Hintergrund: Zahlreiche Studien haben den therapeutischen Nutzen von systemischem Antibiotika in der Behandlung schwerer Parodontitis gezeigt. Bisher ist allerdings noch nicht geklärt, welches antibiotische Behandlungkonzept das Geeignetste ist. Daher sollen in einer randomisierten, klinischen Blindstudie zwei verschiedene, systemische Antibiotika adjuvant zur konventionellen, instrumentellen Behandlung von Patienten mit rapid progressiver Parodontitis (RPP) miteinander verglichen werden.
Material und Methode: 33 Patienten mit klinisch und radiologisch gesicherter RPP-Diagnose wurden auf 2 Gruppen verteilt: (1) AM-Gruppe (n=17): 500 mg Amoxicillin und 250 mg Metronidazol (3*/ Tag - 10 Tage), (2) D-Gruppe (=16) 200mg Doxycyclin am 1.Tag und 100mg Doxycyclin 13 Tage. Zu Beginn erhielten alle Patienten 3* eine professionelle Zahnreinigung, und anschließend Scaling und Wurzelglättung unter Lokalanästhesie in 2 Sitzungen. 3 Monate später wurde ein Recall und die Antibiose durchgeführt. Im Abstand von jeweils 3 Monaten erfolgten 2 weitere Recallsitzungen. Nach erfolgreicher Mundhygieneinstruktion und zu allen Recallsitzungen wurden alle klinischen Parameter wie Taschentiefe, relatives Attachmentlevel und das Bluten bzw. Pus nach Sondieren mit der Florida probe eruiert. Die Bestimmung 8 verschiedener Parodontalpathogene wurde mit dem DNS-Sondentest von Meridol durchgeführt. Die mikrobiologischen Proben wurden mit sterilen Papierspitzen an den vier tiefsten Taschen vor der Antibiose und zu den anschließenden Recalls entnommen und mit der Gensondentechnik im Labor der Wybert GmbH elmex Forschung, Lörrach, analysiert. Zur Bestimmung des IL-1-Genpolymorphismus wurde venöses Blut in der 1. Sitzung abgenommen. Die Auswertung erfolgte mit dem GenoType‚ PRTest (Hain Diagnostika GmbH).
Ergebnisse: Die klinischen Parameter zeigen sowohl durch die konservative als auch durch die antibiotisch adjuvante Therapie eine signifikante klinische Verbesserung (p< 0,05). Dieser therapeutische Erfolg konnte während der Recallphase von 6 Monaten nach Antibiose nicht nur aufrecht erhalten werden, sondern wie anhand des Attachmentgewinns und der Sondierungstiefenreduktion deutlich wird sogar weiter verbessert werden. Beim Vergleich des Amoxicillins+ Metronidazols und Doxycyclins konnte eine stärkere Sondierungstiefenreduktion speziell bei den OK-Frontzähnen und -Prämolaren für die Antibiotikakombination diagnostiziert werden. Auch in der antimikrobiellen Wirkung war das Amoxicillin+Metronidazol dem Doxycyclin überlegen. Die Prävalenzen und Keimzahlen/Probe von Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus, Treponema denticola und Camphylobacter rectus konnten erfolgreich reduziert werden. In der D-Gruppe war diesbezüglich kein Effekt zu erkennen Die Risikofaktoren für schwere Parodontits wie Rauchen und Genpolymorphismus waren vorhanden, doch eindeutige, klinisch signifikante Korrelationen ergaben sich nicht.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass beide Therapiekonzepte empfohlen werden können.
Background: Several studies have shown a therapeutical benefit from systemic antibiotics in the treatment of severe periodontitis. However, it has not yet been layed down which concept of antibiotic treatment is the best. Therefore the purpose of this study is to compare two different systemic antibiotics adjunctive to a conventional, mechanical treatment of patients with rapidly progressive periodontitis (RPP) in a randomised, blinded, clinical trial.
Material and methods: 33 patients with a clinically and radiographically confirmed diagnosis of RPP were distributed in two groups: (1) AM-group (n=17): 500 mg amoxicillin and 250 mg metronidazole (3*/ d - 10days), (2) D-group (=16) 200mg doxycyclin on the 1st day and 100mg doxycyclin for 13days. In the beginning the patients received 3* professional tooth cleaning, and subsequently scaling and root planning under local anaesthesia in two sessions. 3 months later a recall visit and the antibiotic regimen were carried out. In 3 months-intervals another 2 recall visits were performed. After successfull oral hygiene instructions and during all recall visits all clinical parameters like pocket depths, relative attachment level, and bleeding and pus on probing were evaluated with the Florida probe. The determination of 8 different periodontal pathogens was performed with the DNS-Sondentest of Meridol. Before the antibiotic treatment and during the following recall visits the microbiological samples were taken from the 4 deepest pockets with sterile paper points and analysed by PCR-technique in the laboratory of Wybert GmbH elmex Forschung, Lörrach. To determine the IL-1 genetic polymorphism venous blood samples were taken in the first session. The analysis was done by GenoType, PRTest (Hain Diagnostika GmbH).
Results: The clinical parameters show a significant clinical improve by the conservative as well as by the adjunctive antibiotic treatment (p< 0,05). This therapeutical success was not only stable throughout the recall phase of 6 months after antibiotics, but as shown in attachment gain and pocket dephts reduction it became even better. Comparing amoxicillin plus metronidazole and doxycyclin, for the antibiotic combination a better pocket depths reduction was found, especially in maxillary premolars and front teeth. Concerning the antimicrobial efficiency amoxicillin plus metronidazole was also superior to doxycyclin. The prevalence and number of bacterias/sample of Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus, Treponema denticola and Camphylobacter rectus were reduced successfully. In the D-group no effect was found. Risk factors for severe periodontitis like smoking and genetic polymorphism were present, but clinical signficant correlations were not yielded definitely.
In conclusion, both therapeutical concepts can be recommended.
Basierend auf den Ergebnissen der letzten Epidemiologie-Studie DMS III wird die Häufigkeit schwerer Parodontitisformen in Deutschland auf etwa 20% (9,5%-31,3%) geschätzt (Micheelis and Reich, 1999).
Die rasch fortschreitende Parodontitis (RPP), die nach der Erwachsenenparodontitis die zweithäufigste Form der parodontalen Destruktion darstellt, wird mit etwa 2-5% oder auch 8% angegeben.
Neuerdings werden verschiedene genetische Prädispositionen und daraus resul-tierende immunologische Mechanismen für die klinische Ausprägung und rasche Progression diskutiert, dennoch ist in dieser Hinsicht eine kausale Therapie noch nicht möglich. Relevanz besitzen diese Ergebnisse derzeit nur prognostisch und prophylaktisch (Hart, 1994a; Kornman, et al., 1997; Kornman and di Giovine, 1998; McGuire and Nunn, 1999). Nach wie vor bleibt die Reduktion der Parodontalpathogene primäres Behandlungsziel.
Bisher gibt es nur wenig zuverlässige Studien, die sich explizit mit der Behandlung von Patienten mit rasch fortschreitender Parodontitis (RPP) beschäftigen. Daher soll diese Studie zwei auf klinischer Erfahrung basierende Behandlungskonzepte miteinander vergleichen.
Die marginale Parodontitis ist eine multifaktorielle Erkrankung des Parodontiums, die durch den entzündlichen Abbau des alveolären Knochens und des desmodontalen Faserapparates bis hin zum Zahnverlust gekennzeichnet ist und in verschiedenen Verlausformen auftreten kann.
Anhand des klinischen Erscheinungsbildes, der Art und Progression des Attach-mentverlustes und der Altersstufe der Manifestation werden früh beginnende Parodontitiden (EOP) wie die lokalisierte juvenile Parodontitis (LJP) und RPP von der langsam verlaufenden Erwachsenenparodontitis (AP) unterschieden.
Mehrfach wurde versucht eine Klassifizierung der verschiedenen Parodontititsformen vorzunehmen (American Academy of Periodontology,1989; European Workshop on Periodontology, 1993; International Workshop,1999), aber bisher ist noch unklar, ob die verschiedenen EOP-Formen verschiedene Phänotypen ein und derselben Erkrankung (Nishimura, et al., 1990) oder unterschiedliche Stadien der gleichen Erkrankung sind (Saxen and Murtomaa, 1985), oder ob sie tatsächlich verschiedene Parodontitiden darstellen (Page, et al., 1983; Schroeder, 1991; Suzuki, 1988). Daraus ergeben sich in der Literatur für den seit (Page, et al., 1983) viel verwendeten Begriff "rapidly progressive periodontitis" uneinheitliche Definitionen und Bezeichnungen wie "severe periodontitis in young adults" (Moore, et al., 1982) "generalized juvenile periodontitis" (Burmeister, et al., 1984) "advanced destructive periodonitis" (Ebersole, et al., 1986) oder "Type II, aggressive periodontitis, generalized form" (Int. Workshop for classification of periodontal diseases, 1999). Der Vergleich verschiedener Studien ist dadurch erschwert.
Abbildung 1 gibt einen Überblick über die neueste Einteilung der Parodontitiden der AAP auf dem "International Workshop for classification of periodontal diseases" (1999):
Die RPP tritt zwischen der Pubertät und dem 35. Lebensjahr auf und ist charakterisiert von einem schubweisen (burst hypothesis) (Socransky, et al., 1984), rasch progressiven Verlauf (Page, et al., 1983). In den kurzen aktiven Phasen können immer wieder unterschiedliche Zähne und Taschen (Socransky, et al., 1984) von schweren Entzündungen des tieferen Parodonts mit erhöhter Blutungsneigung, z.T. schmerzhaften Abzessen, Fistelbildung und transienten Gingivahypertrophien
(Page, et al., 1983) betroffen sein. In manchen Fällen wird sogar von systemischen Auswirkungen wie einem allgemeinen Krankheitsgefühl, Depressionen und Gewichtsverlustberichtet (Page, et al., 1983).
Die Summe solcher akuten Exazerbationen resultiert sehr rasch in schwerem, generalisierten Attachmentverlust und Knochenabbau. Typisch für die RPP sind tiefe vertikale Einbrüche und freiliegende Furkationen (Page, et al., 1983). Bei manchen Patienten fällt auf, dass trotz geringer Plaque eine massive bakterielle Besiedelung mit nachfolgend schwerer Destruktion stattfand (Listgarten, 1976; Westergaard, et al., 1978). Gründe hierfür könnten eine hohe Virulenz der Erreger oder eine lokal schwache Wirtsabwehr sein (Schroeder, 1991).
In den unterschiedlich lang andauernden, inaktiven Phasen verschwinden die akuten Entzündungszeichen, die Gewebsdestruktion stagniert oder läuft nur sehr langsam ab (Page, et al., 1983). Infolge einer reparativen Gewebsanpassung kann es zu freiliegendem Wurzelzement und damit einhergehenden Hypersensibilitäten kommen.
Die differentialdiagnostische Abgrenzung der RPP gegenüber einer schweren AP oder einer sich generalisierenden LJP ist nicht immer eindeutig zu treffen. Vielleicht handelt es sich um Übergangsformen in oder aus der RPP (Page, et al., 1983; Schroeder, 1991; Suzuki, 1988).
Komplexe Interaktionen zwischen multiplen Genen, der Immunabwehr und vielfältigen exogenen (Umwelt- und Verhaltens-) Faktoren, insbesondere spezifischen Bakterien, sind kausal und modifizierend an der Pathogenese beteiligt (Abb. 2).
Die Art der parodontalen Infektion wurde lange Zeit dahingehend kontrovers diskutiert, ob eine quantitative Zunahme der Bakterienmasse (unspezifische Plaquehypothese) (Theilade, 1986) oder eine relative Zunahme spezifischer Mikroorganismen in der Kolonie des subgingivalen Ökosystems (spezifische Plaquehypothese) (Loesche, 1976; Socransky, 1977) entscheidend ist.
Die Entstehung der Gingivitis ist am ehesten auf die Zunahme einer unspezifischen Bakterienmasse über die Toleranzschwelle des Wirtes hinaus zurückzuführen (Löe, et al., 1965), während die Etablierung und der Verlauf bestimmter Parodontitiden mit spezifischen Parodontalkeimen oder -gruppen (Actinobacillus actinomycetem comitans, Porphypmonas gingivalis, Bacteroides forsythus, World Workshop on Clinical Periodontitics, 1996) in Verbindung gebracht wird. Häufig wird die LJP als A.actinomycetemcomitans -assoziierte Parodontitis beschrieben, die nach Keimelimination in der Regel zum Stillstand kommt (Mandell, et al., 1986; Slots and Rosling, 1983; Zambon, 1985). Dennoch entwickeln nicht alle Individuen mit einer A.actinomycetemcomitans -Infektion eine LJP. Dies liegt vermutlich an der unterschiedlichen Virulenz der einzelnen Subtypen von A. actinomycetemcomitans (Haraszthy, et al., 2000).
