Einleitung

↓1

Die radiologische Diagnostik unterliegt einem starken Wandlungsdruck durch das Aufkommen innovativer Technologien. Die Integration neuer Techniken in den klinischen Alltag setzt beim Radiologen ein hohes Maß an Anpassungsfähigkeit und kritischem Urteilsvermögen voraus. Nutzen, Risiko und Kosten sämtlicher Methoden müssen gegeneinander abgewogen werden. So wurde beispielsweise die radiologische Diagnostik durch die Entwicklung und Einführung von Methoden wie der Computertomographie und der Magnetresonanztomographie revolutioniert. Die Kombination aus technologischem Fortschritt und dem steigenden Einsatz der Schnittbildverfahren im klinischen Alltag hat zu einer erhöhten Sensitivität bei der Detektion von Leberläsionen geführt. Der Fokus wissenschaftlicher Aufmerksamkeit richtet sich derzeit auf Möglichkeiten der Weiterentwicklung und Optimierung dieser Verfahren. Etablierte Untersuchungsmethoden wie die Sonographie hatten zeitweise im Bereich der Forschung an Bedeutung eingebüßt. In den letzten Jahren jedoch haben die technische Weiterentwicklung der Geräte und die Einführung lungengängiger Kontrastmittel mit hoher Stabilität zu einer Renaissance des wissenschaftlichen Interesses am Ultraschall geführt. Durch die Kombination beider Entwicklungen eröffnete sich ein breites Spektrum neuartiger Forschungsansätze. So bietet die kontrastmittelverstärkte Sonographie inzwischen als einziges Schnittbildverfahren die Möglichkeit, das An- und Abfluten von Kontrastmittel kontinuierlich unter Echtzeitbedingungen zu beobachteten. Neue Studien belegen einen deutlichen Anstieg der Aussagekraft gegenüber der konventionellen Sonographie bei der Detektion und Charakterisierung fokaler Leberläsionen. Einschränkend muss allerdings erwähnt werden, dass trotz aller Innovationen sowohl die bekannten technischen Limitationen als auch die Problematik der Untersucherabhängigkeit weiterhin Bestand haben.

1.1  Klinische Bedeutung von Lebertumoren

Lebertumoren spielen im klinischen Alltag eine bedeutende Rolle und erfordern ein interdisziplinäres Management. So weisen zum Beispiel 20% der Gesamtbevölkerung benigne Leberläsionen auf, während man bei Tumorpatienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in 25 bis 50% hepatische Filiae findet. Somit ist die Leber der häufigste Manifestationsort von Fernmetastasen bei onkologischen Erkrankungen [1,2]. Die Detektion von Lebermetastasen verändert die Tumorklassifikation im TNM-System, was wiederum entscheidende Konsequenzen für Prognose und therapeutisches Procedere hat. Genaue Informationen über die Anzahl und Lokalisation von Lebermetastasen sind von primärer Bedeutung für den Leberchirurgen bei der Abwägung einer möglichen Resektion oder den Radiologen bei der interventionellen Therapie.

Der zunehmende Einsatz von Schnittbildverfahren hat darüber hinaus zu einem Anstieg von zufällig entdeckten Leberläsionen geführt. Eine eindeutige Charakterisierung ist mit einem einzigen Verfahren jedoch nicht immer möglich.

↓2

Der Ausschluss von Lebertumoren ist ein elementarer Bestandteil des Screenings bei Risikopatienten. Neben den oben erwähnten onkologischen Erkrankungen fallen unter dieses Kollektiv vor allem Patienten mit Leberzirrhose. So treten über 90% aller hepatozellulären Karzinome in zirrhotischen Lebern auf [3].

Ein letzter wesentlicher Punkt von klinischer Bedeutung ist die Verlaufskontrolle bereits diagnostizierter Lebertumoren. Hier wird das Tumorwachstum in Abhängigkeit von der Therapieform (beispielsweise Chemotherapie oder Thermoablation) beurteilt.

Der größte Anteil der primären Lebertumoren nimmt seinen Ursprung aus Hepatozyten, Gallengangsepithelzellen und Endothelzellen. Weitere Zellsysteme der Leber sind das Bindegewebe, die glatte Muskulatur, die Zellen des Immunsystems und die neuroendokrinen Zellen. Da diese Zellgruppen nur selten als Quelle maligner Entartung auftreten, spielen sie im klinischen Alltag eine untergeordnete Rolle. Die Gesamtheit der Lebertumoren bildet aufgrund ihres zellulären Ursprungs, ihrer Ätiologie und ihres biologischen Verhaltens eine heterogene Gruppe. Im Rahmen der Kategorisierung werden die genannten Tumoren nach Dignität und zellulärer Abstammung unterteilt (siehe Tabelle 1). Maligne Absiedlungen extrahepatischer Primärtumoren werden als Lebermetastasen bezeichnet.

↓3

Tabelle 1 : Häufige primäre Lebertumoren nach zellulärem Ursprung und Dignität

hepatozelluläre Tumoren

nichthepatozelluläre Tumoren

Benigne

  • hepatozelluläres Adenom
  • fokal noduläre Hyperplasie
  • Regeneratknoten

  • Hämangiom
  • Gallengangs-Adenom
  • mesenchymale Tumoren

Maligne

  • hepatozelluläres Karzinom
  • fibrolamelläres Karzinom

  • Angiosarkom
  • cholangiozelluläres Karzinom
  • hepatisches Lymphom

Im folgenden werden häufige Lebertumoren systematisch aufgelistet und entsprechend ihrer klinischen Relevanz vorgestellt.

