zur Erlangung des akademischen Grades
d o c t o r r e r u m n a t u r a l i u m
(Dr. rer. nat.)
im Fach Chemie

eingereicht an der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Dipl.-Chem. Karsten Woydowski ,
geb. am 16.12.1967 in Berlin

Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin
Prof. Dr. Dr. h.c. H. Meyer

Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
Prof. Dr. J. P. Rabe

Gutachter:
Prof. Dr. Liebscher
Prof. Dr. Szeimies
Prof. Dr. Burger

Tag der mündlichen Prüfung: 20. 04. 1999

Keywords:
Glycidic acid derivates, Ring Transformation, Optical Activity, Heterocycles

Schlagwörter:
Oxiran-carbonsäurederivate, Ring Transformation, Optische Aktivität, Heterocyclen

Abstract

Heterocycles with an -hydroxycarbonyl moiety such as 3-hydroxy-[1,5]-benzothiazepin-4-ones or 3-hydroxychroman-4-ones are of interest because they are frequently encountered in pharmaceuticals (e.g. Diltiazem®) or natural products (e.g. flavonoids). Ring transformation of optically active oxirane carboxylic acid derivatives with ambident nucleophiles provide a useful synthetic method for such type of products.

Depending on the position of attack on the oxirane ring by the nucleophile (- or -attack) two types of products with different ring sizes are formed. The mode of reaction depends on the type of binucleophile, the substituents at the oxirane, and the reaction conditions. 4-Hydroxypyrazolidin-3-ones are formed in the reaction of glycidates with hydrazines. Reaction of 1-amino-2-mercapto nucleophiles exclusively afforded [1,4]-thiazin-3-ones. Governed by the substituents at the oxirane on the reaction of glycidates with o-phenylendiamines result either in tetrahydroquinoxalin-2-ones or 3-hydroxy-[1,5]-benzodiazepin-2-ones. In the formation of tetrahydroquinoxalin-2-ones from asymmetrically substituted o-phenylendiamines, high stereoselectivity was observed. Epoxyamides, formed from glycidic acids and o-aminophenols, cyclize to [1,4]-benzoxazin-3-ones under basic conditions while 3-hydroxy-[1,5]-oxazepin-4-ones are formed in the presence of a Lewis acid. Reaction of oxirane carboxylic acid amides with o-lithiated phenol derivatives afforded epoxyketones that could be transformed to 2-alkyliden-coumaranones and 3-hydroxychroman-4-ones. Without the use of the carbonyl group [1,4]-benzoxazines are available in the reaction of glycidates with o-aminophenols. All ring transformations were highly stereoselective giving enantiomerically pure products.

Zusammenfassung

Heterocyclen mit einer -Hydroxycarbonyl-Einheit wie 3-Hydroxy-[1,5]-benzothiazepin-4-one oder 3-Hydroxychroman-4-one sind von Interesse, da sie Bestandteil von Pharmazeutika (z. B. Diltiazem®) oder Naturstoffen (z. B. die Flavonoide) sind. Ringtransformationen von optisch aktiven Glycidaten mit Binucleophilen stellen eine nützliche Synthesemethode zur Darstellung solcher Produkte dar.

In Abhängigkeit von der Position des Angriffes des Nucleophiles am Oxiranring (- oder -Angriff) werden zwei Produkttypen mit verschiedenen Ringgrößen gebildet. Der Ablauf der Reaktion hängt vom Binucleophil, von den Substituenten am Oxiran und von den Reaktionsbedingungen ab. 4-Hydroxypyrazolidin-3-one werden bei der Reaktion von Glycidaten mit Hydrazinen gebildet. Reaktionen mit 1-Amino-2-mercapto-Verbindungen geben ausschließlich [1,4]-Thiazin-3-one. Gelenkt durch die Substituenten am Oxiran reagieren Glycidate mit o-Phenylendiaminen entweder zu Tetrahydro-chinoxalin-2-onen oder zu 3-Hydroxy-[1,5]-benzodiazepin-2-onen. Bei der Bildung der Tetrahydro-chinoxalin-2-one aus unsymmetrisch substituierten o-Phenylendiaminen wird eine hohe Regioselektivität beobachtet. Epoxyamide, gebildet aus Glycidsäuren und o-Aminophenol, cyclisieren unter basischen Bedingungen zu 1,4-Benzoxazin-3-onen, während in Gegenwart einer Lewis-Säure 3-Hydroxy-[1,5]-oxazepin-4-one gebildet werden. Reaktionen von Oxiran-carbonsäureamiden mit o-lithiierten Phenolderivaten führen zu Epoxyketonen, die zu 2-Alkyliden-cumaranonen oder 3-Hydroxychroman-4-onen transformiert werden können. Ohne Inanspruchnahme der Carbonylgruppe sind [1,4]-Benzoxazine durch die Reaktion von Glycidaten mit o-Aminophenolen erhältlich. Alle Ringtransformationen verlaufen stereoselektiv, so daß enantiomerenreine Produkte erhalten werden.