Bislang ist zwar noch keine eindeutige Korrelation eines bestimmten Erregers mit einer bestimmten Parodontitis nachgewiesen worden, aber bestimmte Keime oder Keimgruppen scheinen bei der EOP im Vergleich zur AP häufiger aufzutreten (Darby, et al., 2000). Die Prävalenz von mehreren sogenannten Risikokeimen wird als prädiktiv für künftigen Attachmentverlust (Bragd, et al., 1987; Grossi, et al., 1994; Gunsolley, et al., 1994a; Kamma, et al., 1995; Rams, et al., 1996; Soder, et al., 1990a; van Steenbergen, et al., 1991) angesehen. Ihre Unterdrückung scheint demzufolge die parodontale Progression aufzuhalten (Haffajee and Socransky, 1994; Slots and Rosling, 1983).
Vor dem Hintergrund des Wissenszuwachses auf den Gebieten der Mikrobiologie, Genetik und Immunologie konzentriert sich die ätiologische Betrachtungsweise heute mehr auf die molekulare Ebene lokaler und systemischer Abwehrmechanismen. Die Anwesenheit einer parodontalpathogenen Plaque ist zwar immer noch von Bedeutung, bestimmt aber nicht mehr allein den Beginn und das Ausmaß der Parodontitis (Nakagawa, et al., 1996; Socransky and Haffajee, 1992). Ihr stehen einstweilen Wirtsfaktoren, wie genetisch bedingte oder erworbene Immundefekte und exogene, immunmodifizierende Faktoren, wie Stress (Deinzer, et al., 1999; Green, et al., 1986) und Rauchen (Bergstrom and Preber, 1994; Grossi, et al., 1995; Grossi, et al., 1994; Haber, et al., 1993) als gleichberechtigter Komplex gegenüber.
schießende, autodestruktive Entzündungsreaktion provoziert.
Die mit generalisierten, stark destruktiven Parodontitisformen assoziierte Mikroflora ist sehr komplex und besteht hauptsächlich aus gramnegativen Keimen (s.Tab.1), wie P.gingivalis, Prevotella intermedia, B. forsythus, A. actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Treponema denticolaundCamphylobacter rectus (Albandar, et al., 1997; Kamma, et al., 1999; Kamma, et al., 1995; Moore and Moore, 1994). Sokransky et al. (1998) beobachteten, daß bestimmte Spezies häufig zusammen auftreten und wiederum die Etablierung anderer Keimgruppen fördern (Socransky, et al., 1998). In tiefen und blutenden Taschen wurde häufig P. gingivalis zusammen mit B. forsythusundT.denticola gefunden (Socransky, et al., 1998).In anderen Studien wurden während aktiver Phasen neben P. gingivalis (Dzink, et al., 1988; Moore, et al., 1991; Wilson, et al., 1985), auchP. intermedia, B. forsythus, T. denticolaund A. actinomycetemcomitans(Kamma, et al., 1995; Slots, et al., 1986) isoliert. Das geht einher mit den Ergebnissen bei RPP-Patienten, bei denen neben den anderen Parodontal-pathogenen P. gingivalis, P. intermedius und T. denticola besonders häufig diagnostiziert wurden (Albandar, et al., 1997; Armitage, et al., 1982; Loesche, et al., 1985). Kamma et al. (1995) assoziierten die EOP mit P. gingivalis (Kamma, et al., 1995), allerdings wird P.gingivalis mit 40-50% Nachweisbarkeit auch als Schlüsselkeim für eine AP diskutiert (Savitt and Kent, 1991; White and Mayrand, 1981).
Zahlreiche Studien untersuchten die kausale Bedeutung des A. actinomycetem comitans für die RPP; die Ergebnisse dazu sind unterschiedlich. Bei jüngeren EOPPatienten wurde eine Assoziation mit A. actinomycetemcomitansangegeben (Asikainen, et al., 1986; Haraszthy, et al., 2000; Kuru, et al., 1999; Müller, et al., 1995; van Winkelhoff, et al., 1992); in anderen Studien mit chinesischen und niederländischen Probanden konnte jedoch keine Assoziation ermittelt werden (Han, et al., 1991; van der Velden, et al., 1989).
Mit der Unterscheidung 5 unterschiedlich virulenter Serotypen von A. actinomycetem comitans ist einstweilen eine noch differenziertere Betrachtung möglich. In einer Untersuchung von Kamma et al. (1995) wurde bei griechischen EOP-Patienten im Vergleich zu Gesunden eine signifikant höhere Prävalenz von A.actinomycetemcomitans gefunden (Kamma, et al., 1999). Die meisten Individuen waren entweder mit Serotyp a, b oder d infiziert. Zambon et al. (1983) kamen zu ähnlichen Ergebnissen (Zambon, et al., 1983). Haraszthy et al. (2000) untersuchten LJP-, EOP-, AP-Patienten und gesunde Kontrollen (Haraszthy, et al., 2000). Nur von LJP- und EOP- Patienten unter 25 Jahren konnte der hochleukotoxische A. actinomycetemcomitans-Stamm isoliert werden.
Die Prävalenz von A. actinomycetemcomitansscheint von Umweltfaktoren, genetischen und individuell exogenen Faktoren abzuhängen. Einige Transmissionsstudien haben gezeigt, dass Mitglieder innerhalb einer Familie durch intime Kontakte mit dem gleichen Klontyp einer Bakterienspezies infiziert sein können (Haraszthy, et al., 2000; Kleinfelder, et al., 1999b; Petit, et al., 1993; Saarela, et al., 1993). Für Schulkinder in einer gemeinsamen Klasse traf eine solche Kreuzinfektionen allerdings nicht zu (van Steenbergen, et al., 1991).
Die Parodontalkeime leben eingebettet in einer Matrix aus extrazellulären Polymeren, und Speichelglykoproteinen. Dieser als Plaque bezeichnete Biofilm haftet durch molekulare Adsorption an den Zahnoberflächen (Darveau, et al., 1997; Marsh and Bradshaw, 1995). Die Stoffwechselaktivität und Vermehrung der Mikroorganismen führt zu veränderten Sauerstoff- und Nährstoffgradienten und induziert parodontal destruktiv wirksame Mechanismen (Shah and Gharbia, 1989).
Ist durch mechanische, enzymatische (Page and Schroeder, 1990) oder toxische (Salonen, 1994) Schädigung die Kontinuität des Saumepithelansatzes unterbrochen und damit eine parodontale Taschenbildung in Gang gesetzt worden, wachsen die Mikroorganismen nach apikal weiter. Dort im relativ anaeroben Milieu überwiegen pathogene, anaerobe gramnegative Stäbchen verschiedener Spezies und Spirochäten, so dass die aeroben parodontalen "Schutzspezies" zurückgedrängt werden (Listgarten, 1976).
Die Plaque bietet vielen Mikroorganismen Schutz vor der Wirtsabwehr. Dem bakteriellen Angriff stehen im subgingivalen Milieu ein hoher zellulärer Turn-over im Saumepithel, der auswärts gerichtete Sulkusfluidstrom und die Migration der neutrophilen Granulozyten aus dem Saumepithel gegenüber (Schroeder, 1987).
Sie können den Wirt direkt schädigen oder aber auch die Schutz- und Abwehrreaktionen des Wirtes beeinflußen und dadurch zu einer indirekten Schädigung der Gewebe führen.
Schon die Phagozytose von Bakterien durch Neutrophile führt zum Zerfall der Neutrophilen selbst und damit zur Freisetzung autolytisch wirksamer Stoffe (Page and Schroeder, 1990). Parodontalpathogene, wie z.B. A. actinomycetemcomitans, P.gingivalis, P. intermedia und T. denticola besitzen die Fähigkeit durch die Produktion verschiedener Virulenzfaktoren, wie Enzyme (Kollagenasen, Hydrolasen, Proteasen) und zytotoxische Stoffwechsel-, Abbau- und Zerfallsprodukte (Endo- und Exotoxine), lokal eine starke, autodestruktive Immunantwort auszulösen (Ebersole, et al., 1986; Murray, et al., 1989; Tolo and Schenck, 1985; Vincent, et al., 1985).
Umgekehrt können Pathogene wie T. denticola und A. actinomycetemcomitansauchimmunsuppressiv wirken, indem sie über die Beeinflußung der Monozyten die Lymphozytenantwort hemmen (Schenker, 1988) und damit eine unkontrollierte Vermehrung der Pathogene fördern. A. actinomycetemcomitans hat außerdem die Fähigkeit durch die Produktion von Leukotoxin direkt humane Neutrophile abzutöten (Genco and Slots, 1984; Schenker, 1988).
P. gingivaliswiederum kann durch seine äußere Kapsel die durch Neutrophile freigesetzten Oxidantien neutralisieren und sich auf diese Weise deren Angriff entziehen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass eine Infektion mit P.gingivalis positiv mit progressivem Knochenabbau korreliert (Chaves, et al., 2000).
Die sich etablierende parodontale Destruktion ermöglicht es den Pathogenen das entzündlich aufgelockerte Gewebe aktiv zu penetrieren oder sogar direkt bis auf den Knochen vorzudringen (Blix, et al., 1992; Dzink, et al., 1989; Frank, 1980; Saglie, et al., 1985; Saglie, et al., 1982). So konnten während akuter Schübe bei einer fortgeschrittenen Parodontitis massive Bakterieninvasionen ins Gewebebeobachtet werden (Allenspach-Petrzilka and Guggenheim, 1983). Auf diese Weise entziehen sie sich der mechanischen Therapie und eine schnelle Kolonisierung mit umfangreicher Gewebsdestruktion wird möglich.
Natürlich ist das subgingivale Ökosystem von verschiedenen symbiotischen, sowie auch von antagonistischen intermikrobiellen Beziehungen geprägt. Streptococcus sanguis als ein Vertreter der parodontalverträglichen Keime kann durch seine H2O2Produktion direkt oder indirekt über Wirtsenzyme A. actinomycetemcomitans schädigen (Hillman and Shivers, 1988).
Mit der Etablierung molekularbiologischer Methoden (Gensonden, Hybridisierung, Polymerasekettenreaktion) wurde es möglich auch nicht kultivierbare Bakterien und Subtypen zu identifizieren, Species zu charakterisieren und damit die Taschenflora umfassend zu studieren. Diese Techniken gelten einstweilen als sensitiver und schneller als konventionelle Kulturmethoden. Es können außerdem geringste Konzentrationen von Keimen bestimmt werden. Das angestrebte Ziel ist es Markerkeime für die Unterscheidung bestimmter Parodontitisformen zu benennen und Hinweise auf klinisch okkulte parodontale Entzündungsaktivitäten zu bekommen.
Die Abbildungen 3 und 4 geben eine Übersicht zu den Indikationen einer parodontalen Keimbestimmung und erläutern die Grenzen dieser diagnostischen Möglichkeit.
Das Ausmaß und die Schwere der parodontalen Erkrankung hängen im wesentlichen davon ab, wie das Immunsystem mit dem bakteriellen Angriff umgeht. In einem hohen Prozentsatz wurden bei EOP-Patienten Leukozytendefekte (v.a. bei Neutrophilen, Monozyten) gefunden (Genco and Slots, 1984; Page, et al., 1983).
Während einer akuten Entzündungsphase treten im Rahmen der unspezifischen, zellulären Reaktion (angeborene Immunität) neutrophile Granulozyten aus den Gefäßen heraus ins umliegende Gewebe, durch das Saumepithel oder im Falle eines Rezidivs durch das Taschenepithel. Von dort wandern sie chemotaktisch angelockt an den Infektionsort im Gewebe und phagozytieren die Pathogene. Auf der Zahnoberfläche hingegen lagern sich die Neutrophilen dem Bakterienrasen auf und töten die Bakterien durch sezernierte Enzyme und Sauerstoffradikale ab. Monozyten sind als Makrophagen phagozytotisch aktiv und koordinieren über die Sekretion von Komplement-, Wachstums- und Gerinnungsfaktoren, Enzymen und spezifischen Mediatoren den Ablauf der Entzündung.
Zahlreiche Studien deuten auf eine gestörte Immunantwort seitens der Neutrophilen-Antikörper-Komplement-Achse (Altman, et al., 1985; Caruso, et al., 1990; Lavine, et al., 1979; Page, et al., 1984; Suzuki, et al., 1985) und bei den Monozyten hin (Celenligil, et al., 1993).
Einige Studien zeigten, dass Unterschiede in der Immunantwort auf bakterielle Infektionen genetisch determiniert sein können (Kornman, et al., 1997; Kornman and di Giovine, 1998; Page, et al., 1987).
