Woydowski, Karsten: Optisch aktive Heterocyclen durch Ringtransformation von Oxiran-2-carbonsäurederivaten

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Kapitel 3. Zusammenfassung

Aufgabe der vorliegenden Arbeit war es, die Einsatzmöglichkeiten von Oxiran-2-carbonsäurederivaten bei der Synthese von biologisch oder synthesechemisch relevanten Substanzklassen zu untersuchen. Dabei sollte sich auf die bisher praktisch nicht untersuchten enantiomerenreinen und in der beta-Position nicht arylsubstituierten Oxiran-2-carbonsäurederivate konzentriert und deren Eignung für die Synthese von verschiedenen neuartigen, optisch aktiven Heterocyclen erforscht werden. Da systematische Untersuchungen an Oxiran-2-carbonsäurederivaten fehlen, wurde sowohl die Oxirankonfiguration (cis/trans) als auch der Einfluß von Substituenten in der beta-Position (n-Pr, Me, H, CO2Et) untersucht.

Oxiran-2-carbonsäurederivate können aufgrund ihrer Polyfunktionalität durch Nucleophile an der alpha- oder beta-Position des Oxiranes sowie an der Carbonylgruppe angegriffen werden. Bei den Untersuchungen wurden teilweise ungewöhnliche Reaktionsbedingungen (”neat“) sowie vorher nicht angewandte Binucleophile und Synthesestrategien zur Darstellung der optisch aktiven Heterocyclen genutzt. In der Regel konnten hohe Diastereoselektivitäten (DV > 95:5) bei den Ringtransformationen erzielt werden.

4-Hydroxypyrazolidin-3-one 51 und 57 lassen sich mit Hydrazinen aus Oxiran-2-carbonsäureestern 43 und 50 darstellen. Mit monosubstituierten Hydrazinen wurde erstmals das Auftreten von Regioisomeren 52 und 58 bei der Ringtransformation beobachtet. Der Angriff am Oxiran erfolgte immer in der beta-Position. Trans-3-Alkyl-glycidate ergeben keine Cyclisierungsprodukte. Durch katalytische Hydrierung lassen sich aus 51 und 57 optisch aktive, in ihrem Substituentenmuster variable und in der Stereochemie unnatürliche beta-Amino-alpha-hydroxycarbonsäureamide 54 und 59 gewinnen.

Aus alpha-Amino-beta-mercaptoverbindungen und Glycidaten erhält man 5,6-Dihydro-4H-[1,4]-thiazin-3-one 66 und deren Benzoderivate. Im Gegensatz zu den bisher in der Literatur untersuchten 3-Aryl-glycidaten erfolgt der Angriff hierbei an der alpha-Position des Oxiranes. Während mit o-Aminothiophenol hohe Diastereoselektivitäten (DV > 95:5) erzielt wurden, ergaben die Umsetzungen mit Cysteamin Diastereomerenverhältnisse von 67:33 bis 84:16.


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Durch Erhitzen von Glycidaten 43 und 38 mit o-Phenylendiaminen ohne Lösungsmittel auf 115-155 °C wurden erstmals optisch aktive 4-Alkyl-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-[1,5]-benzodiazepin-2-one 73 und 74 dargestellt. Trotz der relativ drastischen Reaktionsbedingungen wurden gute Ausbeuten erzielt und keine Diastereomeren zu 73 und 74 gefunden. Mit dem Oxiran-2,3-dicarbonsäureethylester 50 hingegen entstehen bei Umsetzungen mit o-Phenylendiaminen ausschließlich 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-one 76. Unsymmetrisch substituierte o-Phenylendiamine 17 (R1 ne R2) zeigen hierbei eine interessante Regioselektivität bei der Bildung von 76: o-Phenylendiamine mit elektronenschiebenden Substituenten R1 bzw. elektronenziehenden Substituenten R2 führen jeweils zu gleichen Regioisomeren.


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Mit den Weinrebamiden 39 und 44 gelang erstmals die Synthese von optisch aktiven 2-Alkyl-3-hydroxychroman-4-onen 82. Die MOM-Gruppe der Phenole dient hierbei als Schutzgruppe und als o-dirigierende Gruppe für die Metallierung mit t-BuLi. Die anschließende Abspaltung der MOM-Schutzgruppe der zuvor gebildeten o-MOM-O-Benzoyloxirane 81 im Sauren führt durch Angriff der phenolischen OH-Gruppe an der beta-Position des Oxiranes zur Bildung von 2-Alkyl-3-hydroxychroman-4-onen 82, die aufgrund der 2-Alkylsubstitution eine große Lücke in der Chemie der Flavononoide füllen. Bei den cis-81 wird als Nebenreaktion die Bildung von (Z)-2-Alkylidencoumaranonen 84 (Alkylanaloga von Auronen) durch alternativen alpha-Angriff beobachtet. 1-Naphtholderivate 81 reagieren ausschließlich unter alpha-Angriff am Oxiran zu (Z)-2-Alkyliden-benzo[g]coumaranonen 84.


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Oxiran-2-carbonsäuren 37, 42 und 46 reagieren mit o-Aminophenolen zu Oxiran-2-carbonsäureaniliden 97. Mit dieser Verbindungsklasse ist eine interessante Steuerung der Regiochemie bei der Cyclisierung möglich. Unter basischen Bedingungen gelang in sehr guten Ausbeuten und breiter Substituentenvarianz erstmals die Synthese von optisch aktiven 4H-[1,4]-Benzoxazin-3-onen 100. Der intramolekulare Angriff des Phenolates erfolgt hier in der alpha-Position. Hingegen konnten unter Lewis-Säure-Katalyse aus trans-97 in sehr guten Ausbeuten zum ersten Mal die Bildung von optisch aktiven 2-Alkyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-5H-[1,5]-benzoxazepin-4-onen 101 erzielt werden. Die Lewis-Säure bewirkt über die Aktivierung des Oxiranes einen Angriff der phenolischen OH-Gruppe an der beta-Position. Bei den cis-97 führt die die Gegenwart von Lewis-Säuren aus sterischen Gründen über Halogentransfer nur zu entsprechenden Chlorhydrinen.


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Umsetzungen von Glycidaten 38 und 43 mit o-Aminophenol bei erhöhter Temperatur und ohne Lösungsmittel liefern beta-Arylamino-alpha-hydroxycarbonsäureester 107, die unter Mitsunobu-Bedingungen ohne Inanspruchnahme der Carbonylgruppe zu bisher unbekannten optisch aktiven 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäureestern 108 reagieren.

Die Ergebnisse zeigen, daß die Ringtransformation von Oxiran-2-carbonsäurederivaten mit Binucleophilen eine interessante und vielseitige Synthesemethode ist, die einen Zugang zu zahlreichen heterocyclischen Systhemen ermöglicht.


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Thu Apr 6 14:30:42 2000