Inhaltsverzeichnis
Titelseite	Optisch aktive Heterocyclen durch Ringtransformation von Oxiran-2-carbonsäurederivaten
Danksagung
1	Einleitung und Problemstellung
2	Ringtransformationen an Oxiran-2-carbonsäurederivaten
2.1.	Prinzipielle Möglichkeiten und bekannte Arbeiten
2.2.	Synthese der optisch aktiven Oxiran-2-carbonsäurederivate
2.3.	Reaktionen unter Einbeziehung der Carbonylgruppe
2.3.1.	4-Hydroxypyrazolidin-3-one durch Umsetzung mit Hydrazinen
2.3.2.	5,6-Dihydro-4H-[1,4]-thiazin-3-one und deren Benzoderivate durch Reaktionen mit -Amino--mercaptoverbindungen
2.3.3.	3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one durch Reaktionen mit o-Phenylendiaminen
2.3.4.	3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-one durch Reaktionen mit o-Phenylendiaminen
2.3.5.	3-Hydroxychroman-4-one durch Reaktionen mit Phenolderivaten
2.3.6.	4H-[1,4]-Benzoxazinone und 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-benzoxazepin-4-one durch Reaktionen mit o-Aminophenolen
2.4.	Reaktionen ohne Einbeziehung der Carbonylgruppe - 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäureester durch Reaktionen mit o-Aminophenol
2.5.	Versuche zur Heterocyclenbildung mittels Friedel-Crafts-Alkylierung unter Oxiranöffnung
2.6.	Versuche zur Addition von C-Nucleophilen nach Halogen-Metall-Austausch bzw. von CH-aciden Verbindungen zur Heterocyclenbildung
3	Zusammenfassung
4	Experimenteller Teil
4.1.	4-Hydroxypyrazolidin-3-one
4.2.	5,6-Dihydro-4H-[1,4]-thiazin-3-one und deren Benzoderivate
4.3.	3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one
4.4.	3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-one
4.5.	3-Hydroxychroman-4-one
4.6.	4H-[1,4]-Benzoxazin-3-one und 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-one
4.7.	3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäureester
4.8.	Versuche zur Friedel-Crafts-Alkylierung
4.9.	Versuche zur Addition von C-Nucleophilen
Bibliographie	Literaturverzeichnis
Lebenslauf
Selbständigkeitserklärung
Anhang A

Tabellenverzeichnis
Tabelle 1:	4-Hydroxypyrazolidin-3-one 51, 52, 53, 57 und 58
Tabelle 2:	-Amino--hydroxycarbonsäureamide 54 und 59 sowie Nebenprodukte 56, 60 und 61
Tabelle 3:	4H-[1,4]-Thiazin-3-one 66 und 67
Tabelle 4:	3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one 73 und 74
Tabelle 5:	3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-one 76 und das Naphthodiazepin-2-on 78
Tabelle 6:	o-MOM-O-benzoyloxirane 81, 2-Alkyl-3-hydroxychroman-4-one 82 und 2-Alkylidencoumaranone 84
Tabelle 7:	Oxiran-2-carbonsäureamide 97, 4H-[1,4]-Benzoxazin-3-one 100 und 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-one 101
Tabelle 8:	3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-one 101 und Chlorhydrine 102
Tabelle 9:	Einfluß der Lewis-Säure und des Lösungsmittels auf die Bildung des 3-Hydroxy-2,3-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-ones 101e und des Halogenhydrines 102e
Tabelle 10:	-Hydroxy--(2-hydroxyanilino)-carbonsäureester 107 und 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäureester 108

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