Aus multivariaten Studien ergab sich, dass nur 20% der beobachteten Variabilität in der Ausprägung der Parodontitis von spezifischen Keimen abhängt. So ist der unterschiedliche, klinische Verlauf der EOP- Erkrankungen vermutlich mehr auf eine genetische Prädisposition zurückzuführen (Hart, 1994a; Hart, et al., 1994b).
Bei den vom Polymorphismus betroffenen Genen handelt es sich um Regionen, die für IgG2, den IgG2-bindenden Receptor FcyRIIa, das Hormon PGE2, das Zytokin Interleukin-1 (IL-1), und den großen Immunhistokompatibilitätskomplex kodieren. Für die RPP konnte eine positive Assoziation mit den multiplen Genloci (DR4, A9, B15) des humanen Leukozytenantigen (HLA) nachgewiesen werden (Bonfil, et al., 1999; Firatli, et al., 1996; Katz, et al., 1987; Klouda, et al., 1986) nicht jedoch für die LJP, was eine unterschiedliche genetische Kontrolle vermuten läßt (Shapira, et al., 1994a).
In Zwillingsstudien, wie der Minnesota-twin-study, konnte die Varianz des EOPPhänotyps durch genetische Faktoren erklärt werden (Michalowicz, et al., 1991).
Familiäre Häufungen von EOP-Erkrankungen stellen die Frage nach der genetischen Transmission. Als am wahrscheinlichsten gilt heute die autosomal dominante Vererbung (Marazita, et al., 1994; Shapira, et al., 1997). Analysen des Erbganges durch Segregationsstudien widerlegten Ergebnisse früherer Studien, die x-Chromosom gebundene oder rezessiv vererbte Formen der EOP diskutierten (Long, et al., 1987; Melnick, et al., 1976).
Die eindeutige Identifizierung eines für die EOP hauptverantwortlichen Gens war bisher noch nicht möglich. Dies spiegelt das komplexe Zusammenspiel multipler Gene wider.
Zytokine sind bei der Erforschung möglicher genetischer Dispositionen von besonderem Interesse, da sie als Mediatoren des Immunsystems an zahlreichen Entzündungsprozessen im Körper (Duff, 1994), so auch an der Parodontitis, beteiligt sind.
IL-1 (α,β) ist ein vielseitiges Zytokin und wird als Reaktion auf Mikroorganismen, Antigene und Entzündungsprodukte aus vielen verschiedenen Zelltypen (Makrophagen, Fibrobasten, Endothelzellen, Neutrophile, Lymphozyten etc.) freigesetzt. Als proinflammatorischer Mediator wirkt IL-1 auf viele an der Immunabwehr und Entzündung beteiligte Zellen (z.B. Osteoklasten, Fibroblasten, Granulozyten). Auf diese Weise stimuliert IL-1 den Abbau extrazellulärer Matrix und die Knochenresorption, hemmt den Aufbau von Knochenkollagen, steigert die Sensitivität der parodontalen Ligamentzellen (PDL) gegenüber Bakterien und induziert die Bildung und Sekretion anderer Interleukine (Agarwal, et al., 1998; Birkedal-Hansen, 1993; Page, 1991).
Studien zeigten, dass bei einer AP die IL-1β Konzentration sowohl im parodontal erkrankten Gewebe als auch im Sulkusfluid ansteigt (Ishihara, et al., 1997; Rawlinson, et al., 2000; Stashenko, et al., 1991). Yavuzyilmaz et al. (1995) untersuchten das Sulkusfluid von RPP-Patienten und kamen zu dem gleichen Ergebnis (Yavuzyilmaz, et al., 1995). Durch eine erfolgreiche parodontologische Behandlung kann allerdings die Interleukin 1β- Konzentration wieder signifikant gesenkt werden (Alexander, et al., 1996; Tsai, et al., 1995).
Die Menge des produzierten IL-1 wirkt sich auf die Progredienz der Parodontitis aus und wird auf genetischer Ebene durch die Regulierung der Genexpression bestimmt. Liegt eine Veränderung in der Basensequenz (Polymorphismus) im Interleukin-Gen vor, kann die IL-1-Produktion um das 4-fache erhöht sein (Pociot, et al., 1992). Engebretson et al. (1999) fanden sowohl im Gewebe als auch im Sulkusfluid von genotyppositiven Patienten mit leichten Taschen höhere IL-1-Spiegel als bei der genotypnegativen Vergleichsgruppe (Engebretson, et al., 1999).
Diese genetisch bedingte, höhere IL-1-Konzentration kann durch eine Parodontaltherapie jedoch nicht beeinflußt werden. Daraus ergibt sich bei Vorhandensein eines bestimmten Genotyps ein erhöhtes Risiko (odds ratio: 2,7) eine schwere Parodontitis zu entwickeln (Galbraith, et al., 1999; Gore, et al., 1998; Kornman, et al., 1997; McGuire and Nunn, 1999). Bei starken Rauchern steigt dieses Risiko auf 7,7 (odds ratio), (McGuire and Nunn, 1999).
Therapeutisches Ziel der unspezifischen Plaquehypothese ist durch umfassende Plaquebeseitigung und ständige Plaquekontrolle die Plaqueakkumulation unterhalb der krank machenden Toleranzschwelle des Wirtes zu halten. Anfang der achziger Jahre hat eine schwedische Arbeitsgruppe definitiv die Wichtigkeit der supra-und subgingivalen Prophylaxe als Schlüsselfaktor einer erfolgreichen Parodontaltherapie gezeigt (Axelsson and Lindhe, 1981a; Axelsson and Lindhe, 1981b).
Im Vergleich dazu zielt die spezifische Plaquehypothese auf die Eliminierung spezifischer Parodontalkeime oder Keimgruppen ab. Es wurde gezeigt, dass mit dem Ausmaß subgingivaler A. actinomycetemcomitans- und P. gingivalis- Besiedelung das Risiko für Attachmentverlust signifikant steigt (Socransky and Haffajee, 1993) und umgekehrt mit deren Unterdrückung die parodontale Progression aufgehalten werden kann (Haffajee and Socransky, 1994).
Mikrobiologische Untersuchungen nach rein instrumenteller oder gar chirurgischer Therapie schwerer Parodontitisfälle zeigten eine immer noch hohe Persistenz von Pathogenen (Gunsolley, et al., 1994b; Mombelli, et al., 1994; Renvert, et al., 1990a; Renvert, et al., 1990b; Slots and Rosling, 1983), insbesondere im Gewebe (Christersson, et al., 1987) und in Dentinkanälchen (Adriaens, et al., 1988). Um diese Kompartimente effektiv zu erreichen, bedarf es systemisch verabreichter Antibiotika, die sowohl im Gewebe, als auch in der Tasche eine ausreichend hohe minimal inhibitorische Konzentration (MIC) aufweisen. Für Tetrazykline, Metronidazol und Amoxicillin wurde dies nachgewiesen (Kleinfelder, et al., 1999a). Eine alleinige, antibiotische Behandlung
Die Quintessenz dieser Überlegungen ist bei aggressiven oder rezidivierenden Parodontitiden langfristig parodontal akzeptable bakterielle Verhältnisse mittels einer Kombination aus instrumenteller und antibakterieller Parodontaltherapie etablieren zu können.
Systemische Antibiotika haben für ihren effektiven Einsatz in der Parodontalbehandlung folgende Eigenschaften zu erfüllen:
Eine Antibiotikaempfindlichkeit der Pathogene vorausgesetzt, sollen sie eine hohe Bioverfügbarkeit aufweisen, so dass der Wirkstoff nach der Resorption im Magen-Darm-Trakt möglichst vollständig dem Organismus zur Verfügung steht, um anschließend durch das Saum- oder Taschenepithel in die parodontale Tasche auszutreten. Eine ausreichende Sulkusfluidkonzentration ist notwendig, um nicht nur im Gewebe, sondern auch in der Tasche vorhandene Pathogene zu eliminieren.
An allen Wirkorten muß für die erforderliche Applikationsdauer mindestens eine MIC erreichbar sein, um Resistenzen zu verhindern.
Eingeschränkt wird die antibiotische Wirksamkeit durch Keime wie z. B. Fusobakterien, die den Wirkstoff (z.B. Metronidazol) binden oder konsumieren und auf diese Weise andere Pathogene wiederum schützen (Lacroix and Mayrand, 1989). Penicilline sind insbesondere von einer Inaktivierung durch das bakterielle Enzym β-Lactamase betroffen. Walker (1996) testete 300 Species auf 7 verschiedene Antibiotika und fand 14-36% Resistenzen gegenüber einem oder mehreren Antibiotika (Walker, 1996). In einer aktuellen Studie mit Tetrazyklin, Amoxicillin und Metronidazol konnte dies bestätigt werden
Gordon & Walker (1993) empfehlen für RPP und A. actinomycetemcomitans -assoziierte Parodontitiden eine zusätzliche, systemische Antibiose mit Tetrazyklin oder alternativ mit Metronidazol+Amoxicillin (Gordon and Walker, 1993).
Die Vorteile einer systemischen Antibiotikatherapie gegenüber einer lokalanti-biotischen Parodontalbehandlung sind in Abildung 5 aufgelistet.
Tetrazykline besitzen nicht nur antibakterielle Eigenschaften, sondern haben auch Effekte auf den Gewebestoffwechsel. Sie wirken der Knochenresorption entgegen (Anti-Kollagenase-Effekt) (Golub, et al., 1984; Golub, et al., 1991; Greenwald, et al., 1987; Rifkin, 1992), üben einen antiinflammatorischen Effekt (Gabler and Creamer, 1991) aus und fördern das Fibroblastenattachment auf der Wurzeloberfläche (Terranova, et al., 1986). Außerdem ist eine 2-4- fach höhere Sulkusfluidkonzentration
Aufgrund verschiedener, günstiger Eigenschaften wird Doxycyclin den anderen Tetrazyklinen vorgezogen:
Hier zu zählen die verlängerte Serumhalbwertszeit, bessere Absorption und höhere Compliance. Da nur eine Dosis/Tag (Gordon, et al., 1981; Pascale, et al., 1986) erforderlich ist und geringere gastro-intestinale Nebenwirkungen auftreten, reduziert sich das Risiko für einen Therapieabbruch. In-vitro-Studien zeigten eine größere Empfindlichkeit der Pathogene gegenüber Doxycyclin im Vergleich zu Tetrazyklin (Gordon and Walker, 1993).
Metronidazol wirkt gut als Anaerobierantibiotikum, so z.B. gegen Bacteroides Species, Fusobakterien und Spirochäten (z.B. T. denticola). Durch die enzymatische Reduktion des Metronidazols in seine effektiveren, zytotoxischen Hydroxymetabolite wirkt es sogar bedingt gegenüber fakultativ anaeroben Pathogenen, wie A.actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens (E. corrodens), Capnocythophagen (Jousimies Somer, et al., 1988). Bei primär A. actinomycetemcomitans- assoziierten Infektionen sollten jedoch effizientere Antibiotika eingesetzt werden.
Bei den Penicillinen kommt vorwiegend ein Breitspektrumantibiotikum zum Einsatz, um den Bereich der Aerobier und Fakulativen abzudecken. Der eingeschränkten Wirkung gegenüber β-Lactamsasebildnern wird versucht durch die Zugabe von Clavulansäure entgegenzuwirken (Augmentan®).
Es wird das gesamte bakterielle Spektrum von aerob bis anaerob abgedeckt. Darüberhinaus überlappen sich beide Antibiotika in ihrer Wirkung auf fakultative Keime, was der Entwicklung von Resistenzen entgegenwirkt. Zwischen Amoxicillin und Metronidazol und seinen Hydroxymetaboliten wird ein sog. Synergieeffekt vermutet, auf Grund dessen eine Dosierung unterhalb der MIC trotzdem effizient sein kann (Pavicic, et al., 1991). Das Amoxicillin als auch das Metronidazol erreichen im Sulkus eine mit im Serum vergleichbare Konzentration. Nachteile einer Kombination sind, dass eine höhere Compliance seitens des Patienten notwendig ist und Nebenwirkungen häufiger vorkommen.
