Woydowski, Karsten: Optisch aktive Heterocyclen durch Ringtransformation von Oxiran-2-carbonsäurederivaten

4

Kapitel 2. Ringtransformationen an Oxiran-2-carbonsäurederivaten

2.1. Prinzipielle Möglichkeiten und bekannte Arbeiten

Die Verbindungsklasse der Oxirancarbonsäurederivate besitzt aufgrund ihrer Polyfunktionalität ein großes Synthesepotential. Die drei elektrophilen Reaktionszentren führen zu drei prinzipiellen Möglichkeiten für den Aufbau eines Heterocyclus mittels Binucleophilen:

  1. Angriff an der Carbonylgruppe und der alpha-Position des Oxiranes
  2. Angriff an der Carbonylgruppe und der beta-Position des Oxiranes
  3. Angriff am Oxiran und anschließende Cyclisierung unter Austritt der aus dem Oxiran generierten OH-Gruppe

Abb. 1: Reaktionsmöglichkeiten eines Oxiran-2-carbonsäurederivates mit Binucleophilen

Beim Einsatz von unsymmetrischen Binucleophilen (X1 ne X2) ergeben sich drei weitere Möglichkeiten mit vertauschter Orientierung der beiden nucleophilen Zentren.

Bei den bisher untersuchten Reaktionen von 3-Aryl-oxiran-2-carbonsäurederivaten mit


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Binucleophilen wurde fast ausschließlich der Reaktionsweg B (Abb. 1) beobachtet, was mit den elektronischen Einflüssen der 4-MeOPh-Gruppe auf das Oxiran leicht zu erklären ist. Dabei wird zwar der Angriff des Nucleophiles erleichtert, es erfolgt aber eine Dirigierung ausschließlich in die beta-Position über die intermediäre Bildung eines Benzylkationes (3).

Umsetzungen von racemischen 3-Aryl-glycidestern 5 mit Hydrazinen zu 4-Hydroxypyrazolidin-3-onen 6 sind seit langem bekannt [ 5 ]. Dabei wurden teilweise drastische Reaktionsbedingungen (Erhitzen des Na-Aryl-glycidates mit Phenylhydrazin 9 h auf 100 °C in Ethanol [ 5 ]) gewählt, die für eine Synthese von optisch aktiven 4-Hydroxypyrazolidin-3-onen nicht anwendbar erscheinen. Die Substituentenvariation blieb auf Arylgruppen beschränkt [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]. Eine anschließende Hydrierung des Pyrazolidin-Betaines 7 lieferte racemische beta-Amino-alpha-hydroxy-carbonsäureamide 8 durch reduktive N-N-Bindungsspaltung [ 9 ] (4). Enantiomerenreine beta-Amino-alpha-hydroxy-carbonsäurederivate haben ein breites Interesse bei der Synthese von Naturstoffen [ 10 ] [ 11 ] sowie bei der Darstellung biologisch aktiver Peptide [ 12 ] [ 13 ] gefunden. Bekannte Synthesen solcher Säuren sind entweder von geringer Stereoselektivität [ 14 ] oder in ihrem Substituentenmuster auf Arylgruppen in der 3-Position beschränkt [ 10 ] [ 12 ] [ 15 ]. Eine direktere Synthese dieser beta-Amino-alpha-hydroxy-carbonsäurederivate 8 durch Reaktion von Oxirancarbonsäurederivaten mit Aminen ist hierbei nicht möglich, da (außer bei Verwendung von Aryl-oxirancarbonsäurederivaten [ 16 ]) alpha-Amino-beta-hydroxy-carbonsäurederivate gebildet werden [ 17 ] [ 18 ].


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Ringtransformationen von 3-Aryl-glycidestern 9 mit o-Aminothiophenol 10 (R,R = =CH-CH=CH-CH=) zu 5H-[1,5]-Benzothiazepin-4-onen 12 wurden wegen ihres großen praktischen Interesses am Calcium-Kanal-Blocker Diltiazem® in einer Vielzahl von Arbeiten untersucht. Unter thermischen oder aciden Bedingungen findet der primäre Angriff des S-Atoms an der beta-Position des trans-Glycidesters 9 unter Epimerisierung statt. Die Epimerisierung wird verursacht durch die Bildung eines Benzylkationes über eine Protonierung des Oxiranes, es überwiegt dabei jedoch Retention der Konfiguration. Die dabei gebildeten beta-Arylthio-alpha-hydroxyester 11 werden schließlich zu cis-substituierten 5H-[1,5]-Benzothiazepin-4-onen 12 cyclisiert (Weg A, Schema 5) [ 1 ] [ 2 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]. Unter basischen Bedingungen wird Inversion der Konfiguration bei der Ringöffnung beobachtet (Bildung von 13), somit werden nach der Cyclisierung trans-substituierte 5H-[1,5]-Benzothiazepin-4-one 14 erhalten [ 1 ] [ 22 ]. Eine Inversion der Konfiguration wird auch bei Zusatz von MgCl2 oder CaCl2 [ 1 ] oder unter Microwellenstrahlung in essigsaurer Lösung beobachtet [ 24 ] (Weg B, Schema 5). Eine analoge Regio-und Stereochemie wurde bei der Reaktion mit cis-Glycidestern gefunden [ 25 ]. Die Reaktion von trans-Glycidestern 9 mit o-Aminophenol 10 liefert in dipolar-aprotischen Lösungsmitteln manchmal andere regioisomere Ringöffnungsprodukte (alpha-Arylthio-beta-hydroxyester 15), die durch einen Angriff der Mercaptogruppe an der alpha-Position entstehen [ 19 ]. Unter stark basischen Bedingungen (KOH/EtOH) findet der primäre Angriff wiederum an der alpha-Position des Glycidesters 9 (Ar = Ph) statt, der anschließende Angriff der Aminofunktion an der Estereinheit (Lactambildung) führt zu


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4H-[1,4]-Benzothiazin-3-onen 16 (Weg C, Schema 5). Jedoch wurden die Konstitution des Produktes sowie die absolute und relative Konfiguration nicht geklärt [ 26 ]. Die Reaktion von Cysteamin 10 (R,R = H,H) mit dem trans-Glycidester 9 (Ar = 4-MeOPh) liefert ein Gemisch aus dem Thiazepinon (Weg B, Schema 5) und dem [1,4]-Thiazin-3-on 16 (R = H, Weg C, Schema 5) unter Inversion der Konfiguration [ 27 ]. Von einigen Ausnahmen abgesehen [ 21 ] [ 22 ] [ 28 ] führen alle Synthesen zu Racematen, deren relative Konfiguration meistens aufgeklärt wurde.

Reaktionen von aliphatischen Glycidestern mit o-Aminothiophenol oder Cysteamin sind in der Literatur kaum zu finden. Ein epoxidiertes 5-Alkyl-butenolid wurde mit Cysteinmethylester umgesetzt (analog Weg C), jedoch konnte die Konfiguration des erhaltenen [1,4]-Thiazinones 16 nicht geklärt werden [ 29 ].


8

Reaktionen von racemischen Glycidaten 9 mit o-Phenylendiamin 17 (X = H) in Ethanol unter Rückfluß geben entweder 3-Arylamino-2-hydroxycarbonsäureester 20 (R1 = H, Ph; R2 = H) oder bei Verwendung katalytischer Mengen LiOH (wobei R1 und R2


9

keine Arylgruppen sind, sondern H oder Alk) Chinoxalin-2-one 19 [ 30 ]. Allerdings wurde für 19 kein spektroskopischer Strukturbeweis geführt. alpha-Arylamino-beta-hydroxycarbonsäureester 18 werden als Intermediate bei dieser stereospezifischen SN2-Ringöffnungsreaktion angesehen, eine anschließende intramolekulare Amidbildung führt dann zu 19. Ein alternativer Angriff des o-Phenylendiamines an der beta-Position des Glycidates 9, der schließlich zu 3-Hydroxy-[1,5]-benzodiazepin-4-onen 22 führen würde, wurde mit EtOH/LiOH nicht beobachtet. Anilin [ 16 ] [ 31 ] oder Ammoniak [ 32 ] reagiert mit 3-Alkyl-glycidaten [ 31 ] [ 32 ] oder 3-Aryl-glycidaten 9 [ 16 ] an der beta-Position zu beta-Amino-alpha-hydroxycarbonsäureestern. Auf diese Weise konnte die Verbindung 22 mit o-Nitroanilin 17 (X = O) in einer zweistufigen Reaktion durch primären Angriff an das trans-3-Aryl-glycidat 9 (R1 = 4-MeOPh, R2 = H) und anschließendem reduktiven Ringschluß des gebildeten 2-Hydroxy-3-(o-nitroanilino)-carbonsäureesters 21 erhalten werden [ 33 ]. Die Anwesenheit von ZnCl2 oder anderer Lewis-Säuren führt bei der Ringöffnung des trans-Glycidates 9 überwiegend zur Retention der Konfiguration und somit zur Bildung der cis-3-Hydroxy-[1,5]-benzodiazepin-2-one 22 als Hauptprodukt (6). Diese Verbindungsklasse ist von praktischem Interesse bei der Synthese von N-Analoga des Diltiazems® [ 33 ]. Eine direkte Synthese aus racemischen 3-Arylglycidaten 9 und o-Phenylendiamin ist offenbar durch Erhitzen in Xylol möglich, jedoch wurden weder Ausbeuten noch analytische Daten angegeben. Zur Diastereoselektivität der Reaktion wurden ebenfalls keine Angaben gemacht [ 34 ].


