Literaturübersicht

Definitionen und Einteilungen der Parodontitiden

Die marginale Parodontitis ist eine multifaktorielle Erkrankung des Parodontiums, die durch den entzündlichen Abbau des alveolären Knochens und des desmodontalen Faserapparates bis hin zum Zahnverlust gekennzeichnet ist und in verschiedenen Verlausformen auftreten kann.

Anhand des klinischen Erscheinungsbildes, der Art und Progression des Attach-mentverlustes und der Altersstufe der Manifestation werden früh beginnende Parodontitiden (EOP) wie die lokalisierte juvenile Parodontitis (LJP) und RPP von der langsam verlaufenden Erwachsenenparodontitis (AP) unterschieden.

Andere Parodontitiden sind auf Grund ihrer geringen Prävalenz eher von untergeordneter Bedeutung.

Mehrfach wurde versucht eine Klassifizierung der verschiedenen Parodontititsformen vorzunehmen (American Academy of Periodontology,1989; European Workshop on Periodontology, 1993; International Workshop,1999), aber bisher ist noch unklar, ob die verschiedenen EOP-Formen verschiedene Phänotypen ein und derselben Erkrankung (Nishimura, et al., 1990) oder unterschiedliche Stadien der gleichen Erkrankung sind (Saxen and Murtomaa, 1985), oder ob sie tatsächlich verschiedene Parodontitiden darstellen (Page, et al., 1983; Schroeder, 1991; Suzuki, 1988). Daraus ergeben sich in der Literatur für den seit (Page, et al., 1983) viel verwendeten Begriff "rapidly progressive periodontitis" uneinheitliche Definitionen und Bezeichnungen wie "severe periodontitis in young adults" (Moore, et al., 1982) "generalized juvenile periodontitis" (Burmeister, et al., 1984) "advanced destructive periodonitis" (Ebersole, et al., 1986) oder "Type II, aggressive periodontitis, generalized form" (Int. Workshop for classification of periodontal diseases, 1999). Der Vergleich verschiedener Studien ist dadurch erschwert.

Abbildung 1 gibt einen Überblick über die neueste Einteilung der Parodontitiden der AAP auf dem "International Workshop for classification of periodontal diseases" (1999):

Abb. 1: Einteilung der Parodontitiden
Rapid progressive Parodontitis (RPP)
Die RPP tritt zwischen der Pubertät und dem 35. Lebensjahr auf und ist charakterisiert von einem schubweisen (burst hypothesis) (Socransky, et al., 1984), rasch progressiven Verlauf (Page, et al., 1983). In den kurzen aktiven Phasen können immer wieder unterschiedliche Zähne und Taschen (Socransky, et al., 1984) von schweren Entzündungen des tieferen Parodonts mit erhöhter Blutungsneigung, z.T. schmerzhaften Abzessen, Fistelbildung und transienten Gingivahypertrophien

(Page, et al., 1983) betroffen sein. In manchen Fällen wird sogar von systemischen Auswirkungen wie einem allgemeinen Krankheitsgefühl, Depressionen und Gewichtsverlustberichtet (Page, et al., 1983).

Die Summe solcher akuten Exazerbationen resultiert sehr rasch in schwerem, generalisierten Attachmentverlust und Knochenabbau. Typisch für die RPP sind tiefe vertikale Einbrüche und freiliegende Furkationen (Page, et al., 1983). Bei manchen Patienten fällt auf, dass trotz geringer Plaque eine massive bakterielle Besiedelung mit nachfolgend schwerer Destruktion stattfand (Listgarten, 1976; Westergaard, et al., 1978). Gründe hierfür könnten eine hohe Virulenz der Erreger oder eine lokal schwache Wirtsabwehr sein (Schroeder, 1991).