Unter der Vielzahl klinischer Studien in der Literatur gibt es nur wenige, die sich überhaupt mit der antibiotischen Behandlung rasch fortschreitender Parodontitis oder der EOP befassen. Fehlende Angaben über die Aktivität der Parodontitis (Rosenberg, et al., 1993; Soder, et al., 1990b), fehlende Kontroll- oder Vergleichsgruppen, kleine Probandengruppen bis zu 10 Patienten (Pavicic, et al., 1992; Rosenberg, et al., 1993; van Winkelhoff, et al., 1989), kurze Nachuntersuchungszeiten von 1-3 Monaten (Pavicic, et al., 1992) und unterschiedliche Medikationen relativieren die Aussagekraft der Ergebnisse. Bei der einzigen Langzeitstudie von 36 Monaten ist leider nicht einmal das verabreichte Antibiotikum bekannt (Rosenberg, et al., 1993). Dennoch läßt sich bei zusätzlicher Betrachtung der Erfolge bei refraktären Parodontitiden und LJP eine klinische und mikrobiologische Überlegenheit der adjuvanten Antibiotikatherapie auch für die RPP vermuten. Die verabreichten Dosierungen werden bei Tetrazyklin mit 250mg/4*tgl bzw. Doxycyclin mit 200mg als Startdosis und 100mg/1*tgl. für 13-21 Tage angegeben. Bei einer Metronidazolmedikation liegt die Dosis bei 200-250mg/3*tgl. für 5-14 Tage, bei Amoxicillin und Augmentan® bei 250-375mg/3*tgl. für 14 Tage.
Ähnliches ist bekannt für die schwere (Loesche, et al., 1991; Loesche, et al., 1983) oder therapierefraktäre (Bragd, et al., 1987; Gusberti, et al., 1988; McCulloch, et al., 1990) Parodontitis, wo sich nach zusätzlicher Tetrazyklin- oder Metronidazolgabe durch die Reduktion der Spirochäten, P. gingivalis, P. intermedia und z.T. von A. actino mycetemcomitans der klinische Parodontalstatus signifikant verbesserte.
Für den Einsatz von Amoxicillin allein oder in Kombination mit Clavulansäure gibt es sehr widersprüchliche Erfahrungen (Collins, et al., 1993; Magnusson, et al., 1989; Winkel, et al., 1999). Gesichert ist aber, dass mindestens 50% der A. actino mycetemcomitans- Stämme auf beide Penicilline resistent sind, so dass sie als Monotherapie bei A. actinomycetemcomitans- assoziierten Parodontitiden nicht empfohlen werden (Slots and Rams, 1990).
Vielversprechendere Ergebnisse werden in Studien mit einer Kombination aus Metronidazol und Amoxicillin bei fortgeschrittener Parodontitis (EOP-Patienten und fortgeschrittene AP) und A. actinomycetemcomitans- Nachweis berichtet (Berglundh, et al., 1998; Flemmig, et al., 1998; Goene, et al., 1990; Pavicic, et al., 1994; van Winkelhoff, et al., 1989; van Winkelhoff, et al., 1992). Van Winkelhoff et al. (1989) erreichten bei 97% der Patienten eine Elimination für A. actinomycetemcomitans und in 82% der Fälle für P. gingivalis, nachdem eine Behandlung mit Tetrazyklin bei etwa 30% der Patienten fehlgeschlagen war. Dies ist eigentlich erstaunlich, zumal A. actinomycetemcomitans Resistenzen gegenüber Penicillinen aufweist und in vitro relativ unempfindlich auf Metronidazol reagiert (van Winkelhoff, et al., 1989). Vermutlich ist die Verstoffwechslung des Metronidazols in seine wirksamen Hydroxymetaboliten notwenig, um systemisch eine antibakterielle Wirkung gegenüber A. actinomycetem comitansentfalten zu können.
Inwieweit nun diese Ergebnisse klinische Relevanz für die Behandlung der RPP besitzen, muß noch geprüft werden. Die Mehrzahl der Studien datieren aus einer Zeit als die RPP noch viel stärker mit A. actinomycetemcomitans als dominatem Keim assoziiert wurde. Wie neuere mikrobiologische Untersuchungen zeigen ist das Keimspektrum vielfältiger. Auf jeden Fall soll die Reduktion der Parodontalpathogene unterhalb der Nachweisgrenze und die daraus resultierende Bakterienverschiebung zugunsten grampositiver Aerobier eine parodontale Heilung ermöglichen.
Anhand einer ausreichend großen Patientengruppe soll die Hypothese überprüft werden, ob eine adjuvante systemische Antibiose 3 Monate nach der konventionellen, instrumentellen Therapie mit nachfolgendem Recall den therapeutischen Erfolg der RPP über einen 6-monatigen Beobachtungszeitraum zusätzlich verbessern kann. Um den therapeutischen Erfolg der mechanischen Therapie von der Wirkung der Antibiose zu unterscheiden, wurde für die Antibiotikagabe eine Frist von 3 Monaten nach Kürettage veranschlagt.
Davon ausgehend soll untersucht werden, welches von zwei verschiedenen Antibiotikakonzepten klinisch und mikrobiologisch das Wirksamere ist.
Des weiteren soll überprüft werden, ob Unterschiede im Behandlungsergebnis einzelner Zahngruppen oder zwischen Rauchern und Nichtrauchern bestehen.
Abschließend soll überprüft werden, ob eine Assoziation zwischen dem jeweiligen IL-1-Genotyp, Rauchgewohnheiten und der Schwere bzw. dem Behandlungserfolg der Parodontitis besteht.
Es wurden 38 Patienten mit der Diagnose einer RPP aus der Parodontologiesprechstunde in der Abteilung für Parodontologie und Synoptische Zahnmedizin rekrutiert. Im Rahmen einer Screening-Untersuchung wurden eine allgemeine und spezielle Anamnese, eine parodontologische und röntgenologische Untersuchung durchgeführt und Rauchgewohnheiten erfragt. Die Diagnose RPP wurde aufgrund des parodontalen Befundes in Verbindung mit dem Alter, der parodontalen Anamnese, sowie neuen, und soweit vorhanden auch alten, Röntgenbildern (alio loco) gestellt.
Alter: 18 – 40 Jahre
Bezahnung ≥ 20 Zähne
Pus und Blutung nach Sondierung oder anamnestisch rezidivierende parodontale Abszesse
radiologisch nachweisbarer, deutlicher vertikaler und horizontaler Knochenabbau an mindestens 3 Zähnen/Quadrant
gute Compliance und Oralhygiene nach Prophylaxe
(API ≤ 40%, PBI ≤ 0.5)
instrumentelle Parodontaltherapie im letzten Jahr (Ausnahme: Schmerztherapie)
Medikamentöse oder chirurgische Parodontaltherapie
Antibiotikaeinnahme innerhalb der letzten 6 Monaten
Medikamentenallergie (v.a.Tetrazykline, Penicillin / Amoxicillin, Metronidazol)
Glukokortikoideinnahme
Einnahme von NSAID´s (z.B. ASS)
systemische Erkrankungen, die nachweislich die RPP beeinflussen
(z.B. Diabetes, Immunerkrankungen)
Schwangerschaft
Gingivahyperplasien
Suchterkrankungen (Ausnahme: Rauchen)
Bei einer stark fortgeschrittenen Parodontitis im Alter von 40 Jahren war davon auszugehen, dass der Beginn der Erkrankung mindestens im Alter von 35 Jahren war und somit zu früh, um als Erwachsenenparodontitis eingestuft zu werden. Eine LJP mit bevorzugtem Befall der Inzisivi und Molaren konnte mit der Festlegung einer generalisierten Defektverteilung von mindestens 3 parodontal stark geschädigten Zähnen/Quadrant ausgeschlossen werden. War ein Zahn weniger als ein Drittel seiner Wurzellänge zirkulär von Knochen umfaßt, so war dies eine Indikation zur Extraktion.
Die Studie wurde von der Ethikkomission der medizinischen Fakultät der Humboldt Universität zu Berlin genehmigt. Alle Probanden unterzeichneten nach Aufklärung über Art, Ablauf und Ziel der Studie eine Einverständniserklärung. Eine unbehandelte Kontrollgruppe war aus ethischen Gründen nicht vertretbar.
Die Vorbehandlung begann mit einer ausführlichen, zahnärztlichen und parodontalen Befunderhebung und falls klinisch notwendig mit konservierender, endodontischer oder interimsprothetischer Versorgung. Iatrogene, marginale Reize wurden ebenso entfernt, wie stark gelockerte Zähne temporär geschient. Es wurde ein vollständiger Einzelbildstatus geröntgt und zur weiteren Falldokumentation Ober- und Unterkiefermodelle, sowie ein intraoraler Fotostatus erstellt.
Begleitend dazu erhielten die Patienten 3 Mundhygienesitzungen innerhalb von 3 Wochen. Die erste Sitzung umfaßte eine spezielle Aufklärung über die RPP, Behandlungsverlauf und Therapieziel, sowie eine professionelle Zahnreinigung (PZR) mit ausführlicher Mundhygieneinstruktion. Es wurden alle harten und weichen supra- und bis 3mm subgingivalen Beläge ohne Anästhesie mit Handinstrumenten und bei ausgeprägtem Befund unter Zuhilfenahme eines Ultraschallgerätes (Cavitron®, DentSply, Konstanz) entfernt. Anschließend wurden alle Zähne mit einer fluorid-haltigen Prophylaxepaste poliert.
Zu Beginn einer jeden Mundhygiene- bzw. Prophylaxesitzung wurden der modifizierte Papillen-Blutungs-Index (PBI), (Löe, 1967), und der Approximal-Plaque-Index (API), (Lange, et al., 1977) erhoben. Ausgehend vom I.Quadranten wurden im Wechsel die buccalen oder oralen, mesialen Approximalräume der Zähne bewertet. Zuerst wurde die sulkuläre Blutung qualitativ nach den Graden 0 bis 4 beurteilt und anschließend nach Anfärben mit Erytrosin das Vorhandensein von Plaque mit Ja/Nein beantwortet. Anhand dieser Parameter für Gingivitis und Plaqueakkumulation erfolgte eine Überprüfung der Patientencompliance. Es wurde wiederholt auf die Wichtigkeit der dauerhaften Patientenmitarbeit in Form möglichst perfekter häuslicher Mundhygiene hingewiesen, und gezielt nachgereinigt und poliert.
Der PBI wurde wegen der Vergleichbarkeit verschiedener Patienten mit unterschiedlicher Zahnzahl als arithmetisches Mittel aller untersuchten Zähne des Patienten dargestellt und sollte einen Wert ≤ 0,5 aufweisen. Die Studienteilnehmer sollten nach der Prophylaxephase einen API ≤ 40% erreicht haben.
Nach erfolgreich verlaufener Hygienephase wurden in einer separaten Sitzung die Baseline-Sondierungstiefen (t1) mit einer elektronischen, auf 0,2 mm genauen, kraftkalibrierten (0.25N), elektronischen Sonde, der Florida probe (Gainesville, Florida), gemessen. Das dabei auftretende Bluten nach Sondieren (BoP) und das Austreten von Pus aus der sondierten Tasche wurden parallel mitaufgezeichnet. Mit der Florida Disc Probe, deren Bezugsebene die Zahnhöcker sind, wurde das relative Attachmentlevel (RAL) gemessen. Um die Meßfehlerquote gering zu halten, wurden die Sondierungstiefen und das RAL im Abstand von 10 min. wiederholt evaluiert (Clark, et al., 1993). Die beiden Meßreihen wurden anschließend miteinander verglichen und Meßpaare mit einem Unterschied ≥ 0,6mm erneut nachgemessen. Von den drei Werten wurden die am nähesten Beieinanderliegenden ausgewählt und davon der kleinere Wert als richtig angenommen (Breen, et al., 1999b; Breen, et al., 1997; Breen, et al., 1999a; Clark, et al., 1993; Grossi, et al., 1996; Osborn, et al., 1992; Osborn, et al., 1990). Diese Parameter wurden in jeder Recallsitzung (t2, t3, t4) reevaluiert.
Nach den Baseline-Messungen wurden alle 4 Quadranten in 2 Sitzungen innerhalb von 2 Wochen mit Scaling und Wurzelglättung unter Lokalanästhesie mit frisch geschliffenen Handinstrumenten (Gracey-Küretten 5/6, 7/8, 11/12, 13/14, HuFriedy, Leimen) und Ultraschall (Cavitron®, DentSply, Konstanz) behandelt. Waren auf den Wurzeloberflächen keine Rauhigkeiten mehr zu tasten, wurden die Taschen mit 3% Wasserstoffperoxidlösung gespült und mit einem Tupfer komprimiert, um das Blutkoagulum in den instrumentierten Taschen zu minimieren. Abschliessend wurden die freiliegenden Wurzeloberflächen mit Elmex gelée (Wybert, Lörrach) fluoridiert.
2 und 4 Wochen nach Abschluß der instrumentellen Parodontaltherapie wurden die Patienten zur Nachbehandlung bzw. zur Mundhygienekontrolle einbestellt und falls erforderlich nachgereinigt und remotiviert.