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Flavanole (trans-2,3-Dihydro-2-aryl-3-hydroxy-4H-benzopyran-4-one) und andere 3-substituierte Chromanone werden in einer Vielzahl in Pflanzen gefunden [ 3 ] [ 35 ]. Sie sind von biologischer Bedeutung bei der Synthese der natürlich vorkommenden Flavonoide. In dieser Verbindungsklasse wurden auch pharmakologisch aktive sowie weitere biologisch aktive Substanzen gefunden [ 4 ] [ 36 ]. Es wurden verschiedene Wege zur Synthese dieser Verbindungen entwickelt: die stereoselektive Oxidation von Flavon-Derivaten mittels Dimethyldioxiran, die Cyclisierung von 2‘-Hydroxychalcon-dibromiden oder -bromhydrinen in Gegenwart einer Base oder durch oxidativen Ringschluß der 2‘-Hydroxychalcone 23 mit H2O2 [ 37 ] [ 38 ]. In den letzten drei Fällen werden


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2‘-Hydroxychalconepoxide 24 als Intermediate angenommen, die dann durch intramolekularen nucleophilen Angriff der phenolischen OH-Gruppe an der beta-Position des Chalconepoxides ringtransformiert werden. Diese Epoxide 24 können auch durch Epoxidierung von geschützten oder ungeschützten 2‘-Hydroxychalconen 23 gewonnen werden, um in einen weiteren Schritt zu den 3-Hydroxychromanonen 25 transformiert zu werden [ 37 ] [ 38 ]. Als Nebenreaktion wird dabei die Bildung von 2-(alpha-Hydroxybenzyl)-3-coumaranonen 26 und deren Dehydratisierungprodukten 27 beobachtet [ 37 ] [ 39 ]. Optisch aktive Verbindungen wurden in der 3-Hydroxychromanon-Serie mit 2-Aryl- oder 3-Alkyl-Substituenten aus optisch aktiven Chalconepoxiden 24 [ 38 ] oder durch asymmetrische Hydroxylierung von Chromanonen [ 40 ] dargestellt (7). 2-Alkyl-3-hydroxy-chromanone sind rar und wurden in optisch aktiver Form nicht beschrieben.

Zu Umsetzungen von Oxirancarbonylverbindungen mit o-Aminophenolen als 1-4-Binucleophil gibt es kein Beispiel, aber o-Nitrophenol wurde als Syntheseäquivalent eingesetzt. Dabei wurde das racemische trans-3-Aryl-glycidat 9 (Ar = 4-MeOPh) in einer


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4-Stufenreaktion über den 3-(o-Nitro-phenyloxy)-ester 28 zum 5H-[1,5]-Benzoxazepin-4-on 29 umgesetzt, um im weiteren zum O-Analogon des Diltiazem® zu gelangen [ 41 ] (8).

Mit Thioharnstoffen und racemischen Glycidaten 9 (R1 = Ph oder Me) gelingt in Alkoholen bei Raumtemperatur nach mehrwöchigen Reaktionszeiten die Darstellung von [1,3]-Thiazolin-4-onen 30 [ 42 ] [ 43 ] (9). Der Grund für den hierbei ausschließlich beobachteten Angriff an der alpha-Position auch bei dem 3-Aryl-glycidat 9 liegt sicher an der höheren sterischen Hinderung in der beta-Position.


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Ein Syntheseweg für beta-Lactame 33 über zuvor generierte Oxirancarbonsäureamide 32 (R1 = Me, COR, R2 = H) durch Angriff von Aminen 31 an die Carbonylgruppe von 9 besteht in der Deprotonierung in Nachbarschaft zu einer elektronenziehenden Gruppe (EWG) und anschließendem Angriff an der alpha-Position des cis-Oxiranes 32 [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]. Die Amine vom Typ 31 fungieren hierbei als C-N-Bausteine. Mit trans-Oxirancarbonsäureamiden wurde diese Cyclisierung nicht beschrieben.

Hingegen reagieren trans-3-Aryl-oxiran-2-carbonsäureamide 32 (R1 = Ar, R2 = H) an der 3-Position zu Pyrolidin-2-onen 34 [ 47 ] (10). Der Grund für den beta-Angriff liegt in der dirigierenden Wirkung der Arylgruppe.


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2.2. Synthese der optisch aktiven Oxiran-2-carbonsäurederivate

Die Sharpless-Epoxidierung hat sich als leistungsfähige Methode zur Generierung von optisch aktiven 2,3-Epoxyalkoholen aus Allylalkoholen erwiesen. Diese Methode wurde genutzt, um den 2,3-Epoxyalkohol 36 (ee = 94 %) darzustellen und in einer anschließenden Oxidation die trans-(2S, 3R)-3-Propyl-oxiran-2-carbonsäure 37 zu generieren [ 48 ]. Diese kann mit Methanol zum (2S, 3R)-3-Propyl-oxiran-2-carbonsäuremethylester 38 oder mit NH(OMe)Me zum entsprechenden Weinrebamid 39 [ 49 ] umgesetzt werden. Die Swern-Oxidation [ 50 ] von 36 liefert den (2S; 3R)-3-Propyl-oxiran-2-carbaldehyd 40 (11).

In einer doppelten SN2-Reaktion können aus alpha-Amino-beta-hydroxysäuren wie L-Threonin 41 oder L-Serin 45 enantiomerenreine Oxirancarbonsäurederivate dargestellt werden. Auf diese Weise wurden über die cis-(2R, 3R)-3-Methyl-oxiran-2-carbonsäure (K-Salz) 42 der (2R, 3R)-3-Methyl-oxiran-2-carbonsäuremethylester 43 (ee > 98 %) [ 51 ] sowie das entsprechende Weinrebamid 44 hergestellt (12). Analog dazu erfolgte die Darstellung des in der 3-Position unsubstituierten (2R)-2,3-Oxiran-2-carbonsäureethylesters 47 [ 52 ] sowie des entsprechenden Weinrebamides 48 aus L-Serin 45 (13).


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Ebenfalls über eine doppelte SN2-Reaktion konnte der trans-(2R, 3R)-Oxiran-2,3-dicarbonsäureethylester 50 aus (2R, 3R)-Diethyltartrat 49 [ 53 ] dargestellt werden (14).

Optisch aktive Heterocyclen durch Ringtransformation von Oxiran-2-carbonsäurederivaten


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2.3. Reaktionen unter Einbeziehung der Carbonylgruppe

2.3.1. 4-Hydroxypyrazolidin-3-one durch Umsetzung mit Hydrazinen

Ziel dieser Untersuchungen war die erstmalige Synthese von optisch aktiven 4-Hydroxy-pyrazolidin-3-onen als Vorstufen für optisch aktive beta-Amino-alpha-hydroxysäuren.

Der cis-(2R, 3R)-3-Methyl-oxiran-2-carbonsäuremethylester 43 reagiert mit Hydrazin, monosubstituierten Hydrazinen und N,N‘-Dimethylhydrazin in siedendem Ethanol direkt zu den 4-Hydroxy-pyrazolidin-3-onen 51 und 53. Interessanterweise und entgegen bisherigen Untersuchungen in der racemischen Reihe wurden bei Umsetzungen mit monosubstituierten Hydrazinen in den meisten Fällen regioisomere Produkte 51 und 52 gefunden, die durch Säulenchromatographie trennbar sind. Möglicherweise wurden diese Regioisomere bisher übersehen [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]. Der trans-(2S, 3R)-3-Propyl-oxiran-2-carbonsäure-methylester 38 erlaubt hingegen keine Ringtransformation. Einzig mit Hydrazin konnte das Hydrazid 56 erhalten werden. Hingegen läßt sich das trans-(2R; 3R)-Oxiran-2,3-diethylcarboxylat 50 erfolgreich zu 4-Hydroxypyrazolidin-3-onen 57 ringtransformieren. Offensichtlich ist dafür die erhöhte Elektrophilie des Oxiranes, bedingt durch die zweite Carboxylgruppe, verantwortlich. Gemische von Regioisomeren 57 und 58 werden dabei nur mit Benzylhydrazin und Ethylhydrazinoacetat beobachtet (15).

Die Strukturaufklärung der 4-Hydroxypyrazolidin-3-one war durch Röntgenkristall-strukturanalyse der Verbindung 51b (Abb. 2) sowie Kernresonanzspektroskopie möglich. Die Regioisomeren sind durch die chemische Verschiebung der NH-Gruppe im 1H NMR-Spektrum zu unterscheiden: Bei den Regioisomeren 51 und 57 erfährt sie eine Tieffeldverschiebung (> 8 ppm) im Gegensatz zu den NH-Protonen der Regioisomeren 52 und 58 (4-6 ppm).