In den unterschiedlich lang andauernden, inaktiven Phasen verschwinden die akuten Entzündungszeichen, die Gewebsdestruktion stagniert oder läuft nur sehr langsam ab (Page, et al., 1983). Infolge einer reparativen Gewebsanpassung kann es zu freiliegendem Wurzelzement und damit einhergehenden Hypersensibilitäten kommen.

Die differentialdiagnostische Abgrenzung der RPP gegenüber einer schweren AP oder einer sich generalisierenden LJP ist nicht immer eindeutig zu treffen. Vielleicht handelt es sich um Übergangsformen in oder aus der RPP (Page, et al., 1983; Schroeder, 1991; Suzuki, 1988).

Ätiologie der Parodontitis
Komplexe Interaktionen zwischen multiplen Genen, der Immunabwehr und vielfältigen exogenen (Umwelt- und Verhaltens-) Faktoren, insbesondere spezifischen Bakterien, sind kausal und modifizierend an der Pathogenese beteiligt (Abb. 2).

Die Art der parodontalen Infektion wurde lange Zeit dahingehend kontrovers diskutiert, ob eine quantitative Zunahme der Bakterienmasse (unspezifische Plaquehypothese) (Theilade, 1986) oder eine relative Zunahme spezifischer Mikroorganismen in der Kolonie des subgingivalen Ökosystems (spezifische Plaquehypothese) (Loesche, 1976; Socransky, 1977) entscheidend ist.

Die Entstehung der Gingivitis ist am ehesten auf die Zunahme einer unspezifischen Bakterienmasse über die Toleranzschwelle des Wirtes hinaus zurückzuführen (Löe, et al., 1965), während die Etablierung und der Verlauf bestimmter Parodontitiden mit spezifischen Parodontalkeimen oder -gruppen (Actinobacillus actinomycetem comitans, Porphypmonas gingivalis, Bacteroides forsythus, World Workshop on Clinical Periodontitics, 1996) in Verbindung gebracht wird. Häufig wird die LJP als A.actinomycetemcomitans -assoziierte Parodontitis beschrieben, die nach Keimelimination in der Regel zum Stillstand kommt (Mandell, et al., 1986; Slots and Rosling, 1983; Zambon, 1985). Dennoch entwickeln nicht alle Individuen mit einer A.actinomycetemcomitans -Infektion eine LJP. Dies liegt vermutlich an der unterschiedlichen Virulenz der einzelnen Subtypen von A. actinomycetemcomitans (Haraszthy, et al., 2000).

Bislang ist zwar noch keine eindeutige Korrelation eines bestimmten Erregers mit einer bestimmten Parodontitis nachgewiesen worden, aber bestimmte Keime oder Keimgruppen scheinen bei der EOP im Vergleich zur AP häufiger aufzutreten (Darby, et al., 2000). Die Prävalenz von mehreren sogenannten Risikokeimen wird als prädiktiv für künftigen Attachmentverlust (Bragd, et al., 1987; Grossi, et al., 1994; Gunsolley, et al., 1994a; Kamma, et al., 1995; Rams, et al., 1996; Soder, et al., 1990a; van Steenbergen, et al., 1991) angesehen. Ihre Unterdrückung scheint demzufolge die parodontale Progression aufzuhalten (Haffajee and Socransky, 1994; Slots and Rosling, 1983).

Abb. 2: Zusammenwirken vielfältiger, ätiopathogenetischer Faktoren bei der Entstehung einer Parodontitis (Page and Kornman, 1997) AK: Antikörper; PMN: polymorphkernige Neutrophile; LPS: Lipopolysaccharide; MMP: Matrixmetalloproteinasen

Vor dem Hintergrund des Wissenszuwachses auf den Gebieten der Mikrobiologie, Genetik und Immunologie konzentriert sich die ätiologische Betrachtungsweise heute mehr auf die molekulare Ebene lokaler und systemischer Abwehrmechanismen. Die Anwesenheit einer parodontalpathogenen Plaque ist zwar immer noch von Bedeutung, bestimmt aber nicht mehr allein den Beginn und das Ausmaß der Parodontitis (Nakagawa, et al., 1996; Socransky and Haffajee, 1992). Ihr stehen einstweilen Wirtsfaktoren, wie genetisch bedingte oder erworbene Immundefekte und exogene, immunmodifizierende Faktoren, wie Stress (Deinzer, et al., 1999; Green, et al., 1986) und Rauchen (Bergstrom and Preber, 1994; Grossi, et al., 1995; Grossi, et al., 1994; Haber, et al., 1993) als gleichberechtigter Komplex gegenüber.