Ausgehend vom Abschluß der instrumentellen Parodontaltherapie wurden dreimal im Abstand von jeweils 3 Monaten Recallsitzungen (1.Recall, 2.Recall, 3.Recall) zur klinischen Reevaluation (PD, RAL, BoP, Pus, API, PBI), Prophylaxe und Remotivation durchgeführt. Bei positivem BoP und einer Sondierungstiefe ≥ 4mm erfolgte erneut ein Scaling und eine 3% H2O2-Spülung zur subgingivalen Plaqueentfernung und Bakterienreduktion. Um eine Verfälschung der Meßwerte durch Gingivitis wegen eventuell nachlassender Motivation zur Mundhygiene auszuschliessen, wurden die Patienten immer eine Woche vorher (11, 23, 35 Wochen nach Scaling und Wurzelglättung) zur Mundhygienekontrolle (s.o.) einbestellt und zum einwöchigen Spülen mit einer 0,1%igen Chlorhexidinlösung (CHX) (Chlorhexamed fluid®, blend-a-med, Mainz) instruiert.
Die systemische Antibiose wurde 3 Monate nach Abschluß der instrumentellen Behandlung (1.Recall) durchgeführt, um den zusätzlichen Effekt der Medikation auf die Parodontitis möglichst unabhängig vom Einfluß der Parodontaltherapie zu eruieren.
Die Zuordnung der Probanden zur entsprechenden antibiotischen Begleittherapie erfolgte mittels Blockrandomisation. Verteilt auf die beiden Testgruppen, Amoxicillin+Metronidazol (AM) und Doxycyclin (D), bekamen die Probanden von einem mit der Studie vertrauten Kollegen ihr Antibiotikarezept, die Einnahmeinstruktionen und eine Aufklärung über eventuelle Nebenwirkungen. Der Behandler blieb gegenüber der Antibiotikatherapie geblindet.
Die AM-Gruppe wurde adjuvant mit einer Kombination von Amoxicillin-Heyl® (500 mg*3/ Tag – 10 Tage) und Metronidazol-Artesan® (250 mg*3/ Tag – 10 Tage) und die D-Gruppe adjuvant mit Doxycyclin (200mg am 1.Tag und 100 mg/ Tag – 13 Tage), jeweils in Tablettenform, therapiert. 2 Wochen später wurden die Patienten zu einer Kontrolle einbestellt, um die Compliance zur ordnungsgemäßen Medikamenten-einnahme zu steigern und etwaige Nebenwirkungen zu protokollieren.
Mit der Bestimmung acht verschiedener, parodontalpathogener Keime (A.actinomycetemcomitans, P. gingivalis, P. intermedia, B. forsythus, T. denticola, Fusobacterium nucleatum, Eikenella corrodens, C. rectus) wurde der antimikrobielle Effekt der Antibiotikatherapie untersucht. Zur spezifischen Identifizierung dieser Keime wurde vor der antibiotischen Therapie, sowie 3 und 6 Monate danach der kommerzielle DNS-Sondentest von Meridol®(Wybert, Lörrach)‚ als Multi-Site-Variante verwendet. Die Sensitivität dieses Tests wird mit 103/Probe angegeben. Um die Taschenflora möglichst unbeeinflußt von zahnärzlicher Manipulation zu bestimmen, wurden gleich zu Beginn der Sitzung, die immer eine Woche vor jedem Recall stattfand (11, 23, 35 Wochen nach Scaling und Wurzelglättung), die Bakterienproben entnommen. Nach Trockenlegung und vorsichtiger Reinigung der supragingivalen Region wurde je eine sterile Papierspitze in eine der 4 tiefsten interdentalen Parodontaltaschen bis zum Taschenfundus inseriert und dort für 10 s belassen. Ohne mit Speichel oder Schleimhaut in Kontakt zu kommen wurden die Papierspitzen entfernt, in einem Plastikröhrchen verwahrt und entsprechend der Herstellerangaben versendet. Mit kurzen, spezies-spezifischen, markierten DNS-Gensonden wurden dort die in Einzelstrang DNS zerlegten Bakterienproben hybridisiert und dadurch identifiziert. Die Nachweisgrenze dieses Tests wurde mit wenigstens 1000 Bakterien pro Probe angegeben.
Die Bestimmung des genetischen Interleukin-1 Polymorphismus erfolgte mit dem GenoType‚ PRT® (Hain Diagnostika, Nehren) . Für diesen Test wurden zu Beginn der Studie 3 ml venöses Blut in eine EDTA beschichtete Monovette abgenommen, zentrifugiert und 1ml des zellulären Unterstandes an das Labor der Hain Diagnostika GmbH geschickt. Dort wurde die Nukleotidabfolge auf dem IL-1α- und IL-1β- Gen mit Hilfe von Gensonden (Polymerase Chain Reaction (PCR), reverse Hybridisierung) analysiert. Trägt dabei Allel1 ein Cytosin oder Allel2 ein Thymin an Position-889 des IL-1α-Gens oder an Position+3953 des IL-1β–Gens liegt ein Polymorphismus vor.
Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit Hilfe des SPSS-Programms für Windows, Version 9.0 und ihre Darstellung mit Exel´98 und Apple Works.
Die Überprüfung der Daten auf Normalverteilung erfolgte durch Q-Q-plots. Da keine Normalverteilung vorlag, wurden Mediane zur Berechnung und Darstellung der Ergebnisse gewählt und nicht parametrische statistische Testverfahren verwendet.
Die Veränderungen der klinischen Variablen und der mikrobiologischen Keimzahlen/Probe im Verlauf der Studie wurden zum einen mit dem Wilcoxon-Test für Paardifferenzen und zum anderen mit dem Friedman-Test für mehrere Zeitpunkte berechnet. Bei Mehrfachtestungen wurde die Adjustierung des p-Wertes berücksichtigt (sequenzierte α-Adjustierung nach Bonferroni-Holm). Anfangs werden die neuen Signifkanzgrenzen gesondert angegeben. Infolge sind sie auf vergleichbare Beispiele anzuwenden. Ansonsten gilt eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p< 0,05. P-Werte, die die Signifikanzgrenzen erfüllen werden in den Tabellen in Fett dargestellt.
Die Veränderung der Prävalenz von Patienten, die mit Parodontalpathogenen infiziert sind, wurde mit dem McNemar-Test ermittelt.
Ein Vergleich der beiden Antibiotikagruppen wurde mit dem Mann-Whitney-U-Test und bei qualitativen Merkmalen mit dem Chi2-Test durchgeführt.
Der Einfluß des Rauchens und des Genpolymorphismus auf die klinischen Variablen wurde einzeln und zusammen im linearen Regressionsmodell überprüft.
Es wurden alle vorhandenen Zähne einschließlich der Weisheitszähne in die Befundung und Auswertung miteinbezogen, denn letztere können genauso wie die anderen Zähne durch parodontale Taschen ein Reservoir von Parodontalpathogenen darstellen und dadurch die Parodontitis beeinflussen. Die Ergebnisse der Sondierungstiefen und des Attachments wurden aus mesialen und distalen Sondierungsstellen und nicht aus deren arithmetischem Mittel pro Zahn errechnet, da angenommen wurde, dass der Mittelwert aus mesialer und distaler Sondierungsstelle pro Zahn dem wahren Befund nicht gerecht werden würde.
In diese Studie wurden insgesamt 38 Patienten (20 Männer, 18 Frauen) mit RPP im Alter von 21 bis 40 Jahren aufgenommen und gemäß der Randomisierung zufällig auf die beiden Antibiotikagruppen verteilt. Im Verlauf der Studie mußten 5 Patienten wegen Verstoß gegen das Studienprotokoll ausgeschlossen werden, so dass insgesamt 33 gültige Fälle ausgewertet werden konnten.
Wie aus Tabelle 2 und 3 ersichtlich wird, haben sich in der Ausgangsuntersuchung zwei gleiche Gruppen ergeben. Die Homogentiät der Gruppen konnte für alle Merkmale statistisch nachgewiesen werden.
Bei der Familienanamnese konnten 4 Patienten aus der AM- Gruppe die Frage nach von schwerer Parodontitis betroffenen Verwandten bejahen. In der D- Gruppe waren dies 5 Patienten.
Eine genaue Befragung der Patienten hinsichtlich der Rauchgewohnheiten ergab, dass 4 Probanden in der D-Gruppe leichte Raucher und 6 starke Raucher (> 10 Zigaretten/d) waren. Unter den 6 Nichtrauchern dieser Gruppe waren 5 Ex-Raucher. In der AM-Gruppe waren nur 2 der 11 Nichtraucher ehemalige Raucher. Jedoch waren alle 6 rauchenden Patienten als starke Raucher einzuordnen. Die Verteilung von Rauchern und Nichtrauchern, sowie Frauen und Männern war auch innerhalb der einzelnen Antibiotikagruppen gleich. Im Regressionsmodell konnte eine Beeinflussung der klinischen Parameter durch das Rauchen nicht bestätigt werden.
Die Diagnose einer RPP kann anhand des ausgeprägten parodontalen Befundes bestätigt werden. Während der Vorbehandlungsphase wurden 6 extraktionswürdige Zähne entfernt und 3 weitere Zähne im Rahmen der Kürettage, so dass 28 Zähne/Patient in die Wertung eingingen.
Bei vollständiger Bezahnung konnte im Median eine Taschentiefe von 4,9mm bzw. 5,1mm gemessen werden. Erwartungsgemäß war damit der Anteil tiefer Taschen (> 6mm) mit ca. 30% sehr hoch und Furkationsbefall an den Molaren diagnostizierbar.
Das Diagramm 1 stellt die Entwicklung des Mundhygieneverhaltens der Probanden in den jeweiligen Gruppen dar.
Im Laufe der Vorbehandlungsphase konnte innerhalb von 3 Sitzungen bei allen Patienten die Mundhygiene signifikant verbessert werden (AM: p1-3< 0,001; D:
p1-3< 0,001). Gleich zu Beginn verbesserten sich durch die Maßnahmen während der 1.Mundhygienesitzung die Werte um 35,7% (AM) bzw. 34,7% (D) signifikant (AM:
p1-2=0,008; D: p1-2=0,021).
Betrachtet man die Recallphase für sich allein fällt eine Tendenz zur regelmäßigen Abnahme des API von der 1. zur 2. Sitzung des jeweiligen Recalls, sowie ein erneuter Anstieg während der 3-monatigen Behandlungspause auf.
In der AM-Gruppe war der positive Effekt durch Remotivation während des 2. und 3.Recalls signifikant (AM: p8-9=0,025; p10-11=0,008).
Zusammenfassend ist festzustellen, dass trotz dieser kleinen Unterschiede die beiden Probandengruppen als gleich zu bewerten sind.
Die Papillenblutung verringerte sich im Laufe der Studie in der D-Gruppe nicht wesentlich. In der AM-Gruppe führte die signifikante Plaquereduktion während der Vorbehandlung gerade nicht mehr zu einer signifikanten Abnahme des PBI.
Während des 2. und 3. Recalls kam es vereinzelt nochmals zu kurzfristigen, signifikanten Verbesserungen (AM: p8-9=0,006; D: p8-9=0,007; D: p10-11=0,003). Insgesamt betrachtet hat sich die Papillenblutung während der Nachbehandlungs- und Recallphase dennoch nicht weiter verändert.
Der hohe Prozentsatz blutender und Pus sezernierender Taschen konnte in beiden Patientengruppen erfolgreich gesenkt werden (p< 0,001). Die signifikant größere Verbesserung kam hierbei durch die Kürettage (p≤0,008) zustande.
Die fast vollständige Elimination der restlichen, noch blutenden Taschen konnte allerdings erst durch die Gabe von Amoxicillin+Metronidazol erzielt werden (p=0,005).
Da die Sekretion von Pus nach Sondieren durch die instrumentelle Therapie bereits nahezu vollständig beseitigt wurde (p≤0,002), war durch die Antibiose kein signifkanter Effekt mehr zu erwarten.
Während der gesamten 6-monatigen Beobachtungszeit blieben die nach Antibiose erreichten therapeutischen Erfolge stabil. Nur in der AM-Gruppe nahm die Zahl blutender Taschen von 2,1% auf 5,2% zu. Unterschiede zwischen den Gruppen gab es keine.
Die Abbildungen 15 und 16 veranschaulichen für jede Antibiotikagruppe anhand eines vereinfachten Parodontalstatus die Verteilung der medianen distalen und mesialen Taschen über die einzelnen OK- und UK-Zähne und deren Entwicklung im Verlauf der Studie (t1-t4).
Durch die Kombination instrumenteller Behandlung und adjuvanter Antibiose wurde in beiden Antibiotikagruppen eine signifikante Reduktion der Sondierungstiefen erzielt (p< 0,001).