Der Mechanismus der Ringtransformation ist wahrscheinlich derselbe wie bereits in der racemischen Reihe beschrieben: Zuerst erfolgt die Bildung eines Hydrazides (analog 56), eine anschließende nucleophile SN2-Reaktion unter Inversion der Konfiguration durch die andere Aminogruppe des Hydrazines führt dann zur Ringöffnung des Oxiranes an der beta-Position. Bei der Umsetzung von 43 mit Phenylhydrazin wird ein


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3-Phenylhydrazinoester 60 als Nebenprodukt gebildet, der durch alternativen Angriff der NH2-Gruppe des Hydrazines an das Oxiran gebildet wird. Das daraus theoretisch resultierende 4-Hydroxypyrazolidin-3-on 58f wurde, sicher bedingt durch die gesenkte Nucleophilie der NH-Ph-Einheit, nicht beobachtet. Da Glycidester generell polyfunktionelle Elektrophile sind, muß man auch mit Konkurrenzreaktionen durch Reaktionen mit zwei Binucleophilen rechnen. Das mag die in einigen Fällen mittelmäßigen Ausbeuten an Pyrazolidinonen erklären. Beispielsweise konnte ein Oxirandicarbonsäure-hydrazid 61 bei der Synthese des 4-Hydroxypyrazolidin-3-ones 57a als Hauptprodukt isoliert werden. Die Ausbeuten an 57a ließen sich auch durch Unterschuß des Hydrazines, Verdünnung, Temperatursenkung oder extrem langsame Zugabe nicht wesentlich steigern. In anderen Fällen wurden höher polare Nebenprodukte beobachtet, die nicht in reiner Form erhalten werden konnten und somit nicht weiter charakterisiert wurden.

Wie bereits erwähnt, soll eine Verwendung der 4-Hydroxypyrazolidin-3-one als Vorstufen für beta-Amino-alpha-hydroxysäurederivate untersucht werden [ 9 ]. Die 4-Hydroxypyrazolidin-3-one 51b sowie 57b lassen sich bei erhöhter Temperatur (50-75 °C) und unter einem H2-Druck von 60 atm in Gegenwart von Raney-Nickel zu den beta-Amino-alpha-hydroxy-säurederivaten 54 und 59 hydrieren. Hingegen ist das 4-Hydroxypyrazolidin-3-on 52d auch unter drastischeren Bedingungen (110 °C / 160 atm H2) nicht zum Dipeptid 55 hydrierbar. Über 4-Hydroxypyrazolidin-3-one als Vorstufen gelang somit erstmals die Synthese von optisch aktiven, im Substituentenmuster variablen und in der Stereochemie unnatürlichen beta-Amino-alpha-hydroxycarbonsäureamiden (15).


18


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Tabelle 1: 4-Hydroxypyrazolidin-3-one 51, 52, 53, 57 und 58

Edukt

Substituent R1

Reaktionszeit

Produkt / Ausbeute [%]

Produkt / Ausbeute [%]

43

H

4 h

51a / 65

-

43

Me

6 h

51b / 56

52b / 11

43

Bn

6 h

51c / 44

52c / 34

43

CH2-COOEt

6 h

51d / 24

52d / 24

43

4-MeOPh

5 h

51e / 21

52e / 18

43

Ph

6 h

51f / 24

-

43

-

5 h

53 / 73

-

50

H

2 h

57a / 22

-

50

Me

1.5 h

57b / 78

-

50

Bn

1.5 h

57c / 36

58c / 14

50

CH2-COOEt

1.5 h

57d / 20

58d / 22

50

4-MeOPh

4 h

57e / 34

-

Tabelle 2: beta-Amino-alpha-hydroxycarbonsäureamide 54 und 59 sowie Nebenprodukte 56, 60 und 61

Verbindung

Reaktionszeit

Reaktionsbedingungen

Ausbeute [%]

54

2.5 h

60 atm H2 , 50 °C

89

56

8 h

RF EtOH

62

59

2.5 h

60 atm H2 , 75 °C

40

60

6 h

RF EtOH

39

61

2 h

RF EtOH

62


20

Abb. 2: Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 51b

Bei Versuchen, den Oxiran-2-carbaldehyd 40 in Ringtransformationen mit Hydrazinen einzubeziehen, ließen sich entsprechende Hydrazone 62 herstellen. Interessanterweise tritt an diesen jedoch keine Ringtransformation ein, sondern es entstehen über eine 1,6-H-Shift chirale Diazadiene 63 (16). Bisher waren derartige Systeme nur in der achiralen Reihe bekannt [ 54 ] [ 55 ]. Es gelang nicht, diese kurzlebigen (10 min-2 h) Diazadiene 134 durch Diels-Alder-Reaktion [ 56 ] mit Dienophilen abzufangen.


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2.3.2. 5,6-Dihydro-4H-[1,4]-thiazin-3-one und deren Benzoderivate durch Reaktionen mit alpha-Amino-beta-mercaptoverbindungen

Die enantiomerenreinen, in der 3-Position nicht arylsubstituierten Glycidate 38, 43 und 50 reagieren mit alpha-Amino-beta-mercaptoverbindungen 10 grundsätzlich anders als entsprechende 3-Arylglycidate. Der primäre Angriff des Binucleophiles erfolgt hier über die Mercaptogruppe an der alpha-Position eines Glycidates unter Bildung der alpha-Arylthio-beta-hydroxyester 65. Ein Angriff an der beta-Position, wie bei Arylglycidaten üblich, wurde hierbei nicht beobachtet. Als Grund dafür ist die nicht mehr mögliche Bildung des mesomeriestabilisierten Benzylkationes an der beta-Position des Oxiranes zu sehen. Somit muß man ein sterisches Konzept zur Erklärung heranziehen: Sterisch anspruchsvolle, weiche Nucleophile, wie Cuprate, öffnen Oxiran-2-carbonsäureester an der alpha-Position, harte Nucleophile, wie Al- oder Li-Organyle, an der beta-Position oder greifen die Carbonyl-funktion an. Der sterische Einfluß ist gegenüber elektronischen Einflüssen dabei von entscheidender Bedeutung. Die sterische Belastung der alpha-Position ist etwas geringer als die der beta-Position [ 57 ]. Die relative Größe der Thiofunktion bewirkt hierbei offenbar den alpha-Angriff am Oxiran. Als geeignetes Lösungsmittel für diese Reaktion hat sich Ethanol erwiesen. Die Cyclisierung von 65 zu den 4H-[1,4]-Thiazin-4-onen 66 wurde schließlich durch Rückflußerhitzen mit katalytischen Mengen Toluolsulfonsäure erreicht. Verbindung 66c wurde bei Raumtemperatur und ohne sauren Katalysator dargestellt. Bei den Umsetzungen mit o-Aminothiophenol wurden generell hohe Stereoselektivitäten (DV>95:5) festgestellt, während bei den vom Cysteamin abgeleiteten Verbindungen (66a, 66c, 66e) die entsprechenden Epimere 67 festgestellt und mit Ausnahme von 67c isoliert werden konnten (17).

Die Struktur der 4H-[1,4]-Thiazin-3-one 66 (Tabelle 3) konnte zweifelsfrei geklärt werden. So wurde mit Hilfe der Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 66e (Abb. 3) und Übereinstimmungen in den NMR-Spektren der Verbindungen 66a, 66c, 66e (chemische Verschiebung der CH-S- und der CH-O-Gruppen sowie das Aufspaltungs-muster der zwei CH2-Gruppen des Ringes im 1H NMR) die Regio- und Stereochemie


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dieser Reaktion aufgeklärt. Da in der benzokondensierten Reihe von 66 keine brauchbaren Röntgenkristalle gewonnen werden konnten, wurde mit Phenylisocyanat ein entsprechendes Urethan 68 dargestellt. Mittels Röntgenkristallstrukturanalyse konnte das Strukturprinzip der Verbindung 68 (Abb.4) gezeigt werden, aufgrund von Fehlordnungsproblemen war aber eine anisotrope Verfeinerung nicht möglich.

Abb. 3: Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 66e


23

Abb. 4: Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 68

Zur alternativen Ermittlung der absoluten Konfiguration der benzokondensierten 4H-[1,4]-Thiazin-3-one 66 wurde in Kooperation mit dem Arbeitskreis Prof. Dr. J. Fleischhauer, RWTH Aachen, ein CD-Spektrum der Verbindung 66b gemessen (Abb. 5) und mit einem simulierten CD-Spektrum aus quantenchemischen Berechnungen (Abb. 6) [ 58 ] verglichen. Es konnte die S-Konfiguration an der 2-Position der Verbindung 66b bestätigt und somit die Analogie in der Stereochemie zur vom Cystein abgeleiteten Reihe gezeigt werden.


24

Abb. 5: Gemessenes CD-Spektrum der Verbindung 66b

Abb. 6: Simuliertes CD-Spektrum für die Verbindung 66b

Bei den Minderdiastereomeren 67 konnte mittels NMR-Spektroskope (CH-COSY; ein Duplett der CH-S-Gruppe im 1H NMR) eine alternative 7-Ringstruktur (analog 71) ausgeschlossen werden.


25

Bei alkylsubstituierten Glycidaten 38 und 43 findet der Angriff der Mercaptogruppe an der alpha-Position des Oxiranes bevorzugt unter Inversion der Konfiguration statt, im Gegensatz dazu wurde bei 3-Aryl-glycidaten (siehe Schema 5) ein Angriff an der beta-Position unter bevorzugter Retention beobachtet.