Unter diesen Aspekten ist die Parodontitis als opportunistische Infektion zu verstehen (Genco, et al., 1992), dieje nach Pathogenität der Erreger oder Leistungsfähigkeit der Immunabwehr direkt in einer Gewebsschädigung resultiert oder eine über
schießende, autodestruktive Entzündungsreaktion provoziert.

Parodontalpathogene
Die mit generalisierten, stark destruktiven Parodontitisformen assoziierte Mikroflora ist sehr komplex und besteht hauptsächlich aus gramnegativen Keimen (s.Tab.1), wie P.gingivalis, Prevotella intermedia, B. forsythus, A. actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Treponema denticolaundCamphylobacter rectus (Albandar, et al., 1997; Kamma, et al., 1999; Kamma, et al., 1995; Moore and Moore, 1994). Sokransky et al. (1998) beobachteten, daß bestimmte Spezies häufig zusammen auftreten und wiederum die Etablierung anderer Keimgruppen fördern (Socransky, et al., 1998). In tiefen und blutenden Taschen wurde häufig P. gingivalis zusammen mit B. forsythusundT.denticola gefunden (Socransky, et al., 1998).In anderen Studien wurden während aktiver Phasen neben P. gingivalis (Dzink, et al., 1988; Moore, et al., 1991; Wilson, et al., 1985), auchP. intermedia, B. forsythus, T. denticolaund A. actinomycetemcomitans(Kamma, et al., 1995; Slots, et al., 1986) isoliert. Das geht einher mit den Ergebnissen bei RPP-Patienten, bei denen neben den anderen Parodontal-pathogenen P. gingivalis, P. intermedius und T. denticola besonders häufig diagnostiziert wurden (Albandar, et al., 1997; Armitage, et al., 1982; Loesche, et al., 1985). Kamma et al. (1995) assoziierten die EOP mit P. gingivalis (Kamma, et al., 1995), allerdings wird P.gingivalis mit 40-50% Nachweisbarkeit auch als Schlüsselkeim für eine AP diskutiert (Savitt and Kent, 1991; White and Mayrand, 1981).

Zahlreiche Studien untersuchten die kausale Bedeutung des A. actinomycetem comitans für die RPP; die Ergebnisse dazu sind unterschiedlich. Bei jüngeren EOPPatienten wurde eine Assoziation mit A. actinomycetemcomitansangegeben (Asikainen, et al., 1986; Haraszthy, et al., 2000; Kuru, et al., 1999; Müller, et al., 1995; van Winkelhoff, et al., 1992); in anderen Studien mit chinesischen und niederländischen Probanden konnte jedoch keine Assoziation ermittelt werden (Han, et al., 1991; van der Velden, et al., 1989).