1.1.1  Hepatische Metastasen

Metastasen gelten als zelluläre Absiedlungen eines Primärtumors durch hämatogene oder lymphogene Aussaat. Sie sind Marker für den Übergang einer lokal begrenzten Neoplasie hin zu einer systemisch generalisierten Erkrankung und stellen noch vor den Hämangiomen die größte Gruppe intrahepatischer Tumoren. Für Lebermetastasen besteht eine besonders häufige Assoziation mit Primärtumoren des Gastrointestinaltraktes, der Lunge und der Mamma [4]. Der hämatogene Metastasierungsweg von Primärtumoren im Abflussgebiet der Pfortader führt zum Beispiel zur Manifestation intrahepatischer Absiedlungen des Kolonkarzinoms. Systemische Tumoren wie Leukämien und Lymphome können zu diffusem Parenchyminfiltrat (myeloische Leukämie), Portalfeldbefall (lymphatische Leukämien) oder intrahepatischen Rundherden führen. Im Rahmen onkologischer Erkrankungen spielt die Diagnose von Fernmetastasen eine wichtige Rolle für die Tumorstadieneinteilung mit Folgen für Therapie und Prognose. Durch Resektion von solitären oder multiplen Lebermetastasen ist eine signifikante Erhöhung der 5-Jahre-Überlebensrate zu erzielen. Voraussetzung ist, dass alle Metastasen entfernt werden und ausreichend intaktes Lebergewebe belassen wird [5].

1.1.2 Hepatozelluläres Karzinom

↓4

Das HCC ist einer der häufigsten malignen Tumore mit weltweiter Ausbreitung. Es hat eine besonders hohe Prävalenz in Asien sowie in Afrika südlich der Sahara mit einer Inzidenz von bis zu 500 Fällen pro 100.000 Einwohnern. Mit 30.000 Neuerkrankungen im Jahr nimmt Europa eine Mittelstellung bei der weltweiten Verteilung des HCC ein [6]. In Deutschland wurde in den letzten Jahrzehnten ein deutlicher Anstieg der Inzidenz beobachtet, der aus einer parallelen Zunahme an Hepatitis-Infektionen resultiert [3].

80% aller HCC entstehen in einer zirrhotischen Leber, wobei als prädisponierende Faktoren die Zirrhose selbst, aber auch Infektionen mit dem Hepatitis-B- und -C-Virus, Alkoholabusus, Mykotoxine (Aflatoxin) und Lebererkrankungen wie Morbus Wilson, Hämochromatose und alpha-1-Antitrypsinmangel gelten [7]. Das klinische Bild setzt sich aus Oberbauchbeschwerden, Anorexie und Gewichtsverlust bei eventuellem Ikterus und Aszites zusammen. Neben diesen unspezifischen Symptomen weist vor allem ein erhöhter Serum-α-Fetoprotein-Level auf ein HCC hin. Der klinische Verlauf ist rapide mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit vom Zeitpunkt der Diagnose von 3 bis 6 Monaten bei unbehandelten Patienten. Kuratives Potential bietet allein die Chirurgie mittels Resektion oder Transplantation mit durchschnittlichen Überlebenszeiten von 1 bis 2 Jahren [8].

1.1.3  Cholangiozelluläres Karzinom

Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) ist ein maligner Tumor der Gallengangsepithelien. Es kann sowohl in den intrahepatischen Gallenwegen der Leberperipherie als auch zentral in den großen Gallengängen (meist als sogenannter hilärer Klatskin-Tumor) entstehen [4]. Am häufigsten manifestieren sich CCC in der 6. Lebensdekade. Prädisponierende Faktoren sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen (vor allem Colitis ulcerosa), primär oder sekundär sklerosierende Cholangitis, intrahepatische Gallensteine, alpha-1-Antitrypsinmangel, kongenitale Anomalien der Gallenwege, Infektionen mit Leberegel (Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini) und die Aufnahme kanzerogener Substanzen [7].

↓5

Im Vergleich zum HCC ist das CCC sehr viel seltener und entsteht fast nie in einer zirrhotischen Leber. Klinisch zeigt der Patient Oberbauchbeschwerden, Anorexie und Gewichtsverlust.

1.1.4 Hämangiom

Hämangiome bilden die Gruppe der häufigsten benignen Lebertumoren mit einem gehäuften Vorkommen bei Frauen. Die Tumoren werden meist zufällig entdeckt und haben eine Prävalenz von 0,5 bis 7,0% in der Gesamtbevölkerung [7]. Es werden kapilläre und kavernöse Hämangiome unterschieden. Die häufigeren kapillären Hämangiome der Leber sind kleiner als 3 cm und gelten als klinisch unrelevant. Dagegen können kavernöse Hämangiome beträchtliche Größen annehmen und dadurch eine therapeutische Intervention erfordern. Das fortschreitende Wachstum dieser kongenitalen Gefäßanomalien ist nicht neoplastischer Genese, sondern beruht auf Gefäßektasien. Es besteht keine Tendenz zur malignen Entartung. Konnte die Diagnose mittels bildgebender Verfahren gestellt werden und handelt es sich um eine asymptomatische Läsion, ist keine Therapie erforderlich. Sollten Hämangiome durch Blutungen oder Verdrängung zu Komplikationen führen, ist dies eine Indikation für die chirurgische Resektion. Als alternatives Verfahren dient die arterielle Embolisation unter angiographischer Kontrolle [9].

1.1.5 Fokal noduläre Hyperplasie

Die fokal noduläre Hyperplasie (FNH) ist der zweithäufigste benigne Tumor der Leber nach dem Hämangiom. Obwohl die FNH in jedem Alter bei Mann und Frau auftritt, findet man sie meist bei Frauen in der zweiten und dritten Lebensdekade. Sie entsteht auf dem Boden einer kongenitalen Gefäßmalformation [10]. Für ein Größenwachstum der FNH macht man hormonelle Stimulationen verantwortlich, wie sie durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva entstehen [11]. Im Unterschied zum hepatozellulären Adenom besteht bei dieser Tumorentität kein Risiko für maligne Entartung.