Bei dem in der beta-Position unsubstituierten Glycidat 47 wurde eine Öffnung des Oxiranes in der beta- sowie in der alpha-Position im Verhältnis von ca. 1:1 festgestellt, was sicher auf die verminderte sterische Hinderung an der beta-Position zurückzuführen ist. Die beiden resultierenden Regioisomere 69 und 70 sind chromatographisch trennbar. Während sich der 2-(o-Amonothiophenyl)-ester 70 zum entsprechenden 4H-[1,4]-Thiazin-3-on 66g umsetzen ließ, blieb die Verbindung 69 unumgesetzt zurück (17).


26


27

Tabelle 3: 4H-[1,4]-Thiazin-3-one 66 und 67

R1

R2

Alk

R3 R3

66 a (Ausbeute/%)

67 a (Ausbeute/%)

DV (66:67)

H

n-Pr

Me

H H

a (65)

a (21)

b

H

n-Pr

Me

b (76)

 

> 95:5

H

CO2Et

Et

H H

c (94) c

 

84:16

 

CO2Et

Et

d (91)

 

95:5

Me

H

Me

H H

e (54)

e (25)

b

Me

H

Me

f (52)

 

>95:5

H

H

Et

g (36)

 

- -

a DV > 95:5 nach Säulenchromatographie

b konnte im Rohprodukt nicht bestimmt werden

c durch Säulenchromatographie nicht trennbar


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2.3.3. 3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one durch Reaktionen mit o-Phenylendiaminen

3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one 73 sind von praktischem Interesse bei der Synthese von N-Analoga des Diltiazems® [ 41 ].

Versuche, eine Umsetzung von Glycidaten 43 und 38 mit o-Phenylendiaminen 17 in verschiedenen Lösungsmitteln (Ethanol, Acetonitril, Toluol) unter Rückflußbedingungen durchzuführen, scheiterten. Die Edukte blieben stets unumgesetzt zurück. Auch der Einsatz von LiCl als Katalysator [ 30 ] konnte die gewünschte Umsetzung nicht erzwingen. Die Reaktion von 38 war nach 25 h Rückflußerhitzen immer noch unvollständig, und es konnte dabei nur ein nicht analysenreines Produkt gewonnen werden. Dem NMR-Spektrum nach handelt es sich dabei um ein umgeestertes 1:2 Additionsprodukt 75. Ein Angriff an der alpha-Position wurde nicht beobachtet.

Die Tatsache, daß auch bei mehrstündigem Rückflußerhitzen keine merkliche Zersetzung auftrat, ermutigte zum Anwenden drastischerer Reaktionsbedingungen. Es gelang, die gewünschten 3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one 73 und 74 durch Erhitzen der optisch aktiven Glycidate 43 und 38 mit o-Phenylendiaminen 17 auf 115-155 °C ohne Lösungsmittel (”neat“) in einem Schritt darzustellen (18). Eine alternative Bildung von Hydroxyalkyl-chinoxalinonen (analog 19) wurde unter diesen Bedingungen nicht beobachtet. Die Strukturaufklärung der neuen Produkte 73 und 74 erfolgte mittels Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 74b (Abb. 7) und anhand der NMR-Daten. Die Kopplungskonstanten der zwei vicinalen H-Atome im 7-Ring von 4.48 Hz und 9.04-9.34 Hz passen zur cis-Anordnung bei 73 und zur trans-Anordnung bei 74. Die NMR-Spektren zeigen ferner, daß keine Diastereomere zu 73 und 74 gebildet wurden. Die Formierung der 3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one erfolgt über einen primären Angriff des o-Phenylendiamines an der beta-Position des Glycidates unter Inversion, wie aus der Konfiguration der Endprodukte hervorgeht. Ein solches Zwischenprodukt 72a konnte bei den Versuchen zur Ausbeuteoptimierung bei niederen Temperaturen (100-120 °C) beobachtet werden. Eine anschließende Amidbildung durch die zweite Aminogruppe liefert die 3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one 71 und 72. Die höhere Reaktivität der cis-Epoxide ist auf die hierbei


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auftretende Pitzer-Spannung zurückzuführen. Mit unsymmetrisch substituierten o-Phenylendiaminen, wie dem 3,4-Diaminotoluol, konnte nur ein Gemisch von Regioisomeren 73c (RV = 56:44, Positionen von R1 und R2 vertauscht) erhalten werden, das nicht trennbar war. Das 3,4-Diaminoanisol zeigte bei der Reaktion mit Glycidaten zwar eine bessere Regioselektivität beim Angriff einer von beiden Aminogruppen (RV > 95:5), aber das dabei in schlechter Ausbeute erhaltene 3-Hydroxy-[1,5]-benzodiazepin-2-on 73d zersetzte sich innerhalb weniger Tage. o-Phenylendiamine mit elektronenziehenden Substituenten (NO2, CF3) reagieren nicht mit 3-Alkylglycidaten, bei Reaktionstemperaturen über 170 °C trat schließlich völlige Zersetzung der Edukte ein.


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Tabelle 4: 3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one 73 und 74

Verbindung

R1

R2

Reaktionsbedingungen

(Temperatur / Zeit)

Ausbeute [%]

73a

H

H

120 °C / 4 h

63

73b

Me

Me

115 °C / 4 h

69

73c

Me

H

115 °C / 4 h

62 (RV = 56:44)

73d

MeO

H

115 °C / 4 h

21

74a

H

H

1) 130 °C / 1 h; 2) 155 °C / 2 h

55

74b

Me

Me

1) 130 °C / 1 h; 2) 150 °C / 2,5 h

64

Abb. 7: Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 74b


31

2.3.4. 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-one durch Reaktionen mit o-Phenylendiaminen

Während o-Phenylendiamine 17 mit 3-Alkylglycidaten zu 3-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-onen 73 und 74 reagieren, werden mit dem Oxiran-2,3-dicarbonsäureethylester 50 die 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-one 76 gebildet. Das Erhitzen beider Reaktanden in Ethanol mit o-Phenylendiamin selbst oder bei o-Phenylendiaminen mit elektronenschiebenden Substituenten R1 und R2 in 17 (R1, R2 = H, Me oder OMe) führt in guten Ausbeuten zu 76, jedoch ist bei dem elektronenarmen 4-Nitro-1,2-diaminobenzol 17 (R1 = H, R2 = NO2) ein Erhitzen der Reaktanden auf 155 °C ohne Lösungsmittel nötig (19). In keinem Fall wurden Diastereomere zu 76 beobachtet (DV > 95:5), jedoch geben unsymmetrisch substituierte o-Phenylendiamine 17 (R1 ne R2) auch entsprechende Regioisomere zu 76, bei denen die Position von R1 und R2 vertauscht ist. Diese Regioisomere, die chromatographisch nicht abtrennbar waren, unterscheiden sich von 76 in ihren NMR-Spektren besonders in den Aromatensignalen, was gegen auch mögliche Diastereomere spricht. Das Ausmaß der Bildung dieser Regioisomere hängt wesentlich von den Reaktionsbedingungen ab (siehe Tabelle 5). Alle Produkte 76 konnten entweder direkt oder durch einfaches Umkristallieren in regioisomerenreiner Form erhalten werden.

Die Strukturaufklärung der Produkte 76 erfolgte mittels NMR-Spektroskopie und bei den Verbindungen 76a und 76f über Röntgenkristallstrukturanalysen (Abb. 8 und 9). Die Regiochemie der Verbindung 76d konnte mittels HMBC-NMR-Technik (Kopplung zwischen 1HN in der Position 1 und 13CH in der Position 8) bewiesen werden.

Der primäre Schritt dieser Reaktion ist offenbar der Angriff des o-Phenylendiamines 17 am Oxiran 50 unter Inversion der Konfiguration und die Bildung von beta-Arylamino-alpha-hydroxyestern (analog 18). Ein weiterer Angriff der anderen Aminogruppe an der benachbarten Carboxylgruppe (bevorzugte Ausbildung eines 6-Ringes gegenüber einem 7-Ring) führt schließlich unter Amidbildung zu optisch aktiven 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-onen 76. Bei der Reaktion von o-Phenylendiaminen mit 3-Alkylglycidaten waren keine zwei alternativen Carboxylgruppen für eine potentielle Amidbildung vorhanden, somit konnten dort nur 7-Ring-Verbindungen generiert werden. Intermediate wurden nicht beobachtet. Wie diese Untersuchungen zeigen, greifen o-Phenylendiamine 17


32

mit einem elektronenschiebenden Substituenten (R1 = Me oder OMe, R2 = H) das Oxiran primär mit der elektronenreicheren Aminogruppe (p-Position zu R1) an, während folgerichtig elektronenarme 17 (R1 = H, R2 = NO2 oder CF3) zuerst mit ihrer weniger elektronenarmen Aminogruppe (m-Position zu R2) reagieren.

Analog zu den o-Phenylendiaminen reagiert 1,8-Diaminonaphthalin 77 mit dem Oxiran-2,3-dicarbonsäureethylester 50 beim Erhitzen ohne Lösungsmittel auf 155 °C zum Naphthodiazepin-2-on 78 (20). Die Bildung eines 7-Ringes und nicht eines 8-Ringes konnte mittels HMBC-NMR-Spektrum (Kopplung zwischen 1HN an der Position 4 und 13C=O an der Position 2) geklärt werden. Das Rohprodukt 78 enthält eine isomere Verunreinigung, die aufgrund ihrer Analogie in den 1H und 13C NMR-Spektren eher ein Diastereomer als ein Regioisomer (8-Ring) sein sollte.


