Woydowski, Karsten: Optisch aktive Heterocyclen durch Ringtransformation von Oxiran-2-carbonsäurederivaten

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Kapitel 1. Einleitung und Problemstellung

Chiralität ist ein Grundprinzip der Natur. Biologisch aktive Moleküle kommen meist nur in einer von beiden enantiomeren Formen vor, oder beide Enantiomere haben unterschiedliche Wirkungen. Die Natur beherrscht die Synthese enantiomerenreiner Stoffe nahezu perfekt, so ist es nicht verwunderlich, daß der Chemiker gerne auf diesen ”chiral pool“ zurückgreift, wenn es darum geht, enantiomerenreine Stoffe darzustellen. Neben dem Einbau chiraler Strukturelemente eines vorhandenen Naturstoffes in ein komplexes Zielmolekül besteht das Prinzip vieler Synthesestrategien darin, durch asymmetrische Synthesen neue Chiralitätszentren aufzubauen, wobei das vorhandene stereogene Zentrum die Bildung des neuen stereoselektiv beeinflußt.

Attraktive Syntheseziele in dieser Hinsicht stellen zweifellos enantiomerenreine Heterocyclen dar, die ein essentielles Strukturelement vieler biologisch relevanter Verbindungen bilden. Neben dem Aspekt der biologischen Wirksamkeit dienen chirale Heterocyclen häufig als Ausgangsstoffe für weitere Transformationen.

Heterocyclen mit einer alpha-Hydroxycarbonyl-Einheit, wie beispielsweise 3-Hydroxy-[1,5]-benzothiazepin-4-one oder 3-Hydroxychromanone sind von Interesse, da sie Bestandteile von Pharmaka (Diltiazem®, ein Calcium-Kanal-Blocker) [ 1 ] [ 2 ] oder Naturstoffen (Flavonoide) [ 3 ] [ 4 ] sind. Zu den Flavonoiden gehören Naturstoffe wie das Aromadendrin und die Gruppe der Flavonole, die auch als Vitamin P bezeichnet werden. (1) Ringtransformationen von chiralen Oxirancarbonsäurederivaten mit Binucleophilen stellen eine nützliche synthetische Methode zur Darstellung dieser Verbindungen dar. Das Potential dieser Synthesemethode ist aber bei weitem nicht ausgeschöpft, da bisher im wesentlichen nur 3-Aryl-glycidate mit wenigen Binucleophilen (vorrangig o-Aminothiophenol) systematisch untersucht wurden. Interessant wäre auch die Möglichkeit, in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen oder vom Binucleophil die Oxirancarbonsäurederivate gezielt als C2- oder C3-Bausteine in die Heterocyclen einzubauen.


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Zur Darstellung enantiomerenreiner Oxirancarbonsäurederivate sind in den letzten Jahren einige Synthesemöglichkeiten entwickelt worden, so z.B. die Sharpless-Epoxidierung von Allylalkoholen mit anschließender Oxidation des Epoxyalkohols, die Epoxydierung von Olefinen mittels Peroxiden in Gegenwart chiraler Katalysatoren sowie Synthesen aus Aminohydroxysäuren oder Diethyltartrat. Somit ist es möglich, eine umfangreiche Untersuchung dieser Substanzklasse durchzuführen. (siehe Kapitel 2.2).

Die Zielstellung der vorliegenden Arbeit ergibt sich damit wie folgt: Zuerst sind die entsprechenden Oxirancarbonsäurederivate in enantiomerenreiner Form zu synthetisieren. Daran anschließend soll deren Reaktionsverhalten gegenüber verschiedenen Typen von Binucleophilen untersucht werden. Die Auswahl der Zielstrukturen erfolgt weitgehend aus dem Blickwinkel der Originalität, einer möglichen biologischen Wirksamkeit sowie des weiteren Synthesepotentials der erhaltenen Heterocyclen. Aus pharmakologischer Sicht sind beispielsweise Umsetzungen der Oxirancarbonsäurederivate 1 mit alpha-Amino-beta- mercaptoverbindungen zu [1,5]-Thiazepin-4-onen 2 vom Diltiazem®-Typ bzw. [1,4]-Thiazin-3-onen 3 durchzuführen. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Untersuchung der Möglichkeit des Einsatzes von Aminohydroxy- und Diaminoverbindungen, um die entsprechenden Oxa- oder Aza-Analoga von 2 oder 3 zu erhalten. Nicht zuletzt soll eine Synthesemöglichkeit von bisher unbekannten enantiomerenreinen 2-Alkyl-3-hydroxy-chromanonen 4 aus 1 mit Phenolderivaten entwickelt werden. (2) Da es bereits einige Arbeiten auf dem Gebiet der entsprechenden 3-Aryl-epoxycarbonylverbindungen, meist jedoch in der achiralen Reihe, gibt, erscheint eine Konzentration auf 3-Alkyl-oxirancarbonyl-verbindungen 1 bei den Untersuchungen als sinnvoll. Dabei sollen Aussagen zum Einfluß von Substituenten in der


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3-Position der Oxirancarbonsäureverbindungen auf den Verlauf der Ringtransformation gemacht werden.

Neben der synthesechemisch-präparativen Zielsetzung kommt jeweils der Untersuchung der Regio- und Diastereoselektivität besondere Bedeutung zu. Da diesbezüglich systematische Untersuchungen fehlen, sind unterschiedliche nicht aromatische Substituenten R1 und R2 in die Arbeiten einzubeziehen. Die Variation umfaßt hierbei den Raumanspruch sowie den elektronischen Einfluß von R1 und R2, um Aussagen zum Reaktionsverhalten und zur Regiochemie der Ringtransformation zu erhalten. Neben den Substituenten soll ebenfalls die Konfiguration der Oxirane (cis/trans) variiert werden. Weiterhin ist an ausgewählten Beispielen zu untersuchen, inwieweit sich Reaktionstemperatur, Lösungsmittel und gegebenenfalls Katalysatoren oder Microwellen-strahlung auf das Ergebnis der Ringtransformationen auswirken.


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Thu Apr 6 14:30:42 2000