↓6

Für die Therapie der FNH ist entscheidend, wie sicher die Diagnose gestellt werden kann. Bei asymptomatischen Patienten mit den typischen Merkmalen einer FNH, die mit mindestens einem radiologischen Verfahren nachgewiesen werden konnten, besteht keine therapeutische Indikation. Ist eine Diagnose nicht sicher zu stellen oder leidet der Patient unter FNH-assozierten Symptomen, wird eine chirurgische Resektion empfohlen [4].

1.1.6  Hepatozelluläres Adenom

Das hepatozelluläre Adenom ist eine seltene gutartige Proliferation von Leberzellen in einer sonst normal erscheinenden Leber. Es tritt am häufigsten bei Frauen unter dauerhafter Kontrazeption im Alter von 20 bis 40 Jahren mit einer jährlichen Inzidenz von 3 bis 4 Fällen auf 100.000 auf [12]. Als weitere ätiologische Faktoren gelten anabole Steroide und die Glykogenspeicherkrankheit Typ I [13].

Große Adenome können rupturieren und sekundär zu intraperitonealen Hämorrhagien führen. Als weitere Komplikation besitzen hepatozelluläre Adenome ein erhöhtes Entartungsrisiko für das hepatozelluläre Karzinom, welches sich bei Patienten mit multiplen Adenomen multipliziert [14]. Die konservative Therapie basiert auf einer Unterbrechung der Kontrazeption und Einflussnahme auf den Hormonstatus. Als interventionelle Option dienen arterielle Embolisation, Resektion und orthotope Lebertransplantation [4].

1.2 Bildgebung bei Lebertumoren

↓7

Die Charakterisierung von fokalen Leberläsionen mittels bildgebender Verfahren ist ein wichtiger Bestandteil der radiologischen Diagnostik. Um ein hohes Maß an Spezifität und Sensitivität im heterogenen Feld der Leberläsionen zu ermöglichen, wurde ein breites Spektrum an Verfahren entwickelt und getestet. Für den klinischen Alltag haben sich hierbei die Schnittbildverfahren Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Sonographie etabliert.

Auf den Gebieten der CT und MRT kam es durch die Entwicklung und Einführung von Kontrastmitteln zu einem deutlichen Anstieg der diagnostischen Aussagekraft. Trotz dieser innovativen Entwicklungen ist es jedoch bis heute nicht möglich, in allen Fällen eine eindeutige Charakterisierung von Leberläsionen vorzunehmen. Den Goldstandard bildet weiterhin die histologische Untersuchung.

Die Sonographie galt lange Zeit als nicht invasive Basisuntersuchung, was sich mit der Einführung lungengängiger Kontrastmittel auf Mikrobläschenbasis änderte. Durch diese Technologie ergaben sich neue Ansätze für die Detektion und Charakterisierung von Leberläsionen [15]. Vergleichbar der kontrastmittelverstärkten CT und MRT lässt sich nun durch die kontrastmittelverstärkte Ultraschalluntersuchung erstmals die Perfusion mit An- und Abflutungsverhalten bei einzelnen Tumoren beurteilen. Sensitivität und Spezifität dieser Methode bleiben jedoch, insbesondere im Vergleich zu Schnittbildverfahren, stark untersucherabhängig.

1.2.1  B-Mode-Sonographie und Power-Doppler-Sonographie

↓8

Die Sonographie und die farbkodierte Duplexsonographie spielen im klinischen Alltag eine bedeutende Rolle. Schnelle Verfügbarkeit, fehlende Invasivität, hohe diagnostische Treffsicherheit und relativ geringen Kosten haben zu einer weiten Verbreitung der Verfahren beigetragen. Besonders bei der Detektion und Charakterisierung von fokalen Leberläsionen kann die Sonographie einen wichtigen Beitrag leisten.

Herdförmige Leberprozesse können je nach Echogenitätsunterschied zwischen Herd und umgebendem Leberparenchym ab einer Größe von wenigen Millimetern erkannt werden. Bei schwierigen Untersuchungsbedingungen und einem zirrhotischen Leberumbau können jedoch selbst mehrere Zentimeter große Läsionen dem Nachweis entgehen. Aufgrund der Echomorphologie können umschriebene Veränderungen im Vergleich zur normalen Leber als echofrei, echoarm, isoechogen, echoreich oder komplex beschrieben werden. Die B-Mode-Sonographie ist im direkten Vergleich mit anderen Schnittbildverfahren (CT, MRT) als schwächstes Instrument einzustufen. In drei vergleichbaren Studien wurde gezeigt, dass die Sensitivität bei der Detektion von Lebermetastasen im Bereich zwischen 35 und 77% liegt [16]. Dies gilt insbesondere für Läsionen <1 cm, bei denen die Sensitivität auf 20% abfällt.