33

Tabelle 5: 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-one 76 und das Naphthodiazepin-2-on 78

Ver-

bindung

R1

R2

Ausbeute [%] /

Reaktionsbedingungen

Verhältnis

76 : Regioisomer a

76a

H

H

81 / 7 h RF EtOH

--

76b

Me

Me

77 / 6 h RF EtOH

--

76c

Me

H

78 / 3.5 h neat 80 °C

56 / 6 h RF EtOH

88:12

> 95:5

76d

MeO

H

81 / 6 h RF EtOH

95:5

76e

H

NO2

88 / 1,25 h neat 155 °C

73 b

87:13

> 95:5 b

76f

H

CF3

83 / 2 h neat 120 °C

80 / 25 h RF EtOH'78:22

93:7

78

--

--

75 a / 3 h neat 155 °C

60 b

82:12 c

> 95:5 b,c

a des Rohproduktes b nach Umkristallisation c wahrscheinlich DV

Abb. 8: Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 76a


34

Abb. 9: Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 76f


35

2.3.5. 3-Hydroxychroman-4-one durch Reaktionen mit Phenolderivaten

Optisch aktive 2-Alkyl-3-hydroxychroman-4-one 82 stellen aufgrund ihrer Neuheit innerhalb der Stoffklasse der 3-Hydroxychromanone zweifellos attraktive Syntheseziele dar [ 3 ]. Eine Darstellung aus Oxiran-2-carbonsäurederivaten mit einem Binucleophil sollte gemäß unserer allgemeinen Strategie zur Synthese von optisch aktiven Heterocyclen möglich sein. Als Binucleophil wäre dazu ein O-C-C Baustein nötig. Dazu müßte Phenol zugleich geschützt und in der o-Position aktiviert werden. Das gelang durch die Einführung der MOM-Gruppe als effiziente o-dirigierende Gruppe bei der o-Metallierung mit t-BuLi [ 59 ]. Die anschließende Reaktion mit den optisch aktiven N-Methoxy-N-methyl-oxirancarbonsäureamiden 39 und 44 liefert die entsprechenden o-MOM-O-benzoyloxirane 81 in befriedigenden bis sehr guten Ausbeuten. Die Umsetzung von o-Hydroxybenzoyloxiranen 24 zu 3-Hydroxychroman-4-onen 25 sollte bekannten Arbeiten zufolge im Sauren [ 37 ] [ 38 ] besser gelingen als im Basischen [ 39 ]. Allerdings setzten die Autoren 3-Aryl-24 ein, und es mußte vorher keine Schutzgruppe abgespalten werden. In unserem Fall war die Verwendung von verdünnter HCl in Wasser/Ethanol nicht erfolgreich, da entweder die MOM-Gruppe nicht abgespalten wurde (Raumtemperatur) oder die entsprechenden Chlorhydrine [ 60 ] (Rückfluß) gebildet wurden. Das Erhitzen von 80 mit HClO4 in Ethanol/Wasser führte schließlich zu den gewünschten 2-Alkyl-3-hydroxychroman-4-onen 82 (21). Die trans-Epoxide 81 erfordern etwas härtere Reaktions-bedingungen (längere Reaktionszeiten und höhere Konzentrationen an HClO4) als die cis-Epoxide 81. Die höhere Reaktivität der cis-Oxirane ist mit der Pitzer-Spannung zu erklären. In den meisten Fällen konnten die angestrebten 2-Alkyl-3-hydroxychroman-4-one 82 in der trans- als auch der cis-Reihe in guten Ausbeuten erhalten werden. Als Nebenprodukt von 82 traten in einigen Fällen 2-Alkyliden-coumaranone 84 (Auron-Derivate) auf, die durch einen alternativen alpha-Angriff der phenolischen OH-Gruppe am Benzoyloxiran 81 und anschließender Dehydratisierung entstehen. Das Ausmaß des alpha-Angriffes am Benzoyloxiran scheint vom Substituentenmuster des Phenoles (Substituenten in 3- und 6-Position) und von der Konfiguration (cis/trans) von 81 abzuhängen (siehe Tabelle 6). So geben trans-o-MOM-O-benzoyloxirane 81 ausschließlich 2-Alkyl-3-hydroxychroman-4-one 82, während cis-81 Gemische von 82 und 2-Alkyliden-


36

coumaranonen 84 ergeben. Die beta-Position der cis-81 ist für den intramolekularen nucleophilen Angriff der phenolischen OH-Gruppe im Gegensatz zu der beta-Position der trans-81 aus sterischen Gründen (Lage der 3-Alkylgruppe) leicht gehindert. Bei 1-Naphtholderivaten 81d und 81h wird unabhängig von der Konfiguration des Oxiranes ausschließlich alpha-Angriff beobachtet. Die beta-Position von Glycidaten weist eine etwas höhere sterische Belastung als die alpha-Position auf [ 57 ]. Der größere sterische Anspruch der Naphtholeinheit bewirkt hier offenbar die Lenkung auf den ausschließlichen alpha-Angriff.

Die Strukturaufklärung der Produkte 82 und 84 erfolgte mittels Röntgenkristall-strukturanalyse für Verbindung 82i, 84d und 84h sowie mittels NMR-Spektroskopie. Die 3J (2-H, 3-H)-Kopplungskonstanten sind in Übereinstimmung mit der relativen Konfiguration (siehe Exp. Teil). Da keine Diastereomeren beobachtet wurden, erfolgte die Bildung von 82 stereoselektiv. Die gebildeten 2-Alkylidencoumaranone 84 sind unabhängig von der Ausgangskonformation des Oxiranes 81 stets die (Z)-Isomeren. Ihre Bildung kann durch eine E1-Eliminierung von Wasser aus dem Intermediat 83 angesehen werden, die schließlich zu den thermodynamisch stabileren (Z)-Produkten führt.


37


38

Tabelle 6: o-MOM-O-benzoyloxirane 81, 2-Alkyl-3-hydroxychroman-4-one 82 und 2-Alkylidencoumaranone 84

 

 

 

Verbindung / Ausbeute [%]

R1

R2

R3 R4 R5

81

82 84

H

n-Pr

H H H

a / 95

a / 89 -

H

n-Pr

Me H H

b / 61

b / 76 -

H

n-Pr

OMe H H

c / 68

c / 74 -

H

n-Pr

H CH=CH-CH=CH

d / 73

- d / 60

Me

H

H H H

e / 83

e / 62 e / 13

Me

H

Me H H

f / 63

f / 64 f / 10

Me

H

OMe H H

g / 66

g / 55 g / 9

Me

H

H CH=CH-CH=CH

h / 67

- h / 67

Me

H

CH=CH-CH=CH H

i / 47

i / 47 -

Abb. 10: Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 82i


39

Abb. 11: Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 84d

Abb. 12: Röntgenkristallstrukturanalyse der Verbindung 84h


40

Es wurde nun versucht, die erfolgreiche Synthesestrategie zur Darstellung der 2-Alkyl-3-hydroxychroman-4-one 82 auf entsprechende N- oder S-Analoga von 82 zu übertragen.

Die N-BOC-Gruppe ist als o-dirigierende Gruppe bei der Metallierung mit t-BuLi bekannt [ 59 ]. So ließ sich N-BOC-N-methylanilin 85 (X = N-Me) nach der o-Metallierung mit t-BuLi in THF bei -40 bis -30 °C mit dem Weinrebamid 44 zu dem Benzoyloxiran 88 umsetzen. Bei Temperaturen über -20 °C reagiert das Intermediat 87 mit sich selbst (nucleophiler Angriff des Alkoholates an der Carbonyl-Funktion der BOC-Gruppe) unter Bildung des cyclischen Urethanes 89. Das Benzoyloxiran 88 war aber nicht zu dem gewünschten Chinolin-4-on 90 umzusetzen (22). Unter Rückflußbedingungen in CH2Cl2 oder EtOH mit katalytischen Mengen Säure zur Abspaltung der BOC-Schutzgruppe und zur Aktivierung des Oxiranes (HClO4, TFA, AcOH) konnte schließlich nur Zersetzung beobachtet werden.

Die Versuche, entsprechende Thiochromanone (O in der 1-Position von 82 durch S ersetzt) auf analogem Wege darzustellen, scheiterten. Geschütztes Thiophenol 85 (X = S, PG = MOM, BOC) war nicht definiert an der \|[ogr ]\|-Position zu metallieren, es konnte nach der Umsetzung mit dem Weinrebamid 44 stets nur ein komplexes Produktgemisch erhalten werden, das analytisch nicht aufgeklärt werden konnte.