(van Winkelhoff, et al., 1992)
Parodontitiden

LJP

Juvenile P

EOP

RPP

Refraktäre P

A.actinomycetemcomitans

+++

+

++

++

+++

P.gingivalis

+/-

+

++

+++

++

P.intermedia

++

++

+++

+++

+++

B.forsythus

+/-

+/-

++

+++

++

Fusobakterien

+/-

+/-

++

+++

++

Peptostreptokokken

+

+

++

+++

++

C.rectus

-

+/-

+

+

+

Spirochäten

++

++

+++

+++

++

Tab. 1: Mit verschiedenen Parodontitiden assoziierte Pathogene

Mit der Unterscheidung 5 unterschiedlich virulenter Serotypen von A. actinomycetem comitans ist einstweilen eine noch differenziertere Betrachtung möglich. In einer Untersuchung von Kamma et al. (1995) wurde bei griechischen EOP-Patienten im Vergleich zu Gesunden eine signifikant höhere Prävalenz von A.actinomycetemcomitans gefunden (Kamma, et al., 1999). Die meisten Individuen waren entweder mit Serotyp a, b oder d infiziert. Zambon et al. (1983) kamen zu ähnlichen Ergebnissen (Zambon, et al., 1983). Haraszthy et al. (2000) untersuchten LJP-, EOP-, AP-Patienten und gesunde Kontrollen (Haraszthy, et al., 2000). Nur von LJP- und EOP- Patienten unter 25 Jahren konnte der hochleukotoxische A. actinomycetemcomitans-Stamm isoliert werden.

Die Prävalenz von A. actinomycetemcomitansscheint von Umweltfaktoren, genetischen und individuell exogenen Faktoren abzuhängen. Einige Transmissionsstudien haben gezeigt, dass Mitglieder innerhalb einer Familie durch intime Kontakte mit dem gleichen Klontyp einer Bakterienspezies infiziert sein können (Haraszthy, et al., 2000; Kleinfelder, et al., 1999b; Petit, et al., 1993; Saarela, et al., 1993). Für Schulkinder in einer gemeinsamen Klasse traf eine solche Kreuzinfektionen allerdings nicht zu (van Steenbergen, et al., 1991).
Pathogenetische Mechanismen der Parodontalkeime
Die Parodontalkeime leben eingebettet in einer Matrix aus extrazellulären Polymeren, und Speichelglykoproteinen. Dieser als Plaque bezeichnete Biofilm haftet durch molekulare Adsorption an den Zahnoberflächen (Darveau, et al., 1997; Marsh and Bradshaw, 1995). Die Stoffwechselaktivität und Vermehrung der Mikroorganismen führt zu veränderten Sauerstoff- und Nährstoffgradienten und induziert parodontal destruktiv wirksame Mechanismen (Shah and Gharbia, 1989).

Ist durch mechanische, enzymatische (Page and Schroeder, 1990) oder toxische (Salonen, 1994) Schädigung die Kontinuität des Saumepithelansatzes unterbrochen und damit eine parodontale Taschenbildung in Gang gesetzt worden, wachsen die Mikroorganismen nach apikal weiter. Dort im relativ anaeroben Milieu überwiegen pathogene, anaerobe gramnegative Stäbchen verschiedener Spezies und Spirochäten, so dass die aeroben parodontalen "Schutzspezies" zurückgedrängt werden (Listgarten, 1976).

Die Plaque bietet vielen Mikroorganismen Schutz vor der Wirtsabwehr. Dem bakteriellen Angriff stehen im subgingivalen Milieu ein hoher zellulärer Turn-over im Saumepithel, der auswärts gerichtete Sulkusfluidstrom und die Migration der neutrophilen Granulozyten aus dem Saumepithel gegenüber (Schroeder, 1987).
Um die körpereigene Wirtsabwehr erfolgreich zu überwinden, bedienen sich die Pathogene verschiedenster Mechanismen:
Sie können den Wirt direkt schädigen oder aber auch die Schutz- und Abwehrreaktionen des Wirtes beeinflußen und dadurch zu einer indirekten Schädigung der Gewebe führen.

Schon die Phagozytose von Bakterien durch Neutrophile führt zum Zerfall der Neutrophilen selbst und damit zur Freisetzung autolytisch wirksamer Stoffe (Page and Schroeder, 1990). Parodontalpathogene, wie z.B. A. actinomycetemcomitans, P.gingivalis, P. intermedia und T. denticola besitzen die Fähigkeit durch die Produktion verschiedener Virulenzfaktoren, wie Enzyme (Kollagenasen, Hydrolasen, Proteasen) und zytotoxische Stoffwechsel-, Abbau- und Zerfallsprodukte (Endo- und Exotoxine), lokal eine starke, autodestruktive Immunantwort auszulösen (Ebersole, et al., 1986; Murray, et al., 1989; Tolo and Schenck, 1985; Vincent, et al., 1985).