Die Sondierungstiefenverteilung entspricht dem typischen Profil einer rasch fortschreitenden Parodontitis. Die Molaren und einzelne Frontzähne weisen erwartungsgemäß approximal tiefe Taschen auf. Als Folge davon waren 27,3% (AM) bzw. 13,1% (D) der mehrwurzeligen Zähne im Oberkiefer von Furkationsgrad 2 betroffen. In der AM-Gruppe wiesen sogar 6,3% der Oberkiefermolaren Furkationsgrad 3 auf. Bei den Unterkiefermolaren waren in beiden Gruppen nur selten oder gar keine Furkationen sondierbar (Tab. 3).
In Tabelle 7 werden die medianen distalen und mesialen Sondierungstiefen, sowie deren Gesamtheit zu Baseline und zum Ende der Studie zusammengefaßt.
Sowohl durch die Kürettage (p< 0,001) als auch durch die Antibiose (AM: p< 0,001; D: p=0,008) konnten in beiden Gruppen die Sondierungstiefen gesenkt werden, wobei der therapeutische Erfolg bei den mesialen Taschen der D-Gruppe nicht ganz eindeutig ist (p=0,027, α=0,025).
Darüberhinaus zeigen die Ergebnisse, dass sich die klinische Verbesserung zum teil bis 6 Monate nach erfolgter Antibiose fortsetzt. Dieser Effekt ist in der D-Gruppe noch signifikant, in der Vergleichsgruppe gerade nicht mehr. In beiden Probandengruppen liegen diese p-Werte jedoch nahe der Signifikanzgrenze (α=0,05), so dass beide Gruppen in der Recallphase als gleich eingeschätzt werden können. Das Behandlungsergebnis bleibt stabil bzw. zeigt Tendenz zu anhaltender Verbesserung.
Um Unterschiede im Behandlungsergebnis von einzelnen Zahngruppen mit unterschiedlichem Schwierigkeitsgrad (Furkationen!) und damit verschiedener parodontaler Prognose zu erfassen, wurde eine Einteilung nach Frontzähnen, Prämolaren und Molaren im jeweiligen Kiefer vorgenommen. Wie die Tabellen 8 und 9 zeigen, wurde in allen Zahngruppen beider Therapiekonzepte eine signifikante Verbesserung durch die Kürettage (p≤0,003) erreicht, eine signifikante antibiotische Wirkung hauptsächlich in der AM-Gruppe (p≤0,006).
Teilt man die Taschen entsprechend ihrer Tiefe in geringe (1 – < 4mm), moderate
(4 – < 6mm) und tiefe (≥6mm) Taschen ein, ergeben sich folgende prozentuale Verschiebungen während der Studie:
Durch die Zunahme leichter Taschen und die Abnahme tiefer Taschen war im Verlauf der Studie insgesamt eine signifikante Verbesserung des parodontalen Befundes erreicht worden (p< 0,001). Der Anteil moderater Taschen blieb dabei konstant.
Nach der instrumentellen Therapie kam es zu einer signifikanten Abnahme tiefer Taschen zugunsten moderater und leichter Taschen (p=0,001). Der verbliebene Anteil tiefer Taschen konnte durch die Antibiose mit AM nochmals bis auf ca. 25% des Ausgangswertes (t1: 29,7%; t2: 7,6%) gesenkt werden (p=0,002). In der D-Gruppe war dies nicht der Fall.
Durch den gleichzeitigen Übergang moderater Taschen in geringe Taschen und die Zunahme moderater Taschen infolge der Verbessserung der Tiefen zu Moderaten blieb der Anteil moderater Taschen annähernd konstant.
Der Anteil geringer Taschen erhöhte sich im Laufe der Studie um 31,5% (AM) bzw. 42,4% (D). Erneut konnte auch die während des 2. und 3. Recalls noch anhaltende Verbesserung als signifikant bestätigt werden (p =0,016). Weitere Unterschiede in den prozentualen Anteilen und Änderungen der Sondierungstiefen gab es zwischen den Gruppen nicht.
Wie bereits aus Tabelle 7 ersichtlich wurde, konnte durch die Kombination aus instrumenteller und antibiotischer Therapie eine signifikante Reduktion der Sondierungstiefen erreicht werden, die während des 2. und 3. Recalls stabil blieb.
So wurde im Laufe der Studie eine Sondierungstiefenreduktion von 1,6mm (AM) bzw. 1,5mm (D) erreicht. Die größere Sondierungstiefenreduktion ist dabei auf die instrumentelle Therapie zurückzuführen (p=0,001).
Beim Vergleich beider Antibiotikakonzepte zeigte die AM-Therapie eine bessere Wirksamkeit. Die Taschen waren doppelt so gut reduziert worden (p=0,041) wie in der D-Gruppe. In der AM-Gruppe verringerten sich die Taschen im Median um 0,4mm, in der D-Gruppe um 0,2mm.
Das relative Attachmentlevel wurde in beiden Gruppen durch jede der Therapiemaßnahmen (p≤0,009), als auch während des 2. und 3. Recalls (p≤0,016) signifikant reduziert.
In beiden Antibiotikagruppen war damit während der gesamten Studie ein Attachmentgewinn zu verzeichnen; sogar, wenn auch gering, in der 6-monatigen Kontrollphase nach Antibiose. Insgesamt konnte in beiden Gruppen ein Attachmentgewinn von 0,8mm erzielt werden. Der Einsatz der Antibiose brachte eine zusätzliche Verbesserung von 75% (AM-Gruppe) bzw. 50% (D-Gruppe) des Attachmentgewinns nach Kürettage.
Bei der differenzierten Betrachtung der Zahngruppen fällt auf, dass alle Zahngruppen bis auf die OK-Prämolaren und -Molaren Attachmentgewinn durch Kürettage aufweisen. Erst nach erfolgter Antibiose kommt es hier zu einem signifikanten Attachmentgewinn (p≤0,010) in beiden Patientengruppen.
Des weiteren profitieren noch die Frontzähne und UK-Molaren von der antibiotischen Therapie, letztere insbesondere von der Kombination aus Amoxicillin+Metronidazol. Bei den Molaren dieser Gruppe und den UK-Frontzähnen und OK-Prämolaren der D-Gruppe findet sogar noch während der 3- bis 6-monatigen Nachbeobachtungsphase ein Attachmentgewinn statt.
Ansonsten konnten keine signifikanten Unterschiede gezeigt werden.
Die Sondierungstiefenreduktion ergibt sich zum einen aus dem Attachmentgewinn und zum anderen aus dem Ausmaß der posttherapeutischen Gingivarezession.
Die größte Rezession (AM: p=0,001; D: p=0,002) war durch die initiale Entzündungsbeseitigung durch Kürettage bedingt. Die antibiotische Therapie zeigt nur einen geringen oder so gut wie keinen Effekt.
Bis zum 2. und 3. Recall war die Gewebeschrumpfung weitgehend abgeschlossen bzw. deuten negative Werte auf eine mögliche Aufhebung des therapeutischen Effektes hin. Zwischen den beiden Gruppen konnten keine Unterschiede festgestellt werden.
Von den 33 Probanden konnten 396 subgingivale Plaqueproben zur Identifiziierung 8 verschiedener Markerkeime gewonnen werden. Jede Probenentnahme erfolgte immer wieder von der gleichen, urprünglich tiefsten Tasche des jeweiligen Quadranten.
Die getestete Mikroflora war mit Ausnahme des. A. actinomycetemcomitans in 80-90% der Fälle der AM-Gruppe und in 60-70% der D-Gruppe vor Antibiose diagnostizierbar. A. actinomycetemcomitans wurde bei 3 Probanden in jeder Gruppe diagnostiziert und konnte durch beide Antibiotika bei jeweils 2 Patienten für die Restdauer der Studie unter die Nachweisgrenze eliminiert werden.
Im Vergleich zur Therapie mit D waren nach AM-Gabe signifikant weniger Patienten mit P. gingivalis, B. forsythusund T. denticola infiziert (ppg=0,039, pbf=0,017, ptd=0,001). D hatte so gut wie keinen antibiotischen Effekt und war damit dem AM unterlegen. Für die nachfolgenden 6 Monate Beobachtungszeit blieb dieses Ergebnis stabil.
Bei der Auswertung der medianen Keimzahl/Probe im Verlauf der Studie fällt die inhomogene Verteilung zwischen den beiden Gruppen auf, dennoch sind diese Unterschiede nicht signifikant. Bei 4 Proben von P. gingivalis und T. denticola, bei 2 von P. intermedius und 1 von A. actinomycetemcomitans, B. forsythus und C. rectus wurde vor Antibiose eine Keimbelastung ≥500.000 Keimen/Probe gezählt.
Für E. corrodens wurde in beiden Gruppen eine sehr geringe mediane Keimzahl/ Probe (< 2000) bei hoher Prävalenz gemessen.
Nach der antibiotischen Behandlung mit AM gingen einerseits die Prävalenzen und andererseits die hohen Keimzahlen von P. gingivalis (p1-2P =0,016, p1-3Z =0,003),
B. forsythus(p1-2P =0,008, p1-3Z =0,034), T. denticola (p1-2P =0,004, p1-3Z =0,001) und
C. rectus (p1-3Z =0,045)z.T. bis unter die Nachweisgrenze zurück.
(p1-2P : p-Wert für Veränderung der Prävalenz vonZeitpunkt 1 und 2,
p1-3Z : p-Wert für Veränderung der Keimzahl/Probe von Zeitpunkt 1 und 3)
Für die Interleukin-1-Genotypisierung erklärten sich 27 Probanden (13 AM-Gruppe, 14 D-Gruppe) bereit venöses Blut abnehmen zu lassen. 15 Patienten wurden als Nichtraucher und 12 als Raucher eingestuft.
74,1% aller Probanden waren als genotyp-positiv für Allel1 einzuordnen, für Allel2 traf dies in 48,1% der Fälle zu. Vorausssetzung dafür war das Vorhandensein eines Genpolymorphismus auf dem jeweiligen Allel beim IL-1α und IL-1β. Für das Allel1 lag in fast 90% der Fälle und für das Allel2 in über 50% der Patienten ein Genpolymorphismus des IL-1α oder IL-1β vor.
In der AM-Gruppe waren im Gegensatz zur D-Gruppe alle Polymorphismen etwa gleich häufig vertreten. In der D-Gruppe wiesen fast alle Probanden (92,9%) einen Polymorphismus des Allel1 von IL-1α und IL-1β auf, während dies für Allel2 nur in etwa der Hälfte der Fälle zutraf.
Die Nichtraucher zeigten ein ähnliches Bild wie die AM-Gruppe, während das der Raucher eher der Verteilung bei der D-Gruppe entsprach. Beim Vergleich dieser beiden Gruppen war das Allel 2 des IL-1α bei den Nichtrauchern häufiger vertreten (p=0,040).
Ansonsten ergaben sich aus den Gruppenvergleichen keine weiteren Unterschiede. Hinsichtlich der klinischen Relevanz des IL-1-Genpolymorphismus oder des Polymorphismus kombiniert mit Rauchen konnten im Modell für lineare Regression keine eindeutigen Ergebnisse ermittelt werden. Im Rückwärtsmodell hat der Genotyp zusammen mit dem Rauchen zu 86% Anteil an der Entwicklung der Taschentiefe zum Zeitpunkt t3. Im Vorwärtsmodell spielte die Antibiose zu 86 % eine Rolle.
Abschließend zum klinischen Ergebnisteil sind in Abb.22-26 zwei Patienten als Beispiele für den klinischen Erfolg abgebildet.
Die Auswahl der Probanden erfolgte gemäß den Kriterien der Studie. Anhand der Baseline-Daten wird offensichtlich, dass es sich um eine etablierte RPP handelt. Die gemessenen Sondierungstiefen und ihre Verteilung sind vergleichbar mit den Angaben in anderen EOP-Studien, die z. B. den Anteil tiefer Taschen mit 28,9 % angeben (Mullally, et al., 2000).
Das durchschnittliche Alter von 36 Jahren resultiert aus der Selektion von Patienten mit wirklich generalisierter und rasch fortgeschrittender Parodontitis. Der Beginn des vorliegenden klinischen Bildes ist damit in einem Alter von unter 30 Jahren anzusiedeln, demnach zu früh um als AP eingestuft zu werden. Bei noch jüngeren Patienten ist häufig erst eine LJP zu diagnostizieren. So lag beispielsweise in der Studie von van Winkelhoff et al. (1989) das Alter der RPP-Patienten zwischen 22-44 Jahren und das der LJP-Patienten zwischen 14-38 Jahren (van Winkelhoff, et al., 1989).
Gerade weil die Erfüllung der Auswahlkriterien für die Diagnose RPP schwierig ist, ist die Zahl klinischer Vergleichsstudien zu RPP, sowie deren Probandenzahlen relativ gering (Kamma, et al., 2000; Palmer, et al., 1996; Sigusch, et al., 2001). Die EOP-Studien weisen oft einen hohen Anteil an LJP-Probanden und relativ wenige RRP-Patienten auf. Palmer et al. (1996) schlossen in ihre EOP-Studie 15 Probanden mit einer LJP und nur 4 Patienten mit einer RPP ein (Palmer, et al., 1996).