41

2.3.6. 4H-[1,4]-Benzoxazinone und 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-benzoxazepin-4-one durch Reaktionen mit o-Aminophenolen

Ringtransformationen von Oxirancarbonsäurederivaten mit o-Aminophenolen zur Darstellung von [1,4]-Benzoxazinonen wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben. Während cis- und trans-3-Alkylglycidate 38 und 43 mit o-Aminophenolen 91 selbst unter Rückflußbedingungen nicht cyclisieren, gelang mit dem trans-Oxiran-2,3-dicarbonsäure-ethylester 50 eine Umsetzung. Das Erhitzten von 50 und o-Aminophenolen 91 (X = CH) in Ethanol liefert alpha-Arylamino-beta-hydroxyester 92 durch nucleophile Ringöffnung des Oxiranes durch die Aminogruppe. Eine Cyclisierung durch nucleophilen Angriff der phenolischen OH-Gruppe an der Estergruppe in der beta-Position zu Ar-NH war unter Mitsunobu-Bedingungen (PPh3/DEAD) [ 61 ] möglich. Allerdings wurde unter diesen starken Dehydratisierungsbedingungen auch die alkoholische OH-Gruppe eliminiert und so das 5H-[1,5]-Benzoxazepin-2-on 93 gebildet (23). Wahrscheinlich erfolgt die Dehydratisierung von 92 zu einer Fumarsäurezwischenstufe vor der Cyclisierung zu 93, somit ließe sich die bevorzugte Bildung eines 7-Ringes gegenüber einem 6-Ring mit der geringeren Ringspannung erklären. Erhitzt man beide Edukte 50 und 91 (X = CH) ohne Lösungsmittel auf 155 °C, bilden sich offenbar über die Zwischenstufe 92 die 4H-[1,4]-Benzoxazin-2-one 94. Interessanterweise reagiert 2-Amino-3-hydroxypyridin 91 (X = N) im Vergleich zu o-Aminophenolen 91 (X = CH) in umgekehrter Weise mit dem Oxiran 50. Hier erfolgt die nucleophile Öffnung des Oxiranes durch die phenolische OH-Gruppe, während die Aminogruppe den Ester angreift und so das Pyrido-[3,2-b] [1,4]-oxazin-3-on 95 gebildet wird (23). Eine mögliche Erklärung dafür ist die Bildung eines Zwitteriones 91a, wobei die Nucleophilie der OH-Gruppe gegenüber der Aminogruppe erhöht wird. Die Verbindungsklasse 95 ist von pharmakologischem Interesse, es wurden beispielsweise analgetische und antipyretische Wirkungen festgestellt [ 62 ].


42

Da 3-Alkylglycidate nicht mit o-Aminophenolen zur Reaktion zu bringen waren, wurde versucht, diese Umsetzungen mit optisch aktiven 3-Alkyl-oxiran-2-carbonsäuren 37, 42 und 46 zu erreichen. Reaktionen mit o-Aminophenolen 96 führen mittels DCC oder i-BuOCOCl zu einem primären Angriff der Aminogruppe an der aktivierten Carbonylfunktion.

Der Oxiranring der entstehenden Oxiran-2-carbonsäureamide 97 wird in siedendem Ethanol in Gegenwart katalytischer Mengen HClO4 nicht intramolekular durch die phenolische OH-Gruppe, sondern durch das Lösungsmittel geöffnet. Unter Angriff von EtOH an der beta-Position des Oxiranes entstehen Ethoxyalkohole 98. Eine Cyclisierung unter Mitsunobu-Bedingungen führt zu 2-(alpha-Ethoxyalkyl)-4H-[1,4]-benzoxazin-3-onen 99 (24).


43

Unter basischen Bedingungen (katalytische Mengen DBU) reagieren die Oxiran-2-carbonsäureamide 97 in siedendem EtOH durch nucleophilen Angriff des Phenolates an der 2-Position des Oxiranes unter Inversion der Konfiguration zu 2-(alpha-Hydroxyalkyl)-4H-[1,4]-benzoxazin-3-onen 100, aber im Vergleich zu dem 2-(alpha-Ethoxyalkyl)-4H-[1,4]-benzoxazin-3-on 99 mit umgekehrter Konfiguration an der alpha-Position. In den meisten Fällen wurde bei den cis-Oxiran-2-carbonsäureamiden 97 in geringen Mengen die Bildung von 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-onen 101 durch alternativen Angriff des Phenolates an der beta-Position des Oxiranes als Nebenreaktion beobachtet. Das in der beta-Position unsubstituierte Oxirancarbonsäureamid 97i erfährt hingegen keinen Angriff an der beta-Position (24).

Einzig die Verbindung 100i entsteht mit einem Diastereomerenverhältnis von 85:15. Die Nitrogruppe erhöht offenbar die Acidität in der 2-Position, so daß sie durch das DBU deprotoniert werden kann. Die analoge Verbindung 100d unterliegt bei ihrer Synthese aber keiner Epimerisierung, der Grund könnte in der inversen Konformation der 1‘-Position liegen.

Unter Microwellenbestrahlung (600-800 W) und ohne Katalysatoren läßt sich 97 nicht cyclisieren. Mit katalytischen Mengen DBU erhält man mittels Microwellenstrahlung bei der Bildung von 100 analoge Ergebnisse wie unter Rückflußbedingungen in Ethanol, allerdings in einer wesentlich kürzeren Zeit (1-3 min).


44


45

Tabelle 7: Oxiran-2-carbonsäureamide 97, 4H-[1,4]-Benzoxazin-3-one 100 und 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-one 101

R1

R2

R3

R4

Verbindung / Ausbeute [%]

97 100 101

Me

H

H

H

a / 48

a / 86

a / 10

Me

H

H

Me

b / 48

b / 88

b / 10

Me

H

CH=CH-CH=CH

c / 45

c / 80

c / 16

Me

H

H

NO2

d / 58

d / 93

-

H

n-Pr

H

H

e / 98

e / 98

-

H

n-Pr

H

Me

f / 97

f / 93

-

H

n-Pr

CH=CH-CH=CH

g / 73

g / 97

-

H

n-Pr

H

Cl

h / 78

h / 95

-

H

n-Pr

H

NO2

i / 78

i / 90

-

H

H

H

H

j / 49

i / 90

-

Da die bei der Cyclisierung der cis-konfigurierten Oxiran-2-carbonsäureamide 97 als Nebenprodukt entstehenden 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-one 100 von pharmakologischem Interesse als O-Analoga des Diltiazems® [ 41 ] sind, wurde nach Reaktionsbedingungen gesucht, die diese Reaktionsrichtung begünstigen.

Die Variation der Base bei der Cyclisierung brachte keinen Erfolg, da entweder keine Umsetzung erreicht werden konnte (Et3N, (iPr)2NEt) oder vergleichbare Ergebnisse wie mit DBU erzielt wurden (DBN).

Chong und Sharpless beschrieben eine Methode, um an Oxirancarbonsäuren und deren Monoalkylamide mittels Ti(O-iPr)4 als Katalysator Nucleophile an die beta-Position des Oxiranes unter Inversion der Konfiguration zu addieren [ 63 ]. Die Katalyse mit dieser Lewis-Säure geschieht über eine Anlagerung an die OH- bzw. die NH-Gruppe sowie einer Komplexierung mit dem Oxiran, dessen Elektrophilie dabei erhöht wird. Trotz der hohen Reaktionszeiten von mehreren Tagen erschien diese Methode brauchbar. Mit Ti(O-iPr)4 in CH2Cl2 konnte jedoch an 97 keine Cyclisierung erreicht werden. Andere Lewis-Säuren


46

bewirkten entweder Zersetzung oder hauptsächliche Bildung der entsprechenden Halogenhydrine 102 (siehe Tabelle 9). Mit ZnCl2 in THF als Lösungsmittel gelang schließlich bei Raumtemperatur die Umsetzung der trans-Oxiran-2-carbonsäureamide 97 in sehr guten Ausbeuten zu den gewünschten 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-onen 101 (25). An der 3-Position unsubstituierte 97 reagieren nur noch in untergeordnetem Maße zu 101, und cis-97 geben ausschließlich die Chlorhydrine 102. Die beta-Position der cis-97 ist für den intramolekularen nucleophilen Angriff der phenolischen OH-Gruppe im Gegensatz zu der beta-Position der trans-97 aus sterischen Gründen (Lage der 3-Alkylgruppe) stark gehindert. Das erklärt die ausschließliche Bildung der Halogenhydrine 102 bei Umsetzungen der cis-97 mit Lewis-Säuren.

Die Strukturaufklärung der Produkte 93, 94, 95, 99, 100 und 101 erfolgte mittels NMR-Spektroskopie sowie für Verbindung 101e mittels Röntgenkristallstrukturanalyse. Die chemische Verschiebung der NH-Gruppe im 1H-NMR für 4H-[1,4]-Benzoxazin-3-one 95, 99 und 100 liegt über 9,2 ppm, während sie bei 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-onen 101 um 8,7 ppm liegt. Bei 4H-[1,4]-Benzoxazin-2-onen 94 liegt das NH-Signal bei 4,3 ppm, während es bei dem Pyrido-[3,2-b] [1,4]-oxazin-3-on 95 bei 11,3 ppm liegt. Die CH -OAr Gruppe tritt bei bei den 4H-[1,4]-Benzoxazinonen 95, 99 und 100 im 1H NMR stets als Duplett auf, während sie bei den 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-onen 101 ein Multiplett bildet. Auch HMBC-Experimente erlaubten eine sichere Bestimmung der Struktur der Regioisomeren. Das 5H-[1,5]-Benzoxazepin-2-on 93 zeigt eine Kopplung des olefinischen 1H mit der 13C=O-Gruppe des Ringes eine alternative 6-Ringstruktur ist somit unwahrscheinlich. Das 4H-[1,4]-Benzoxazin-3-on 100a zeigt eine Kopplung des OH-Protones zur 13CH3-Gruppe der 2-Position, eine solche Kopplung kann bei 2,3-Dihydro-5H-[1,5]-benzoxazin-4-onen nicht auftreten. Beim Pyrido-[3,2-b] [1,4]-oxazin-3-on 95 tritt eine Kopplung des Wasserstoffes der CH -OAr-Gruppe (Position 2) mit dem quarternären Kohlenstoff des Aromaten, der den Sauerstoff trägt, auf. Ein Pyrido-[3,2-b] [1,4]-oxazin-2-on kann somit nicht vorliegen. Mit Ausnahme der Verbindung 100i wurden in keinem Fall diastereomere Produkte gefunden, was für stereoselektive Reaktionen spricht.