Bakterielle Antigene, Zellwandkomponenten, wie Lipopolysaccharide (LPS ⇒ Endotoxin) und Lipoteichonsäuren, stimulieren in zirkulierenden Monozyten die Bildung und Sekretion von Mediatoren (Shapira, et al., 1994c), wie Zytokine (z.B. Interleukin1), Hormone (Prostaglandine), und hydrolytische Enzyme, aktivieren TLymphozyten und Neutrophile. Sie setzen damit eine ganze Kaskade von Effektorsystemen in Gang. Die freigesetzten Zytokine regen Fibroblasten und Makrophagen zur Produktion von Metalloproteinasen an. Dies sind Enzyme (z.B. Kollagenasen), die inaktiv sezerniert und extrazellulär durch bakterielle Proteasen desP. gingivalis oder T. denticola in ihre aktive Form überführt werden. Das resultiert schließlich in Grundsubstanzabbau bis hin zur Knochenresorption.

Umgekehrt können Pathogene wie T. denticola und A. actinomycetemcomitansauchimmunsuppressiv wirken, indem sie über die Beeinflußung der Monozyten die Lymphozytenantwort hemmen (Schenker, 1988) und damit eine unkontrollierte Vermehrung der Pathogene fördern. A. actinomycetemcomitans hat außerdem die Fähigkeit durch die Produktion von Leukotoxin direkt humane Neutrophile abzutöten (Genco and Slots, 1984; Schenker, 1988).

P. gingivaliswiederum kann durch seine äußere Kapsel die durch Neutrophile freigesetzten Oxidantien neutralisieren und sich auf diese Weise deren Angriff entziehen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass eine Infektion mit P.gingivalis positiv mit progressivem Knochenabbau korreliert (Chaves, et al., 2000).

Die sich etablierende parodontale Destruktion ermöglicht es den Pathogenen das entzündlich aufgelockerte Gewebe aktiv zu penetrieren oder sogar direkt bis auf den Knochen vorzudringen (Blix, et al., 1992; Dzink, et al., 1989; Frank, 1980; Saglie, et al., 1985; Saglie, et al., 1982). So konnten während akuter Schübe bei einer fortgeschrittenen Parodontitis massive Bakterieninvasionen ins Gewebebeobachtet werden (Allenspach-Petrzilka and Guggenheim, 1983). Auf diese Weise entziehen sie sich der mechanischen Therapie und eine schnelle Kolonisierung mit umfangreicher Gewebsdestruktion wird möglich.

Natürlich ist das subgingivale Ökosystem von verschiedenen symbiotischen, sowie auch von antagonistischen intermikrobiellen Beziehungen geprägt. Streptococcus sanguis als ein Vertreter der parodontalverträglichen Keime kann durch seine H₂O₂Produktion direkt oder indirekt über Wirtsenzyme A. actinomycetemcomitans schädigen (Hillman and Shivers, 1988).