Eine neuere Technik ist die Power-Doppler-Sonographie, welche seit Anfang der 90er Jahre klinisch eingesetzt wird. Mit ihrer Hilfe können Durchblutungsverhältnisse noch genauer und selbst bei schwierigen Untersuchungsbedingungen erfasst werden. Im Gegensatz zur farbkodierten Duplexsonographie liefert die Power-Doppler-Sonographie keine Informationen zur Flussrichtung und Geschwindigkeit. Folglich ist die Farbskala monochromatisch. Aliasing-Phänomene sind gänzlich ausgeschlossen. Ferner ist die Power-Doppler-Sonographie unabhängiger gegenüber Winkeleinflüssen, wodurch sich Vorteile bei ungünstigen Beschallungswinkeln oder torquierten Gefäßen ergeben. Als Nachteil der Power-Doppler-Sonographie erweist sich die höhere Empfindlichkeit gegenüber Bewegungsartefakten durch Herz- und Gefäßpulsationen oder Atmung. Dennoch sind mehrere Studien zu dem Ergebnis gekommen, dass die Sensitivität der Power-Doppler-Sonographie bei der Detektion von Leberläsionen sowohl der B-Mode-Sonographie als auch der farbkodierten Duplexsonographie überlegen ist [17,18].

1.2.2 Computertomographie (CT)

↓9

Die Computertomographie der Leber ist eine im klinischen Alltag häufig angewandte Untersuchung. Man versucht, mittels dieser schnellen und untersucherunabhängigen Methode ein breites Spektrum an Fragestellungen zu beantworten.

Bei der nativen CT stellen sich größere Blutgefäße im normal dichten Lebergewebe als hypodense Strukturen dar. Ist die Parenchymdichte gering herabgesetzt (beispielsweise bei Fetteinlagerungen), können sie sich im CT einer Darstellung entziehen. Bei stärkerem Verfettungsgrad erscheinen sie hyperdens im Vergleich zum Leberparenchym. Normalerweise drainieren drei Hauptstämme der Lebervenen sternförmig in die untere Hohlvene. Anhand dieser lässt sich die Leber in vier Doppel-Segmente aufteilen, die in jeweils zwei weitere Segmente unterteilt werden können. Das Lebergewebe besitzt mit 65 ± 5 Hounsfield-Einheiten eine höhere Radiodensität als sämtliche anderen Oberbauchorgane einschließlich der Muskulatur. Blut und gallehaltige Strukturen grenzen sich dadurch als hypodense Areale ab.

Zur Erhöhung der Sensitivität und Spezifität kommen in der CT jodhaltige Kontrastmittel per intravenöser Injektion zum Einsatz. Durch einen Kontrastmittelbolus kommt es nach 12 bis 17 s bei maximaler Kontrastierung der Aorta zu einer kurzzeitig isolierten Darstellung der Leberarterien. Dem Prinzip der doppelten Durchblutung folgend wird die Portalvene erst nach weiteren 15 bis 20 s kontrastiert. Als letztes weisen die großen Lebervenen einen kontrastmittelinduzierten Dichteanstieg 40 bis 60 s nach Injektionsbeginn auf. Das Leberparenchym selbst erreicht wie die großen Lebervenen ein Maximum des Dichteanstiegs bei 40 bis 60 s, welcher nach 5 min auf etwa 50% abfällt. Ergänzende Verfahren sind die selektive Kontrastmittelinjektion in die Leberarterien (CT-Angiographie), sowie in die A. mesenterica superior bzw. A. lienalis (arterielle portovenöse Computertomographie, CTAP).

↓10

Für den Nachweis von Lebertumoren in der CT ist die Dichtedifferenz zwischen Tumor- und Lebergewebe entscheidend. Eine Verminderung der Proteinkonzentration, erhöhter Wassergehalt, mukoide oder fettige Degeneration sowie Nekrosen führen im Nativscan von hyper- und hypovaskularisierten Tumoren zur Dichteabsenkung gegenüber dem proteinreichen Leberparenchym.

In der kontrastmittelverstärkten CT zeigen die Lebertumoren ein differenzierteres Bild als in der nativen CT. Hierbei ist diagnostisch bedeutsam, dass Lebertumoren nahezu ausnahmslos von Ästen der A. hepatica versorgt werden. Man unterscheidet hypervaskularisierte, isovaskularisierte und hypovaskularisierte Bezirke. Bei den hypervaskularisierten Bezirken findet man ein maximales Enhancement häufig in der arteriellen Phase. Durch die starke Parenchymkontrastierung während der portalvenösen Phase kommt es meist zu einer Angleichung der Dichte.

Nur in seltenen Fällen bleibt das positive Enhancement bei übermäßiger Vaskularisation oder großen Bluträumen (pooling) selbst in dieser Phase bestehen. Isovaskularisierte Areale werden in ihrer Kontrastierung von der portovenösen Phase bestimmt und reichern in der arteriellen Phase kein Kontrastmittel an. Hypovaskularisierte Areale erscheinen bereits in der arteriellen Phase hypodens, was sich durch das Parenchymenhancement der portalvenösen Phase weiter verstärkt. Mittels schneller Bildakquisition werden die arterielle und die portalvenöse Phase bei kurzen Injektionszeiten in getrennten Scans erfasst. In Analogie zur selektiven Angiographie lassen sich also hypervaskularisierte Bezirke in der arteriellen Phase als hyperdense Leberläsionen abbilden. Unter Beachtung der Segmentanatomie gelingen auch Aussagen über die Resektabilität. Aufgrund der Strahlenexposition des Patienten und der oftmals benötigten Kontrastmittelapplikation mit spezifischen Risiken kann die CT nicht beliebig angewandt werden.

1.2.3 Magnetresonanztomographie (MRT)

↓11

Die MRT ist ein modernes Bildgebungsverfahren, welches in der Diagnostik von Lebertumoren zunehmend Einzug in die Routinediagnostik findet. Hervorzuheben sind hier die Abklärung von unklaren Leberläsionen bei Patienten mit Malignomverdacht, Nachweis und Lokalisation von Metastasen im Rahmen chirurgischer Entfernung, Charakterisierung von inzidenziell gefundenen Leberläsionen bei Patienten ohne bekannten Primärtumor und der Ausschluss oder Nachweis eines HCC bei der Bewertung knotiger Veränderungen im Rahmen einer Leberzirrhose.