47

Tabelle 8: 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-one 101 und Chlorhydrine 102

R1

R2

R3

R4

Verbindung / Ausbeuten [%]

101 102

H

n-Pr

H

H

e / 85

e / 10

H

n-Pr

H

Me

f / 87

f / 4

H

n-Pr

CH=CH-CH=CH

g / 93

-

H

n-Pr

H

Cl

h / 95

-

H

n-Pr

H

NO2

i / 90

-

H

H

H

H

j / 35

j / 60

H

H

H

Me

k / 38

k / 59


48

Tabelle 9: Einfluß der Lewis-Säure und des Lösungsmittels auf die Bildung des 3-Hydroxy-2,3-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-ones 101e und des Halogenhydrines 102e

Lewis-Säure

Äquivalente /

Reaktionszeit

Lösungsmittel

Verhältnis

101e : 102e

Et3Al, Et2Zn

1,2 / 2 h

CH2Cl2

- : - (Zersetzung)

Et3B, Ti(OiPr)4

2,5 / 3 d

CH2Cl2

- : - (keine Reaktion)

Me3SnCl

2,5 / 5 h

CH2Cl2

- : - (keine Reaktion)

AlCl3; AlBr3

1,2 / 2 h

CH2Cl2

- : 100

SnCl2 x 2 H2O

1,7 / 3 d

CH2Cl2

30 : 70

ZnF2

1,7 / 2 d

CH2Cl2

- : - (keine Reaktion)

ZnCl2

2,5 / 2 h

CH2Cl2

50 : 50

ZnCl2

1,2 / 2 h

CH2Cl2

54 : 46

ZnBr2

1,2 / 2 h

CH2Cl2

40 : 60

ZnI2

1,2 / 2 h

CH2Cl2

21 : 79

ZnCl2

2,5 (2 Portionen) / 30 h

THF

89 : 11

Diese Synthesen sollten nun auf 3-Alky-2-carbonsäurephenylester 103 übertragen werden. Mit Lewis-Säuren konnte auch nach längeren Reaktionszeiten kein Umsatz zu den 3-Hydroxy-[1,5]-dioxepin-2-onen 104 erzielt werden. In Acetonitril oder DMF erreicht man mit katalytischen Mengen DBU bei 80 °C eine Umsetzung. Allerdings ist die CH-Acidität der gebildeten 3-(1-Hydroxyalkyl)-[1,4]-benzodioxin-2-one 105 in der 3-Position so groß, daß unter Dehydratisierung nur die 3-Alkyliden-[1,4]-benzodioxin-2-one 106 erhalten werden (26). Das bei der Reaktion abgespaltene Wasser wird sofort genutzt, um den Phenylester 103 zu hydrolysieren, so daß nur Ausbeuten <50 % möglich waren. Unter Microwellenbestrahlung (2-5 min, 600-800 W) konnte mit 103 ohne Katalysatoren keine Cyclisierung erreicht werden, mit DBU wurde wiederum nur 106 gewonnen.


49


50

2.4. Reaktionen ohne Einbeziehung der Carbonylgruppe - 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäureester durch Reaktionen mit o-Aminophenol

Im vorangegangenen Kapitel wurde gezeigt, daß o-Aminophenole mit Oxirancarbonsäuren bzw. -estern nach nucleophiler Öffnung des Epoxidringes Cyclisierungen zu 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzoxazinonen 94, 99, und 100 oder 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-onen 101 unter Beteiligung der Carbonylgruppe eingehen. Dabei wurden unter anderem alpha-Hydroxy-beta-(2-hydroxyanilino)-carbonsäureester 92 als Zwischen-produkte durchlaufen. An analogen Strukturen 107 sollte aber auch ein alternativer Ringschluß unter Austritt der alkoholischen OH-Gruppe ohne Inanspruchnahme der Carbonylgruppe möglich sein. Mitsunobu-Bedingungen müßten einen derartigen Ringschluß über die saure phenolische OH-Gruppe begünstigen.

Zur Darstellung der alpha-Hydroxy-beta-(2-hydroxyanilino)-ester 107 wurde o-Aminophenol 96 mit den Glycidaten 38 oder 43 bei 145 °C und ohne Lösungsmittel erhitzt. Diese konnten anschließend mit Ph3P/DEAD zu den 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäure-estern 108 (XR3 = OMe) umgesetzt werden (27). Allerdings ließen sich keine befriedigenden Ausbeuten erzielen. Variationen des Lösungsmittels (THF, Toluol), der Temperatur (O °C bis Rückfluß), der Menge an Reaktanden (1,05-1,8 Äquivalente DEAD/PPh3) oder der Substituenten an 107 (XR3: NR2 statt OMe) konnten die Ausbeuten nicht steigern. Die gebildeten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäure-dialkylamide 108 (XR3 = NR2) ließen sich zudem nicht vom Hydrazin-dicarbonsäureethylester abtrennen. Es ist davon auszugehen, daß beide Schritte der Überführung der Glycidate 36 bzw. 41 in 108 unter Inversion der Konfiguration ablaufen.

Es wurde weiterhin versucht, mit 2-Mercaptophenol 111 (X = S) vergleichbare Ringtransformationen an Oxiran-2-carbonsäurederivaten durchzuführen. Dabei zeigte sich, daß beim Umsetzen der Komponenten in Ethanol 2-(2-Hydroxyphenylsulfanyl)-3-hydroxy-ester 112 (XR3 = OMe) in Ausbeuten von 95-98 % entstehen. Es erfolgt also alpha-Angriff analog der Bildung der 2-(2-Aminophenylsulfanyl)-3-hydroxy-ester 65. Unterwirft man 112 Mitsunobu-Bedingungen, erhält man nicht das erwartete 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin 113, sondern nur das Dehydratisierungsprodukt 114a mit einem


51

E/Z-Verhältnis von 58/42. Offenbar ist die alpha-Position neben der Esterfunktion zu CH-acid, so daß die Eliminierung gegenüber der Cyclisierung bevorzugt wird. Deshalb wurden zur Absenkung der CH-Acidität entsprechende Morpholide 109 und 110 eingesetzt. Die dann resultierenden Ringöffnungsprodukte 112 (XR3 = Morph) gingen jedoch ebenfalls keine Cyclisierung ein. Vielmehr entstand wiederum nur ein Dehydratisierungsprodukt 114b (XR3 = Morph) aus dem cis-Oxiran-2-carbonsäure-morpholid 109 sowie das Di-(2-hyroxyphenylsulfanyl)-carbonsäuremorpholid 115 aus dem trans-Oxiran-2-carbonsäuremorpholid 110 (28). Das unter Mitsunobu-Bedingungen aus dem Intermediat 116 generierte 2-Mercaptophenol reagiert mit dem Edukt 112 zu dem Di-(2-hyroxyphenylsulfanyl)-carbonsäuremorpholid 115. Die optische Aktivität von 115 schließt eine ebenfalls mögliche Bildung über eine Michael-Addition an 112 aus.

Mit Brenzkatechin 111 (X = O) und Oxiran-2-carbonsäurederivaten 38 und 43 ist auch durch Erhitzen unter ”neat“-Bedingungen keine Reaktion zu erreichen. Bei Reaktionstemperaturen über 170 °C konnte schließlich nur Zersetzung beobachtet werden.

Die Strukturaufklärung der Produkte erfolgte mittels NMR-Spektroskopie und für die Verbindung 115 über das Vorhandensein optischer Aktivität. Mit Ausnahme der Verbindung 114a wurden alle Produkte diastereomerenrein erhalten.


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Tabelle 10: alpha-Hydroxy-beta-(2-hydroxyanilino)-carbonsäureester 107 und 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäureester 108

R1

R2

XR3

Verbindung / Ausbeute [%]

Me

H

OMe

107a / 64

108a / 40

H

n-Pr

OMe

107b / 57

108b / 45


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2.5. Versuche zur Heterocyclenbildung mittels Friedel-Crafts-Alkylierung unter Oxiranöffnung

Oxirane können mit elektronenreichen Aromaten in Gegenwart von Lewis-Säuren im Sinne einer Friedel-Crafts-Alkylierung reagieren [ 64 ] [ 65 ]. Diese Reaktion sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit in intramolekularer Weise zum Aufbau von Heterocyclen benutzt werden. Als binucleophile Reaktionspartner für Oxiran-2-carbonsäurederivate wurden deshalb Phenole und Arylamine 116 (X = O oder NH), Benzylamine 116 (X = NHCH2) und lithiierte Aromaten (ausgehend von 120) eingesetzt. Dieser Synthesestrategie folgend wurden elektronenreiche Phenole oder Arylamine 116 (X = O oder NH) mit Oxiran-2-carbonsäuren 37 und 42 mittels DCC oder i-Butylchloroformiat über Aktivester zu entsprechenden Oxiran-2-arylestern oder -aniliden 117 umgesetzt. Allerdings blieben alle Versuche erfolglos, in Gegenwart von Lewis-Säuren (AlCl3, AlBr3, SnCl4, TiCl4, SbCl5, ZnCl2, BF3) Ringtransformationen im Sinne einer intramolekularen Friedel-Crafts-Alkylierung zu Tetrahydrochinolinonen oder Tetrahydrobenzopyranonen 118 (X = O oder NH) zu erreichen. Anstelle des Angriffes durch den elektronenreichen Aromaten trat Ringöffnung durch das in der Lewis-Säure enthaltene Halogenid (F, Cl, oder Br) zu optisch aktiven beta-Halogen-alpha-hydroxycarbonsäurederivaten 119 ein (29). Solche Oxiranöffnungen mit Halogenverbindungen sind in der Literatur bekannt [ 66 ] [ 67 ]. Mildere und halogenfreie Lewis-Säuren (Ti(O-iPr)4, BEt3) konnten keinen Umsatz bewirken.