So untersucht die Mehrzahl der Studien über den adjuvanten Einsatz von Antibiotika in der konventionellen Parodontaltherapie Formen einer schweren AP. Die Patienten sind dann im Durchschnitt zwischen 35-60 Jahren.
Damit ist diese Studie mit insgesamt 33 Patienten und immerhin 16 bzw. 17 Probanden in jeder Vergleichsgruppe durchaus repräsentativ.
Durch die regelmäßige Erhebung des API und des PBI wurde der Mundhygienestatus der Probanden überprüft, denn eine langfristig konsequente Mundhygiene ist die unabdingbare Vorausetzung für eine erfolgreiche parodontale Therapie (Axelsson and Lindhe, 1981a; Axelsson and Lindhe, 1981b). Bei dem untersuchten Patientengut konnte diese Prämisse erfüllt werden. Die Werte von API (≤ 40%) und PBI (≤ 0,55) sind vergleichbar oder besser als in anderen Studien (BI: 0,81, (Pavicic, et al., 1994), BI: 0,7, (Winkel, et al., 1998)). Durch eine erfolgreiche Vorbehandlung wurde ein niedriges Plaque-Niveau erreicht, das sich mit etwas Verzögerung in einem niedrigeren PBI widerspiegeln kann. Da sich der PBI schon zu Beginn der Studie durch relativ niedrige Werte auszeichnete, waren starke Veränderungen nicht mehr zu erwarten. Dennoch war ein Effekt zu beobachten, wenn auch nicht signifkant. Erst die Reduktion der Entzündung durch die Kürettage brachte eine signifkante Verbesserung der Papillenblutung.
Durch Remotivation und das Spülen mit Chlorhexamed fluid® vom 1. zum 2.Termin eines 3-Monatsrecalls sanken die Indizes regelmäßig um etwa 50%. Damit war immer wieder eine günstige Ausgangssituation für die nächsten 3 Monate ohne Supervision geschaffen. Wie daran deutlich wird, war die Compliance der Probanden einerseits sehr gut, andererseits zeigen die Schwankungen der Indizes wie wichtig eine regelmäßige Remotivation für eine gleichbleibend gute Mundhygiene ist.
Der klinische Erfolg einer Therapie wird anhand der Reduktion der Sondierungstiefen, des Attachmentgewinns und der Elimination von Pus und Blutung nach Sondieren beurteilt. Bei beiden Therapiekonzepten konnte durch jeden Behandlungsschritt eine signifikante Verbesserung erreicht werden, die sich bis in die Recallphase fortsetzte oder stabil blieb.
Der starke Rückgang blutender und eiternder Taschen und die damit einhergehende Beseitigung der parodontalen Entzündung wirkte sich natürlich auch positiv auf die anderen klinischen Parameter aus. Durch die Straffung des Gewebes sanken die Sondierungstiefen, denn die Sonde konnte nicht mehr so tief in das straffe Gewebe eindringen. Einerseits kam es zu Rezessionen und andererseits zu einer koronalen Verschiebung des Taschenfundus. So ist nach Kürettage der Rückgang der medianen Sondierungstiefe um 1,1mm (AM, D) zum einen auf den Attachmentgewinn von 0,4mm (AM, D) und zum anderen auf eine Rezession von 0,7mm (AM, D) zurückzuführen.
Nach der Antibiose und während des Recalls war der Anteil der Rezessionstiefe am Rückgang der Sondierungstiefe nur noch gering. In der AM-Gruppe betrug die Rezession nach Antibiose nur 0,1mm, während in der D-Gruppe so gut wie keine Rezession mehr stattfand. Der Attachmentgewinn in der D-Gruppe entsprach damit dem Ausmaß an Sondierungstiefenreduktion. Im Vergleich dazu summierten sich die Rezession und der tendenzielll größere Attachmentgewinn in der AM-Gruppe zu einer signifikant größeren Sondierungstiefenreduktion gegenüber der D-Gruppe. Nach anfänglich guter, klinischer Reagibilität auf die mechanische Therapie scheint in der D-Gruppe das Potential zur Verbesserung unter Antibiotika fast ausgeschöpft zu sein oder die antiinflammatorische und antibakterielle Wirkung des Doxycyclins war zu gering, um einen deutlicheren, klinischen Effekt hervorzubringen.
Da 3 Monate nach der instrumentellen Therapie so gut wie kein Effekt mehr zu erwarten ist, ist die beobachtete klinische Verbesserung ein wesentlicher Vorteil der Antibiotikamedikation. Vor allem profitierten die Molaren und damit die tiefen Taschen von der Antibiose. Der Beobachtungszeitraum von 6 Monaten reichte jedoch nicht, um signifikanten Attachmentgewinn nachzuweisen.
In einer placebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurde gezeigt, dass gerade der hohe Anteil (22,8%) tiefer Taschen (≥7mm) nach der Antibiose mit Metronidazol auf 4% zurückging (Loesche, et al., 1983). Im Vergleich dazu reduzierte sich der Anteil tiefer
Nach der letzten Evaluation zeichnete sich trotz weiteren Attachmentgewinns eine Tendenz zur Gewebeauflockerung ab (negative Werte für Rezessionen + höhere Werte für BoP). Ob es sich hierbei um ein Nachlassen des mittelfristigen Effektes der Therapie oder um die milde Ausprägung einer aktiven Phase der Parodontitis handelt, bleibt Spekulation.
Trotzdem eine Metaanalyse bestehender klinischer Studien auf Grund des unterschiedlichen Designs und fehlender bzw. unklarer Angaben über das Patientengut oder Medikationen erschwert ist, zeigt ein Vergleich mit den eruierten Daten größtenteils Übereinstimmung mit den Erfolgen dieser Studien (Tab.15). (Berglundh, et al., 1998) und (Flemmig, et al., 1998) untersuchten in placebo-kontrollierten Studien den Effekt von Amoxicillin und Metronidazol nach instrumenteller Therapie bei schwerer AP und konnten einen zusätzlichen Nutzen durch die Antibiose herausstellen. Der therapeutische Effekt dieser Kombination ist vor allem in den ersten Wochen nach Medikation offensichtlich (Winkel, et al., 1998). Langfristig gesehen fällt der Erfolg jedoch etwas geringer aus (Berglundh, et al., 1998; Flemmig, et al., 1998). Nur in der neuesten Studie von (Kamma, et al., 2000) wurden sogar noch bessere Ergebnisse erzielt. Sie behandelten 30 EOP-Patienten mit Ornidazol. Bei anaeroben Infektionen gilt das Ornidazol als sehr effektiv. Gegenüber dem verwandten Metronidazol hat es eine längere Halbwertszeit und erfordert somit nur zweimal pro Tag eine Einnahme. Bei einer Gruppe der Patienten wurde vor der Antibiose Scaling und Wurzelglättung durchgeführt. Die andere Gruppe erhielt nur das Antibiotikum. Über einen Beobachtungszeitraum von 6 Monaten reduzierten sich die Taschen in der mechanisch und antibiotisch therapierten Gruppe um 2,7mm, der Attachmentverlust verringerte sich um 3,0mm. Diese klinische Verbesserung fand bis 6 Monate nach Therapie statt und blieb für weitere 6 Monate stabil.
Die im Vergleich mit anderen Studien enorme Verbesserung ist zum einen aufgrund eines sehr großen Baseline-Sondierungstiefenwertes von 7,5 mm und der Auswahl der Patienten nach mikrobiologischen Kriterien (< 60% gram-negative, anaerobe Keime in der Flora) möglich.
Sigusch et al. (2001) berücksichtigten diesen Aspekt, indem sie die Handmessung von einem zweiten Untersucher wiederholen und bei einer Abweichung > 1mm erneut durchführen liessen (Sigusch, et al., 2001). In dieser kontrollierten Vergleichsstudie mit RPP-Patienten
Insgesamt ist die Gesamtzahl der klinischen Studien zum adjuvanten Einsatz von Metronidazol oder Amoxicillin+Metronidazol bei schweren Parodonitisfällen als erfolgreich zu bewerten.
Im Vergleich hierzu ist in der Literatur die Mehrzahl der Ergebnisse zu Doxycyclin zwar gut (Page, et al., 1983; Palmer, et al., 1996) aber es gibt auch Angaben über unbefriedigende Behandlungsergebnisse in diesen Fällen (Aitken, et al., 1992; McCulloch, et al., 1990; Winkelhoff van, et al., 1989).
Palmet et al. (1996) verglichen die adjuvante Gabe von Tetrazyklin oder Placebo in der instrumentellen Therapie mit chirurgischer Parodontaltherapie (Palmer, et al., 1996). Dabei war die Verbesserung der klinischen Parameter in der Tetrazyklingruppe am besten. Sogar die chirurgische Therapie brachte hinsichtlich des Attachmentgewinns keinen zusätzlichen Nutzen.
Bei einer anderen Gruppe von Parodontitispatienten mit ständig wiederkehrenden Abszessen und fortschreitendem Attachmentverlust trotz regelmäßigen Scalings und Wurzelglättung konnte durch eine Doxycyclingabe ein stabiler Zustand erreicht werden. 7 Monate danach war für 43% der Fälle das relative Risiko für weiteren Attachmentverlust gesenkt, d.h. aber auch dass immer noch 13 von 29 Patienten eine Progresssion aufwiesen (McCulloch, et al., 1990).
In der Studie von van Winkelhoff et al. (1989) war die Therapie mit Tetzrazyklinderivaten in 7 von 14 Fällen unbefriedigend, so dass daraufhin eine Medikation mit Amoxicillin+Metronidazol eingesetzt wurde und zu dem gewünschten Erfolg führte. Genauere Hintergründe wurden allerdings nicht erläutert (Winkelhoff van, et al., 1989).
Durch die wiederholte Gabe von Doxycyclin (100mg/3 Wo alle 2Mo) in Kombination mit Scaling und Wurzelglättung ist sogar eine Senkung des Risikos für parodontale Progression um 43% ermittelt worden (McCulloch, et al., 1990). Dass dieses Konzept allerdings hinsichtlich der Compliance problematisch ist, zeigt dass von anfangs 75 Patienten nur 51die Studie von (Golub, et al., 2001) beendeten.
Zum Einfluß des Rauchens auf die klinischen Ergebnisse ist in der vorliegenden Studie keine Aussage möglich, denn bei der differenzierten Betrachtung von Rauchern und Nichtrauchern sind die Gruppengrößen zu klein, um signifikante Unterschiede zu erwarten. Aus der Literatur ist bekannt, dass Rauchen unabhängig von der gewählten Therapie den Behandlungserfolg beeinträchtigen kann (Ah, et al., 1994). Palmer et al. (1999) zeigten in einer 6-Monatsstudie, daß unter adjuvanter Metronidazoltherapie bei Nichtrauchern eine Verbesserung der Sondierungstiefe um 1,8mm und des Attachments um 0,8mm möglich ist; während bei den Rauchern eine geringere Verbesserung von 1,2mm bzw. 0,4mm zustande kam (Palmer, et al., 1999).
Wie in den Abbildungen 21 bis 24 deutlich wird, konnten in beiden Gruppen nach konservativer Therapie alle für tiefe und moderate Taschen als prädominant angegebenen Pathogene identifiziert werden (Kamma, et al., 1995).
Die häufig diskutierte Assoziation der RPP mit A. actinomycetemcomitanskann durch die vorliegende Studie und neueste Angaben in der Literatur nicht bestätigt werden (Mullally, et al., 2000; Sigusch, et al., 2001; Yano-Higuchi, et al., 2000).
Wider Erwarten hatte das Doxycyclin so gut wie keinen Effekt auf die subgingivale Mikroflora. Dies wurde auch von Asikainen et al. (1990) bei LJP-Patienten (Asikainen, et al., 1990), bei RRP-Patienten (Sigusch, et al., 2001) und von Feres et al. (1999) in einer kontrollierten klinischen Studie bei Erwachsenenparodontits festgestellt (Feres, et al., 1999). Die Parodontalpathogene wurden weder reduziert noch eliminiert. Die einzige Ausnahme betrifft die Beseitigung von A.actinomycetemcomitans in 2 Fällen. Inwieweit etwaige Resistenzen eine Rolle spielen, bleibt offen. Angaben älterer Studien zufolge werden 30% Resistenzen gegenüber Tetrazyklinen beobachtet (Walker, 1996), davon sind laut Fiehn et al. (1990) ca. 10-20% transiente Resistenzen (Fiehn and Westergaard, 1990).