Bei Kontrastmittelgabe unterscheidet man dynamische und statische Untersuchungen. Das gesunde Leberparenchym stellt sich sowohl in T1- als auch in T2-gewichteter Bildgebung mit homogener Signalintensität dar. Verglichen mit der Milz ist im Normalfall die Leber in T1-Gewichtung hyperintens und in T2-Gewichtung hypointens. In der T1-Gewichtung erscheinen die Gefäße der Leber aufgrund von flussbedingtem Signalverlust dunkel. Wird in der T2-Gewichtung eine Bewegungskompensation (Flussrephasierung) eingesetzt, sind die Gefäße hyperintens, andernfalls hypointens.

Die meisten benignen und malignen Leberläsionen stellen sich in der nativen MRT in T1-Gewichtung hypo- und in T2-Gewichtung hyperintens dar. Zysten, Hämangiome, Metastasen neuroendokriner Tumoren, sowie Tumornekrosen oder Abszesse sind hierbei sehr kontrastreich. Dagegen weist die überwiegende Anzahl von Metastasen und auch cholangiozellulären Karzinomen in beiden Gewichtungen intermediäre Kontraste auf. Zur Gruppe der Lebertumoren mit geringem oder fehlendem Kontrast zählen aufgrund ihres hepatozellulären Ursprungs die fokal nodulären Hyperplasien (FNH), Leberadenome und hepatozelluläre Karzinome (HCC). Zur begrenzt aussagekräftigen T1-Gewichtung wird für die Charakterisierung die T2-Gewichtung mit ihrer besseren Auflösung von Tumorbinnenstrukturen und Tumorrandbegrenzungen hinzugezogen.

↓12

Für die dynamische Untersuchung kommen unterschiedliche Kontrastmittel zum Einsatz (z.B. Magnevist®, Multihance®). Nach Bolusgabe werden in Abhängigkeit der zweizeitigen Kontrastmittelanflutung mehrphasische Untersuchungen mit einer T1- gewichteten Mehrschicht-In-Phase-GRE-Sequenz durchgeführt. Das zeitliche Protokoll für die arterielle und portalvenöse Untersuchungsphase ist nahezu identisch mit dem einer biphasischen Spiral-CT der Leber. Auch unter Gabe von gewebespezifischen superparamagnetischen Eisenoxid-Kontrastmitteln (SPIO-KM) lassen sich aufgrund von T1-Effekten dynamische Untersuchungen durchführen. Ist die arterielle Phase gut getroffen, kann anhand der dynamischen Untersuchung die Differenzierung zwischen hyper- und hypovaskularisierten Leberläsionen vorgenommen werden (siehe Tabelle 2). Darüber hinaus helfen spezifische Kontrastierungsmuster, wie zum Beispiel das Irisblendenphänomen beim Hämangiom, bei der Diagnosestellung [19].

Für die statischen Kontrastmitteluntersuchungen werden gewebespezifische Kontrastmittel eingesetzt. Im Fall der SPIO-Kontrastmittel deutet ein Signalabfall auf das Vorhandensein von Kupferschen Sternzellen hin. Diese Zellen, die sich sowohl in gesundem Lebergewebe, als auch in Leberadenomen, fokal nodulären Hyperplasien und hochdifferenzierten HCC befinden, nehmen das Kontrastmittel auf. Eine fehlende zelluläre Kontrastmittelaufnahme deutet auf ein malignes Geschehen hin. Bei den hepatobiliären Kontrastmitteln ist ein Signalanstieg als hepatozelluläre Funktion einzuordnen. Abermals werden FNH, Adenom und HCC demaskiert. Im Allgemeinen gilt, dass die statische Kontrastmitteluntersuchung mit gewebespezifischen Kontrastmitteln der Differenzierung zwischen hepatozellulären und nicht hepatozellulären Tumoren dient.

Tabelle 2 : Typische hypervaskularisierte Lebertumoren in der MRT

Maligne

Benigne

  • hepatozelluläres Karzinom
  • Metastasen:
    Nierenzellkarzinom
    Mammakarzinom
    Inselzellkarzinom
    Melanom

  • fokal noduläre Hyperplasie
  • hepatozelluläres Adenom

1.3 Kontrastmittelverstärkte Sonographie

↓13

Kontrastmittel sind bei Röntgen- und Kernspintomographieuntersuchungen schon seit langem ein fester Bestandteil der Routinediagnostik. Sie werden verwendet, um die Sensitivität und Spezifität der Untersuchung zu erhöhen oder um die Untersuchung überhaupt erst zu ermöglichen (wie z.B. bei der Angiographie). Bei Ultraschalluntersuchungen ist der Einsatz von Kontrastmitteln derzeit noch die Ausnahme. Die Gründe dafür sind sicherlich vielfältig. Einerseits gilt der Ultraschall als unkomplizierte, nichtinvasive, schnelle und günstige Methode und der Einsatz von Kontrastmitteln widerspricht auf den ersten Blick diesem Grundsatz. Andererseits haben erst die technischen Entwicklungen im Gerätebereich in den letzten Jahren Einsatzmöglichkeiten für die kontrastverstärkte Sonographie geschaffen, welche den Stellenwert der Sonographie im Rahmen der klinischen Diagnostik grundlegend verändern.