Homologe beta-Halogen-alpha-hydroxycarbonsäurederivate 119 (X = OCH2 oder NHCH2) wurden bei Versuchen erhalten, elektronenreiche Benzylamine oder Benzylalkohole 116 (X = OCH2 oder NHCH2) als 1,4-Binucleophile mit Oxirancarbonsäuren 37 und 42 unter Ringtransformation zu Benzoxepinonen oder Benzazepinonen 118 (X = OCH2 oder NHCH2) umzusetzen (29). Als einen Vertreter der erhaltenen beta-Halogen-alpha-hydroxy-carbonsäurederivate 119 wurde die Verbindung 119a (R1 = H, R2 = n-Pr, X = NH, Hal = Cl) näher charakterisiert. Auch die bei den Umsetzungen von 117 erhaltenen beta-Halogen-alpha-hydroxy-carbonsäurederivate 119 ließen sich bei erneuter Behandlung mit Lewis-Säuren nicht in einer intramolekularen Friedel-Crafts-Alkylierung zu den gewünschten Verbindungen 118 cyclisieren.


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Eine Ursache für das Scheitern dieses Konzeptes ist sicher auch die Tatsache, daß Ester- oder Amidverknüpfungen aus konformativen Gründen für intramolekulare Reaktionen teilweise ungeeignet sind [ 68 ].

Bei 3-Aryl-oxiran-2-carbonsäurederivaten könnte die Ringöffnung in der 3-Position durch den Einfluß der Arylgruppe in einer intramolekularen Friedel-Crafts-Alkylierung erleichtert sein. Mit dieser Schlüsselreaktion ließe sich dann beispielsweise eine Totalsynthese des Naturstoffes Balasubramid 126, der aus ”Clausena indica“ isoliert wurde [ 69 ], realisieren (31).

Um die für intramolekulare Reaktionen teilweise ungeeigneten Ester- oder Amid-verknüpfungen in 117 zu umgehen, wurden die Chalkonepoxide 121 durch Reaktionen von lithiierten Aromaten (ausgehend von 120) mit den Weinrebamiden 39 und 48 synthetisiert.

Analog den Umsetzungen von 117 konnten mit den Chalconepoxiden 121 in Gegenwart von Lewis-Säuren nur die beta-Halogen-alpha-hydroxyketone 123 erhalten werden, die sich meist innerhalb kurzer Zeit unter spontaner Hydrohalogenabspaltung zu den alpha,beta-Diketonen 124 umwandelten (30).


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2.6. Versuche zur Addition von C-Nucleophilen nach Halogen-Metall-Austausch bzw. von CH-aciden Verbindungen zur Heterocyclenbildung

Um die Heterocyclen vom Typ 118 und 122 (siehe Kapitel 3.3) doch noch zu erhalten, wurde ein alternativer Weg über Oxiran-2-(2-brombenzyl)-amide oder -ester 128 (X = O oder NH) und nachfolgendem Halogen-Metall-Austausch beschritten. Die Synthese der Oxiran-2-(2-brombenzyl)-amide oder -ester 128 erfolgte aus den Oxiran-2-carbonsäuren 37 bzw. 42 und 2-Brombenzylalkohol bzw. -amid 127 (X = O oder NH) mittels DCC oder i-Butylchloroformiat. Diese wurden anschließend mit BuLi in THF bei -78 °C einem Halogen-Metall-Austausch unterzogen. Bei Oxiran-2-(2-brombenzyl)-estern 128 (X = O) konnte nach dem Quenchen mit NH4Cl-Lösung auch bei tiefen Temperaturen nur Zersetzung des Eduktes festgestellt werden, während mit Oxiran-2-(2-brombenzyl)-amiden 128 (X = NH) lediglich das dehalogenierte Produkt 130 gefunden wurde (32). Der Halogen-Metall-Austausch findet also statt, aber die Bedingungen sind offensichtlich nicht forcierend genug, um einen Angriff am Oxiran zu erreichen. Das Versagen der Reaktion bei den Oxiran-2-(2-brombenzyl)-estern 128 (X = O) kann damit erklärt werden, daß Phenyllithium bei Glycidaten die Carbonylfunktion und nicht das Epoxid angreift [ 57 ]. Erfolgversprechender könnten Versuche sein, bei den Oxiran-2-(2-brombenzyl)-amiden 128 (X = NH) zuerst die konkurrierende CH-Acidität der NH-Gruppe durch Alkylierung auszuschließen und anschließend bei erhöhter Temperatur oder nach Transmetallierung (z. B. Cuprate) die Umsetzung zu den Benzazepinonen 129 (X = NR) doch noch zu erzwingen.

Der gleichen Grundstrategie folgend wurde der Glycidester 38 mit o-Bromthiophenol 131 durch Erhitzen in Ethanol umgesetzt. Dabei kam es wie bei der Reaktion mit o-Aminothiophenol zur Öffnung des Oxiranes in der 2-Position. Die entstehende Hydroxylgruppe des 3-Hydroxy-2-(2-brombenzylsulfanyl)-esters wurde für die nachfolgende Reaktion geschützt (TBDMS, Me; Bildung von 132). Der Halogen-Metall-Austausch an 132 mit BuLi in THF ergibt einen Ringschluß durch nucleophilen Angriff an der Carbonylgruppe. Allerdings waren die Reaktionsbedingungen in allen untersuchten Fällen (Quenchen unter -70 °C, Einsatz des Weinrebamides 39) noch nicht mild genug, da zusätzlich Eliminierung auftrat und so das achirale


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2-Butylidenbenzothiophenon 134 als S-Analogon von natürlichen Auronen anstelle des angestrebten 2-(alpha-Hydroxybutyl)-benzothiophenones 133 gebildet wurde (33).


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Entsprechend der Zielstellung wurde weiterhin versucht, die Glycidester 38, 43 und 50 durch Addition von CH-aciden Verbindungen 135 wie Nitromethan ringzuöffnen und durch nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe einer Recyclisierung zu chiralen 3-Hydroxypyrrolidinonen 137 zu unterwerfen. Alle diesbezüglichen Bemühungen an den Verbindungen 38, 43 und 50 blieben erfolglos, da entweder die Edukte unumgesetzt blieben oder nur deren Zersetzung erreicht werden konnte (34).

Hingegen ließ sich der Oxiran-2-carbaldehyd 40 mit Nitromethan in einer Henry-Reaktion umsetzen. Allerdings wurde nur eine geringe Diastereoselektivität (DV = 69:31) bei der Bildung von 138 beobachtet, und die Versuche zur Hydrierung der Nitrogruppe (H2/Pd) zwecks anschließender Ringtransformation zu Pyrrolidinen 139 blieben erfolglos (35).

Andere CH-Acide, wie beispielsweise Acetonitril oder Malonsäurederivate, reagierten sowohl mit den Glycidestern 38, 43 und 50 als auch mit dem Oxiran-2-carbaldehyd 40 entweder nicht oder aber unter undefinierter Zersetzung der Edukte. Gleiches war bei den angestrebten Versuchen zu verzeichnen, den Oxiranring mit Cyaniden (Alkylcyanide, TMS-CN, KCN) ringzuöffnen und nach Reduktion der Cyanogruppe zu 3-Hydroxypyrrolidinonen 137 zu gelangen. Da diese Reaktion bei Epoxiden ohne carbonylgruppentragende Substituenten beschrieben wurde [ 70 ], ist das Scheitern bei Glycidestern möglicherweise auf die Anwesenheit der Carbonylgruppe zurückzuführen.

Die Versuche, Oxiran-2-carbonsäuren 37 und 42 mit Aminen vom Typ 140 in Oxiran-2-carbonsäureamide 141 zu überführen, die sich anschließend basenkatalysiert zu beta-Lactamen 142 oder Pyrrolidinonen überführen lassen, ergaben die gewünschten Primärprodukte 141. Allerdings verliefen alle Versuche zur basenkatalysierten Ringtransformation erfolglos, auch wenn eine konkurrierende NH-Acidität ausgeschlossen ist (R3 = Me) (36). Diese Reaktion ist offenbar stark vom Substituentenmuster und insbesondere der Art der EWG abhängig, denn erfolgreiche Ringtransformationen an analogen Systemen mit stärkeren EWG’s (SO2R, COR) sind möglich [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ].


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Thu Apr 6 14:30:42 2000