Eine hohe Keimzahl von Capnocytophaga ochracea scheint eine hohe Keimzahl von P.gingivalis zu kompensieren, denn es wurde, verglichen mit einer geringen Keimzahl von C. ochracea, ein geringeres Risiko für Attachmentverlust gefunden (Haffajee, et al., 1991). P.gingivalis, Veilonellen spp. und Fusobakterien liefern wiederum die für Spirochäten notwendigen Fettsäuren. Fusobakterien können mit allen anderen oralen Bakterien koaggregieren und spielen somit eine große Rolle in der Bildung des Biofilms.
Molekularbiologische Diagnostik der Parodontalpathogene
Mit der Etablierung molekularbiologischer Methoden (Gensonden, Hybridisierung, Polymerasekettenreaktion) wurde es möglich auch nicht kultivierbare Bakterien und Subtypen zu identifizieren, Species zu charakterisieren und damit die Taschenflora umfassend zu studieren. Diese Techniken gelten einstweilen als sensitiver und schneller als konventionelle Kulturmethoden. Es können außerdem geringste Konzentrationen von Keimen bestimmt werden. Das angestrebte Ziel ist es Markerkeime für die Unterscheidung bestimmter Parodontitisformen zu benennen und Hinweise auf klinisch okkulte parodontale Entzündungsaktivitäten zu bekommen.

Die Abbildungen 3 und 4 geben eine Übersicht zu den Indikationen einer parodontalen Keimbestimmung und erläutern die Grenzen dieser diagnostischen Möglichkeit.

Abb. 3: Indikationen mikrobiologischer Testung * (Fine, 1992), ** (Fine, 1992; Genco, et al., 1986)

Abb. 4: Grenzen mikrobiologischer Testung

Immunologie
Das Ausmaß und die Schwere der parodontalen Erkrankung hängen im wesentlichen davon ab, wie das Immunsystem mit dem bakteriellen Angriff umgeht. In einem hohen Prozentsatz wurden bei EOP-Patienten Leukozytendefekte (v.a. bei Neutrophilen, Monozyten) gefunden (Genco and Slots, 1984; Page, et al., 1983).

Während einer akuten Entzündungsphase treten im Rahmen der unspezifischen, zellulären Reaktion (angeborene Immunität) neutrophile Granulozyten aus den Gefäßen heraus ins umliegende Gewebe, durch das Saumepithel oder im Falle eines Rezidivs durch das Taschenepithel. Von dort wandern sie chemotaktisch angelockt an den Infektionsort im Gewebe und phagozytieren die Pathogene. Auf der Zahnoberfläche hingegen lagern sich die Neutrophilen dem Bakterienrasen auf und töten die Bakterien durch sezernierte Enzyme und Sauerstoffradikale ab. Monozyten sind als Makrophagen phagozytotisch aktiv und koordinieren über die Sekretion von Komplement-, Wachstums- und Gerinnungsfaktoren, Enzymen und spezifischen Mediatoren den Ablauf der Entzündung.

Zahlreiche Studien deuten auf eine gestörte Immunantwort seitens der Neutrophilen-Antikörper-Komplement-Achse (Altman, et al., 1985; Caruso, et al., 1990; Lavine, et al., 1979; Page, et al., 1984; Suzuki, et al., 1985) und bei den Monozyten hin (Celenligil, et al., 1993).

Es werden sowohl intrinsische als auch extrinsische Störungen, wie Abnormalitäten der Adhäsion, Migration, der Phagozytosefähigkeit und Chemotaxis (Ashkenazi, et al., 1992), und der Superoxidproduktion neutrophiler Granulozyten diskutiert (Biasi, et al., 1999; Shapira, et al., 1994b). Van Dyke et al. (1980) schätzten die Zahl zellulärer oder serumbedingter Chemotaxisdefekte auf 65-75% (Van Dyke, et al., 1980).

Genetik
Einige Studien zeigten, dass Unterschiede in der Immunantwort auf bakterielle Infektionen genetisch determiniert sein können (Kornman, et al., 1997; Kornman and di Giovine, 1998; Page, et al., 1987).

Aus multivariaten Studien ergab sich, dass nur 20% der beobachteten Variabilität in der Ausprägung der Parodontitis von spezifischen Keimen abhängt. So ist der unterschiedliche, klinische Verlauf der EOP- Erkrankungen vermutlich mehr auf eine genetische Prädisposition zurückzuführen (Hart, 1994a; Hart, et al., 1994b).