1.3.1  Evolution der Ultraschallkontrastmittel

Das Prinzip der Ultraschallkontrastmittel ist bereits seit über 30 Jahren bekannt, als Gramiak und Shah bei der Injektion von Indocyaningrün im Ultraschall starke Echosignale im Blut feststellten [20]. Die Signale entstanden durch Luftbläschen, die bei der schnellen Bolusinjektion mit verabreicht wurden. Seit einigen Jahren wird versucht, mittels gezielter Produktion solcher Luft- oder Gasbläschen echogene Lösungen zu erzeugen, um das echoarme Blut im Ultraschall sichtbar zu machen. Solche selbst zubereiteten Ultraschallkontrastmittel wurden beispielsweise durch kräftiges Schütteln von physiologischer Kochsalzlösung beziehungsweise von viskösen Infusionslösungen hergestellt. Da sie aufgrund mangelnder Stabilität die Lungenpassage nicht überstanden, wurden sie hauptsächlich zur Shuntdiagnostik oder zur Darstellung der myokardialen Perfusion nach intrakoronarer Gabe verwendet.

Seit 1991 sind in Deutschland standardisierte Ultraschallkontrastmittel für die Rechtsherzdiagnostik (Echovist®) und seit 1995 lungengängige Ultraschallkontrastmittel (Levovist®) kommerziell erhältlich (siehe Tabelle 3) [21]. Das ursprüngliche Ziel der Entwicklung standardisierter Ultraschallkontrastmittel waren lungengängige Präparate, welche nach intravenöser Gabe eine Kontrastierung des gesamten Blutgefäßsystems ermöglichen (bloodpool agents). Die meisten der heute erhältlichen oder in Entwicklung befindlichen Präparate entsprechen dieser Vorstellung. Idealerweise werden Bloodpool-Kontrastmittel frei mit dem Blutstrom transportiert, ohne das Gefäßbett zu verlassen oder sich in bestimmten Geweben anzureichern. Dies ermöglicht eine isolierte Funktionsanalyse des vaskulären Systems, welche bei Kontrastmittel-CT und -MRT durch den Übertritt der Verstärkersubstanz in den Interzellularraum nur begrenzt möglich ist.

↓14

Alle derzeit verfügbaren Ultraschallkontrastmittel bestehen aus einer Hülle (Shell) und einem darin eingeschlossenen beziehungsweise daran adsorbierten Gas. Es gibt Präparate mit harter Schale (beispielsweise Galaktose-Mikropartikel oder denaturiertes Albumin) und solche mit einer flexiblen Hüllmembran (beispielsweise mit einer Phosopholipidhülle). Die Zusammensetzung der Hülle bestimmt die physikalische Flexibilität der Mikrobläschen und damit gleichzeitig das Schallwellenverhalten. Beim Gas unterscheidet man Präparate mit Luft (Produkte der 1. Generation) von solchen mit schwer wasserlöslichen Gasen (Produkte der 2. Generation). Letztere erlauben eine verlängerte Untersuchung, da sich das enthaltene Gas nur schwer im umgebenden Blut löst. Einige der Kontrastmittel besitzen eine gewebespezifische Affinität. Dies bedeutet, dass sie sich am Ende der vaskulären Phase in bestimmten Geweben anreichern, z.B. im retikuloendothelialen System von Leber und Milz. Dieser Effekt ist für Levovist® und Sonazid® beschrieben und kann zur Kontrastierung von gesundem Leberparenchym diagnostisch genutzt werden [22]. Er lässt sich im Anschluss an die gesamtvaskuläre Phase beobachten und wird als leberspezifische Spätphase bezeichnet.

Tabelle 3 : Präparateübersicht der Ultraschallkontrastmittel[23]

Name

Hersteller

Hülle

Gas

Zulassung

Echovisit®

Schering

Galaktose

Luft

1991

Albunex®

Mol.Biosystems

Albumin

Luft

1993

Levovist®

Schering

Galaktose

Luft

1995

Optison®

Mallinckrodt

Albumin

Perflouropropan

1998

Sonovue®

Altana

Phospholipide

Schwefelhexafluorid

2001

Definity®

DuPont

Perflutren

Perfluoropropan

nicht erhältlich

Imavist®

Schering

Surfactants

Perfluorohexan

nicht erhältlich

Sonazid®

Amersham

unbekannt

Perfluorcarbon

nicht erhältlich

Für die Zukunft der Ultraschallkontrastmittel sind weitere Evolutionsschritte geplant, welche die derzeitigen diagnostischen Möglichkeiten verbessern sollen oder neuartige Funktionsweisen eröffnen. So existieren präklinische Entwicklungen für gewebespezifische Kontrastmittel, auf deren Hüllmembran Antikörperfragmente verankert sind, welche mit hoher molekularer Affinität an Zieloberflächen binden. Als möglicher Einsatzbereich gilt die Detektion von intravasalen Thromben, Plaques oder Entzündungen.

↓15

Ein weiteres Innovationsfeld umfasst die sogenannten „drug delivery“ Systeme. Die Hülle der Ultraschallkontrastmittel umschließt hierbei nicht das Gas, sondern ein spezifisches Arzneimittel, welches durch den gesamten Körper transportiert wird. Für die gezielte Freisetzung des Medikamentes bieten sich unterschiedliche Optionen an. So lässt sich die oben beschriebene molekulare Affinität der Antikörperbindung nutzen oder man erzeugt eine schallwelleninduzierte Zerstörung der Bläschen an gewünschter Lokalisation.

1.3.2 Wirkprinzip von Ultraschallkontrastmitteln

Das Grundprinzip der Ultraschallkontrastmittel besteht in der Schaffung vieler kleiner Grenzflächen mit starker Echogenität. Dies wird in idealer Weise durch gasförmige Mikrobläschen erreicht. Um die Stabilität der Mikrobläschen im Blut zu erhöhen und eine standardisierte Größe zu erzielen, werden diese mit einer Hüllmembran umgeben. Die Mikrobläschen der Ultraschallkontrastmittel haben eine Größenverteilung von 1 bis 10 µm. Dies verhindert den Verschluss von Kapillaren und ermöglicht die wiederholte Passage durch sämtliche Endstromgebiete. Die Größe der Mikrobläschen und ihr physikalischer Aufbau erlauben die Rückstreuung spezifischer Schallsignale.