Diese Resultate gehen nicht einher mit den beobachteten, klinischen Verbesserungen und den Ergebnissen von Chaves et al. (2000), die nach Doxycyclingabe eine Abnahme von A. actinomycetemcomitans, P. gingivalisundP.intermediuswenigstens bei der Hälfte ihrer Patienten feststellten (Chaves, et al., 2000).
Eine in vivo-Untersuchung von 20 Patienten (Sakellari, et al., 2000) statt von 2 Fällen (Gordon, et al., 1981), hat kürzlich gezeigt, dass durch schlechte Absorption oral verabreichten Tetrazyklins die Sulkusfluidkonzentration häufig keine MIC erreichte und damit für die Variabilität der Wirksamkeit verantwortlich sein kann. Für Doxycyclin traf dies in 20% der Fälle zu. Vielleicht erklärt dies warum die andere Hälfte der Patienten bei Chaves et al. (2000) keine Reduktion dieser Keime aufwies (Chaves, et al., 2000).
Ob nun eine Malabsorption oder mangelnde Compliance der Patienten oder falsch-positive Ergebnisse der DNS-Sonden ursächlich für das mikrobielle Versagen sind,
Bei Amoxicillin+Metronidazol fand hingegen sowohl eine Reduktion der Keime als auch eine Keimelimination statt. 2 von 3 Patienten wurden negativ für A.actinomycetemcomitans, 7 von 15 Patienten negativ für P. gingivalis, 8 von 12 fürB.forsythus und 3 von 14 für P. intermedius. Winkel et al. (1998) fanden annähernd dieselben Ergebnisse. Bis auf 3 Patienten wurden alle 19 negativ für A.actinomycetemcomitans (Winkel, et al., 1998). In 9 von 17 Fällen wurde P. gingivaliserfolgreich supprimiert; 13 von 14 wurden negativ für B. forsythusund 11 von 16 für P.intermedius.Bemerkenswert ist, dass im Gegensatz zur vorliegenden Studie (Winkel, et al., 1998) nach der Antibose eine höhere Prävalenz von F. nucleatum feststellten. In einer anderen Studie mit EOP-Patienten wurden nach einer adjuvanten Behandlung mit Ornidazol A. actinomycetemcomitans, F. nucleatumundE. corrodens signifikant reduziert und B. forsythus, C. rectus, P.gingivalisund P. intermediusunter die Nachweisgrenze supprimiert (Kamma, et al., 2000).
In der vorliegenden Studie wurde parallel zur Abnahme von P. gingivalis, B. forsythus, T. denticola und C. rectus ein tendenziell größerer Attachmentgewinn nach Amoxicillin+Metronidazol als bei Doxycyclin diagnostiziert. Dabei spielten sicher zwei Faktoren eine Rolle. Zum einen ist eine klinische Verbesserung auf Grund der verminderten pathogenen Belastung möglich, und zum anderen beeinflußt die Sondierungstiefenreduktion ihrerseits die Kolonisierung der Tasche.
Somit kann die Kombination aus Amoxicillin und Metronidazol nicht nur klinisch, sondern auch antimikrobiell als erfolgreich gelten.
Kornman et al. (1997) und Gore et al. (1998) fanden eine signifikante Assoziation für das Allel2 von IL-1α und IL-1β und der Schwere der Erwachsenenparodontitis (Kornman, et al., 1997) (Gore, et al., 1998). In 55,8% schwerer Parodontitis diagnostizierten (Kornman, et al., 1997) IL-1α-2 und bei 46,5% IL-1β-2. Dabei wiesen 63% der Nichtraucher diesen kombinierten Genotyp auf (Kornman, et al., 1997). Bei der Gesamtheit der hier untersuchten Patienten wurde in 63,0% von IL-1α und 51,9% von IL-1β das jeweils 2. Allel diagnostiziert. Die Kombination traf auf 48,1% der Patienten zu, wobei davon der größere Anteil (60,0%) auf die Nichtraucher entfiel.
Für das Allel1 von IL-1β und IL-1α lag der Wert bei 74,1%, wesentlich höher als für Allel2. Bei Diehl et el. (1999) wird eine Prävalenz von 54% bei Kaukasiern und 71% für Afroamerikaner angegeben (Diehl, et al., 1999). Parkhill et al. (2000) untersuchten 70 Kaukasier mit EOP und diagnostizierten bei 58,6% der Patienten einen homozygoten (1,1) und bei 34,3% einen heterozygoten (1,2) Genotyp (Parkhill, et al., 2000b).
Im Vergleich mit Kontrollen scheint das Allel1 von IL-1α und IL-1β bei EOP-Fällen häufiger anzutreffen zu sein (Diehl, et al., 1999; Parkhill, et al., 2000a; Parkhill, et al., 2000b).
Parkhill et al. (2000 a, b) vermuten, dass das Allel1 in Verbindung mit dem Rauchen einen Risikofaktor für die EOP darstellt (Parkhill, et al., 2000a; Parkhill, et al., 2000b). Sie fanden nicht nur in der EOP-Gruppe insgesamt eine signifikant höhere Prävalenz für das Allel1, sondern gerade unter den Rauchern dieser Patienten. Umgekehrt ist die Prävalenz für Allel 2 entsprechend kleiner und könnte den signifikanten Unterschied zwischen Allel2 von IL-1α bei Rauchern und Nichtrauchern in der vorliegenden Studie erklären.
Eine eindeutige Korrelation des Polymorphismus und des Rauchens zu den klinischen Parametern konnte für diese Patienten jedoch nicht hergestellt werden. Vor kurzem wurde eine positive Assoziation für genotyppositive Patienten und bestimmte Parodontalpathogene (B. forsythus, P. gingivalis, T. denticola, F.nucleatum und P. intermedia) ermittelt. Ob die Proliferation und Virulenz dieser Pathogene direkt durch die erhöhte Zytokinproduktion bei IL-1-positiven Patienten beeinflußt wird oder ob indirekt über eine IL-1-bedingte, erhöhte Entzündungsbereitschaft die Etablierung bestimmter Spezies gefördert wird, ist noch unklar (Sokransky, et al., 2000). Eine 2-jährige Beobachtung von genotyppositiven und -negativen AP-Patienten mit A.actinomycetemcomitans und/oder P. gingivalis- Infektion zeigte, daß nach initialer
Zusammenfassend kann das Behandlungskonzept, instrumentelle Therapie mit adjuvanter Antibiose, klinisch als erfolgreich in der Therapie von RPP-Patienten angesehen werden. Unabhängig vom Rauchen ist bei allen Patienten ein zufriedenstellendes Ergebnis erzielt worden. Die Progression der Parodontitis konnte für die Dauer von 6 Monaten aufgehalten werden, womit der Einsatz von Antibiotika gerechtfertigt ist und empfohlen werden kann.
Der Vergleich beider Antibiotikagruppen zeigte, dass die Antibiotikakombination noch besser die Sondierungstiefen reduzierte und im Gegensatz zum Doxycyclin eine gute antimikrobielle Wirkung hatte. Dennoch kann eine Überlegenheit des Amoxicillin+Metronidazol aus diesen Ergebnissen noch nicht gefolgert werden. Da die Behandlung der D-Gruppe auch als erfolgreich gelten kann, muß im Einzelfall überprüft werden, ob die Gabe der Antibiotikakombination wirklich notwendig ist. Die Einnahme von Doxycyclin ist für den Patienten einfacher und verträglicher, so ist das Risiko das Behandlungsziel wegen mangelhafter Compliance zu verfehlen geringer.
Die klinischen Ergebnisse wurden möglicherweise von parodontalen Risikofaktoren, wie Rauchen und IL-1-Genpolymorphismus beeinflußt, doch signifikante Korrelationen ergaben sich nicht. Vielleicht ist die Zahl dieser Untergruppen einfach zu klein, um einen signifikanten Unterschied im Behandlungserfolg zu bestätigen. Daher wäre es sinnvoll durch die Aufnahme weiterer RPP-Patienten die Probandengruppe zu vergrößern und die nun Behandelten weiterzuverfolgen.
Somit ist durch diese Studie der Grundstein zu einer Langzeitstudie gelegt, die bisher zur RPP in der Literatur nicht existiert und Informationen über die langfristige Prognose dieser schweren Parodontitis liefern würde.
Zahlreiche Studien haben den therapeutischen Nutzen von systemischem Antibiotika in der Behandlung schwerer Parodontitis gezeigt. Bisher ist allerdings noch nicht geklärt, welches antibiotische Behandlungkonzept das Geeignetste ist. Zu unterschiedliche Studiendesigns der verfügbaren Studien machen einen Vergleich schwierig. Daher sollen in einer randomisierten, klinischen Blindstudie zwei verschiedene, systemische Antibiotika adjuvant zur konventionellen, instrumentellen Behandlung von Patienten mit rapid progressiver Parodontitis (RPP) miteinander verglichen werden.
33 Patienten mit klinisch und radiologisch gesicherter RPP-Diagnose wurden auf 2 Gruppen verteilt: (1) AM-Gruppe (n=17): 500 mg Amoxicillin und 250 mg Metronidazol (3*/ Tag – 10 Tage), (2) D-Gruppe (=16) 200mg Doxycyclin am 1.Tag und 100mg Doxycyclin 13 Tage. Zu Beginn erhielten alle Patienten 3* eine professionelle Zahnreinigung, und anschließend Scaling und Wurzelglättung unter Lokalanästhesie in 2 Sitzungen. 3 Monate später wurde ein Recall und die Antibiose durchgeführt. Im Abstand von jeweils 3 Monaten erfolgten 2 weitere Recallsitzungen. Nach erfolgreicher Mundhygieneinstruktion und zu allen Recallsitzungen wurden alle klinischen Parameter wie Taschentiefe, relatives Attachmentlevel und das Bluten bzw. Pus nach Sondieren mit der Florida probe eruiert.
Die Bestimmung 8 verschiedener Parodontalpathogene wurde mit dem DNS-Sondentest von Meridol® durchgeführt. Die mikrobiologischen Proben wurden mit sterilen Papierspitzen an den vier tiefsten Taschen vor der Antibiose und zu den anschließenden Recalls entnommen und mit der Gensondentechnik im Labor der Wybert GmbH elmex Forschung, Lörrach, analysiert. Zur Bestimmung des IL-1-Genpolymorphismus wurde venöses Blut in der 1. Sitzung abgenommen. Die Auswertung erfolgte mit dem GenoType‚ PRTest (Hain Diagnostika GmbH).
Die klinischen Parameter zeigen sowohl durch die konservative als auch durch die antibiotisch adjuvante Therapie eine signifikante klinische Verbesserung (p< 0,05). Dieser therapeutische Erfolg konnte während der Recallphase von 6 Monaten nach Antibiose nicht nur aufrecht erhalten werden, sondern wie anhand des Attachmentgewinns und der Sondierungstiefenreduktion deutlich wird sogar weiter verbessert werden.
Die Risikofaktoren für schwere Parodontits wie Rauchen und Genpolymorphismus waren vorhanden, doch eindeutige, klinisch signifikante Korrelationen ergaben sich nicht.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass beide Therapiekonzepte empfohlen werden können.
Herrn Prof. Dr. Dr. J.-P. Bernimoulin möchte ich für die Überlassung des Themas und die Aufnahme ins Graduiertenkolleg, in dessen Rahmen ich diese Studie durch-führen konnte, herzlich danken. Des weiteren möchte ich für sein stetes Interesse am Fortschreiten dieser Arbeit und seine Unterstützung der Studie vor der Ethikkomission danken.
In diesem Zusammenhang sei der Ethikomission der HU Berlin für die Ge-nehmigung dieser Studie gedankt.
Mein Dank gilt auch Dr. P. Purucker, Dr. S. Hägewaldt, Dr. Th. Dietrich, Dr. B. Riep und Dr. A. Friedmann, die sich bei den Diskussionen über das Design der Studie wertvoll eingebracht haben und mitgeholfen haben Patienten zu rekrutieren.
Frau Dr. Küchler vom Institut für Biometrie gilt ebenso mein Dank für die ausführliche Erläuterung statistischer Fragen.
Weiterhin möchte ich allen Kollegen und Freunden danken, die durch ihre Unterstützung zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.
Der Firma Hain Diagnostika GmbH, Nehren, sei gedankt für die Durchführung der IL-1-Tests und dem Labor der Wybert GmbH elmex Forschung, Lörrach, für die Durchführung der Meridol®DNS-Tests.
Hiermit erkläre ich an Eides Statt, daß die vorliegende Dissertation von mir selbst ohne die unzulässige Hilfe Dritter verfaßt wurde, auch in Teilen keine Kopie anderer Arbeiten darstellt und die benutzten Hilfsmittel sowie die Literatur vollständig angegeben sind.
Claudia Christan