Bei den vom Polymorphismus betroffenen Genen handelt es sich um Regionen, die für IgG2, den IgG2-bindenden Receptor FcyRIIa, das Hormon PGE₂, das Zytokin Interleukin-1 (IL-1), und den großen Immunhistokompatibilitätskomplex kodieren. Für die RPP konnte eine positive Assoziation mit den multiplen Genloci (DR4, A9, B15) des humanen Leukozytenantigen (HLA) nachgewiesen werden (Bonfil, et al., 1999; Firatli, et al., 1996; Katz, et al., 1987; Klouda, et al., 1986) nicht jedoch für die LJP, was eine unterschiedliche genetische Kontrolle vermuten läßt (Shapira, et al., 1994a).

In Zwillingsstudien, wie der Minnesota-twin-study, konnte die Varianz des EOPPhänotyps durch genetische Faktoren erklärt werden (Michalowicz, et al., 1991).

Familiäre Häufungen von EOP-Erkrankungen stellen die Frage nach der genetischen Transmission. Als am wahrscheinlichsten gilt heute die autosomal dominante Vererbung (Marazita, et al., 1994; Shapira, et al., 1997). Analysen des Erbganges durch Segregationsstudien widerlegten Ergebnisse früherer Studien, die x-Chromosom gebundene oder rezessiv vererbte Formen der EOP diskutierten (Long, et al., 1987; Melnick, et al., 1976).

Die eindeutige Identifizierung eines für die EOP hauptverantwortlichen Gens war bisher noch nicht möglich. Dies spiegelt das komplexe Zusammenspiel multipler Gene wider.

Interleukin-1
Zytokine sind bei der Erforschung möglicher genetischer Dispositionen von besonderem Interesse, da sie als Mediatoren des Immunsystems an zahlreichen Entzündungsprozessen im Körper (Duff, 1994), so auch an der Parodontitis, beteiligt sind.

IL-1 (α,β) ist ein vielseitiges Zytokin und wird als Reaktion auf Mikroorganismen, Antigene und Entzündungsprodukte aus vielen verschiedenen Zelltypen (Makrophagen, Fibrobasten, Endothelzellen, Neutrophile, Lymphozyten etc.) freigesetzt. Als proinflammatorischer Mediator wirkt IL-1 auf viele an der Immunabwehr und Entzündung beteiligte Zellen (z.B. Osteoklasten, Fibroblasten, Granulozyten). Auf diese Weise stimuliert IL-1 den Abbau extrazellulärer Matrix und die Knochenresorption, hemmt den Aufbau von Knochenkollagen, steigert die Sensitivität der parodontalen Ligamentzellen (PDL) gegenüber Bakterien und induziert die Bildung und Sekretion anderer Interleukine (Agarwal, et al., 1998; Birkedal-Hansen, 1993; Page, 1991).

Studien zeigten, dass bei einer AP die IL-1β Konzentration sowohl im parodontal erkrankten Gewebe als auch im Sulkusfluid ansteigt (Ishihara, et al., 1997; Rawlinson, et al., 2000; Stashenko, et al., 1991). Yavuzyilmaz et al. (1995) untersuchten das Sulkusfluid von RPP-Patienten und kamen zu dem gleichen Ergebnis (Yavuzyilmaz, et al., 1995). Durch eine erfolgreiche parodontologische Behandlung kann allerdings die Interleukin 1β- Konzentration wieder signifikant gesenkt werden (Alexander, et al., 1996; Tsai, et al., 1995).

Die Menge des produzierten IL-1 wirkt sich auf die Progredienz der Parodontitis aus und wird auf genetischer Ebene durch die Regulierung der Genexpression bestimmt. Liegt eine Veränderung in der Basensequenz (Polymorphismus) im Interleukin-Gen vor, kann die IL-1-Produktion um das 4-fache erhöht sein (Pociot, et al., 1992). Engebretson et al. (1999) fanden sowohl im Gewebe als auch im Sulkusfluid von genotyppositiven Patienten mit leichten Taschen höhere IL-1-Spiegel als bei der genotypnegativen Vergleichsgruppe (Engebretson, et al., 1999).