1.3.3 Bildgebung mit Ultraschallkontrastmitteln

Das Hauptziel beim Einsatz von Ultraschallkontrastmitteln in der Leber ist die Detektion von sehr geringen Blutflüssen, welche sich bisher einer Darstellung entzogen haben. Das Echo dieser Flüsse findet man zum Beispiel in den Lebersinusoiden. Doch weder nativer, noch kontrastmittelverstärkter Blutfluss produzieren ein Signal, welches sich vom dominanten Echo der umgebenden soliden Strukturen des Leberparenchyms absetzt. Falls abgrenzbar, besitzen Blutgefäße im nativen Bild ein sehr geringes Echolevel. Die Gabe von Ultraschallkontrastmitteln würde in diesem Fall das Echosignal der Gefäße anheben und den Kontrast zum umliegenden Gewebe verringern. Dies wäre dann ein Effekt entgegen der ursprünglichen Zielsetzung.

↓16

Um nun die Visualisierung von Flüssen innerhalb kleiner Lebergefäße zu ermöglichen, bieten sich zwei unterschiedliche Ansätze an. Entweder man steigert das Blutecho auf ein deutlich höheres Level als das des umliegenden Gewebes oder man benutzt eine Methode, welche die nicht kontrastmittelverstärkten Signale unterdrückt. Die klassische Angiographie ist mit einem identischen Problem konfrontiert. Sie löst das Problem durch Subtraktion des Nativ-Bildes, der sogenannten Maske von den kontrastverstärkten Bildern.

Wenn man nun zwei aufeinanderfolgende Ultraschallbilder eines abdominellen Organs subtrahiert, wird man durch Bewegungsartefakte ein unscharfes drittes Bild produzieren. Zur Aufhebung der Zwischenbildvarianz könnte ein Filter dienen, welcher jedoch mit Verlusten bei zeitlicher und räumlicher Auflösung verbunden wäre.

Das Dopplerverfahren ist eine alternative Methode, welche erfolgreich die Echosignale von Blut und Gewebe trennt. Voraussetzung ist jedoch eine relativ hohe Flussgeschwindigkeit. Unabhängig von der Gabe von Kontrastmitteln gelingt die Differenzierung von Blutgefäßen und Gewebe daher nur in größeren Blutgefäßen. Das angestrebte Ziel der Visualisierung von Gewebedurchblutung und der Darstellung kleiner Gefäße wäre auch hiermit nicht erreicht.

↓17

Ein geeignetes Verfahren für die kontrastmittelspezifische Bildgebung müsste eine Echtzeitsubtraktion des Gewebeechos ermöglichen, ohne einen geschwindigkeitsabhängigen Filter zu benötigen. Die Lösung dieses Problems findet sich in den physikalischen Eigenschaften der Mikrobläschen. Die Kenntnisse über die spezifische Interaktion zwischen Bläschen und Schallwellen sind entscheidend für die Entwicklung der verschiedenen Visualisierungsverfahren. Anders als beim Gewebe ist bei den Mikrobläschen die Art des Rückstreusignals abhängig von der Amplitude des eintreffenden Spitzendrucks. So lassen sich durch unterschiedliche akustische Drücke drei eindeutige Rückstreumuster erzeugen (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 : Mikrobläschenverhalten in Abhängigkeit des Spitzendrucks: Die Abbildung zeigt drei Bereiche, in denen die Mikrobläschen in Abhängigkeit des einwirkenden Spitzendrucks charakteristische Signaleigenschaften aufweisen (horizontale Pfeile) [24].

Bei niedrigen Drücken (dies entspricht einer geringen Übertragungsenergie des Schallkopfes) entstehen lineare Rückstreusignale, welche die Echogenität des Blutes erhöhen. Dies ist der ursprünglich gewünschte Effekt zur Verbesserung von Dopplersignalen. Mit ihm verbunden ist das Wort Echosignalverstärker, welches oftmals synonym für Ultraschallkontrastmittel verwendet wird. Das Verfahren der echosignalverstärkten Dopplersonographie dient hauptsächlich der verbesserten Untersuchung von arteriellen Flüssen in Leber- und Tumorgefäßen. Die Charakterisierung von fokalen Leberläsionen wurde durch die Analyse echosignalverstärkter Flusskurven der Tumorgefäße gegenüber der nativen Sonographie erweitert [15].

↓18

Erhöht man den Spitzendruck auf über 100 kPa, kommt es zur nichtlinearen Rückstreuung von Echosignalen. Ein charakteristischer Bestandteil der Signale dieses Bereiches ist die Entsendung sogenannter „harmonischer Frequenzen“. Die Detektion dieser Frequenzen bildet die Basis für die Bildgebung unter „harmonic imaging“ und der „Phaseninversionstechnik“ (PI) [25,26,27].

Das dritte Rückstreumuster lässt sich bei Schallspitzendrücken von oberhalb 1 MPa erzeugen. Hierbei kommt es nach einer vorübergehenden nichtlinearen Rückstreuung zur endgültigen Zerstörung der Bläschen (siehe Abbildung 2). Das dabei entstehende hochamplitudige Rückstreusignal (auch als „stimulierte akustische Emission“, (SAE) bezeichnet) ermöglicht die sensitivste Visualisierung der Gewebedurchblutung, ist jedoch zwangsläufig mit dem Verlust der getroffenen Mikrobläschen und dem Entstehen von Bildartefakten verbunden.

Abbildung 2 : Mikrobläschendestruktion: Die Abbildung zeigt die Destruktion eines Mikrobläschens mit Hilfe einer high-speed Kamera. Die Aufnahmen machten James E. Chomas et al., University of California, Biomedical Engineering Division, USA [28].

↓19

Die Einstellung des Schalldruckes am Ultraschallgerät erfolgt über den sogenannten „mechanischen Index“ (MI). Der mechanische Index wird auf jedem modernen Ultraschallgerät angegeben und entspricht dem theoretischen negativen Spitzendruck im Gewebe. Mittels des MI lässt sich die eingestrahlte Schallintensität regulieren. Unter niedriger Schallintensität (0,1 bis 0,3 MI) findet dann die sogenannte „low MI“-Bildgebung statt, bei welcher die nichtlineare Rückstreuung der Mikrobläschen genutzt wird. Dagegen spricht man bei hohen Schallintensitäten von der „high MI“-Technik. Hierbei werden die Bläschen zerstört und man empfängt ein hochamplitudiges Signal, die „stimulierte akustische Emission“ (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 : Hoher mechanischer Index versus niedriger mechanischer Index

Vorteile

Nachteile

Low MI

  • beste Detektion von Mikrobläschen

  • intermittierende Bildgebung
  • Destruktion der Mikrobläschen
  • Artefakte durch Bläschendestruktion

High MI

  • kontinuierliche Bildgebung
  • reduzierte Artefakte

  • nur mit high-end-Geräten möglich

1.3.4 Einsatzgebiete der kontrastmittelverstärkten Sonographie

Die ursprüngliche Aufgabe der Ultraschallkontrastmittel war die Echosignalverstärkung im Rahmen der Dopplersonographie von Gefäßen. Durch verbesserte Gerätetechnik sank der Bedarf an echosignalverstärkendem Kontrastmittel. In speziellen Situationen wie zum Beispiel bei geringen Blutflüssen (Restvolumen einer hochgradigen Stenose) oder langsamen Flüssen (venösen Gefäßen) kommen Ultraschallkontrastmittel nach wie vor zum Einsatz. Für die Oberbauchsonographie gilt, dass die Detektion und Charakterisierung fokaler Leberläsionen durch die Einführung von Ultraschallkontrastmitteln entscheidend verbessert wurde. Die Analyse der Hyper- bzw. Hypovaskularisierung von Tumoren im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe und der veränderten Anflutungskinetik bildet hier die Grundlage für die Differentialdiagnostik. Mit letzt genannten Einsatzgebiet beschäftigt sich auch die vorliegende Dissertation.

↓20

Zusätzliche Funktionen der kontrastmittelverstärkten Sonographie sind das Monitoring von Interventionen sowie die Beurteilung von Therapien. Hier wird die kontrastmittelverstärkte Sonographie zur Kontrolle der perkutanen Ablationstherapie von Lebertumoren (Alkoholinjektion, Radiofrequenztherapie, Laserablation, etc.) eingesetzt. Auf Basis der Vaskularisierung kann hierbei einfach vitales von avitalem Gewebe unterschieden werden. Diese Kontrolle kann noch während der Intervention erfolgen und ermöglicht gegebenenfalls eine sofortige Nachbehandlung innerhalb der selben Sitzung [29]. Im Rahmen einer Radio- oder Chemotherapie bieten sich Optionen, den Therapieverlauf zu kontrollieren. Ein Rückgang der Vaskularisierung erlaubt möglicherweise eine frühere Beurteilung eines Therapieerfolges als die reine Bewertung der Größenabnahme [30].

Darüber hinaus bietet die kontrastmittelverstärkte Sonographie auch Einsatzmöglichkeiten für andere Organsysteme. In der Echokardiographie nutzt man die Effekte für die Linksherzkontrastierung und für die Beurteilung der Myokardperfusion. Durch verbesserte Endokardabgrenzbarkeit (endocardial border delineation) im Rahmen der Linksherzkontrastierung wird auch bei schwierigen Untersuchungsbedingungen eine Beurteilung der Wandbewegungen ermöglicht [31,32]. Die Myokardperfusionsdiagnostik (myocardial contrast echocardiography) findet ihren Einsatz zum Beispiel bei der Diagnostik von Myokardinfarkten oder vorübergehenden Ischämien. Ergebnisse klinischer Studien zeigen eine gute Korrelation zur SPECT-Diagnostik [33].

In der neurologischen Diagnostik werden Ultraschallkontrastmittel bei der transkraniellen farbkodierten Duplexsonographie eingesetzt. Im Vergleich zur Basisuntersuchung konnte nach Kontrastmittelapplikation eine signifikante Verbesserung der Übereinstimmung mit dem jeweiligen Goldstandard (Angiographie, MR-Angiographie oder CT-Angiographie) nachgewiesen werden [34].

1.4 Problemstellung

↓21

In der vorliegenden Arbeit soll auf die radiologische Diagnostik von fokalen Leberläsionen eingegangen werden. An Patienten mit computertomographisch und magnetresonanztomographisch nachgewiesenen Lebertumoren wurden B-Mode-Sonographie, Power-Doppler-Sonographie und kontrastmittelverstärkte Sonographie durchgeführt. Als zusätzliches Verfahren wird die digitale Graustufenanalyse nach kontrastmittelverstärkter Sonographie evaluiert. Die endgültigen Diagnosen wurden durch Resektion, Punktion oder ein weiteres bildgebendes Verfahren und klinischen Verlauf gesichert.

Die vorliegende Arbeit soll auf folgende Fragen Antwort geben:


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
24.11.2006