Diese genetisch bedingte, höhere IL-1-Konzentration kann durch eine Parodontaltherapie jedoch nicht beeinflußt werden. Daraus ergibt sich bei Vorhandensein eines bestimmten Genotyps ein erhöhtes Risiko (odds ratio: 2,7) eine schwere Parodontitis zu entwickeln (Galbraith, et al., 1999; Gore, et al., 1998; Kornman, et al., 1997; McGuire and Nunn, 1999). Bei starken Rauchern steigt dieses Risiko auf 7,7 (odds ratio), (McGuire and Nunn, 1999).

Bislang befaßten sich die Studien ausschließlich mit dem für AP-Patienten zutreffenden IL-1 Genotyp (Allel 2), jetzt konnte auch für die EOP ein bestimmter IL-1 Genotyp (Allel1) in Kombination mit Rauchen als Risikofaktor bestätigt werden (Parkhill, et al., 2000a; Parkhill, et al., 2000b). Bei über 90% der Genotyp-Positiven diagnostizierten Diehl et al. (1999) eine EOP (Diehl, et al., 1999). Durch die Entwicklung molekularbiologischer Testsysteme zur Identifikation der genetischen Disposition für eine bestimmte Entzündungsbereitschaft können sich die Untersuchungsmethoden von der Diagnostik auf die Prophylaxe und erforderliche Prävention verlagern.

Parodontalbehandlung
Therapeutisches Ziel der unspezifischen Plaquehypothese ist durch umfassende Plaquebeseitigung und ständige Plaquekontrolle die Plaqueakkumulation unterhalb der krank machenden Toleranzschwelle des Wirtes zu halten. Anfang der achziger Jahre hat eine schwedische Arbeitsgruppe definitiv die Wichtigkeit der supra-und subgingivalen Prophylaxe als Schlüsselfaktor einer erfolgreichen Parodontaltherapie gezeigt (Axelsson and Lindhe, 1981a; Axelsson and Lindhe, 1981b).

Im Vergleich dazu zielt die spezifische Plaquehypothese auf die Eliminierung spezifischer Parodontalkeime oder Keimgruppen ab. Es wurde gezeigt, dass mit dem Ausmaß subgingivaler A. actinomycetemcomitans- und P. gingivalis- Besiedelung das Risiko für Attachmentverlust signifikant steigt (Socransky and Haffajee, 1993) und umgekehrt mit deren Unterdrückung die parodontale Progression aufgehalten werden kann (Haffajee and Socransky, 1994).

Mikrobiologische Untersuchungen nach rein instrumenteller oder gar chirurgischer Therapie schwerer Parodontitisfälle zeigten eine immer noch hohe Persistenz von Pathogenen (Gunsolley, et al., 1994b; Mombelli, et al., 1994; Renvert, et al., 1990a; Renvert, et al., 1990b; Slots and Rosling, 1983), insbesondere im Gewebe (Christersson, et al., 1987) und in Dentinkanälchen (Adriaens, et al., 1988). Um diese Kompartimente effektiv zu erreichen, bedarf es systemisch verabreichter Antibiotika, die sowohl im Gewebe, als auch in der Tasche eine ausreichend hohe minimal inhibitorische Konzentration (MIC) aufweisen. Für Tetrazykline, Metronidazol und Amoxicillin wurde dies nachgewiesen (Kleinfelder, et al., 1999a). Eine alleinige, antibiotische Behandlung bleibt allerdings erfolglos (Berglundh, et al., 1998; Listgarten, et al., 1978). Berglundh et el. (1998) zeigten in einer Studie zu systemisch verabreichtem Amoxicillin und Metronidazol mit und ohne Scaling bei schweren AP-Patienten, dass Antibiotika die Wirkung der konventionellen Parodontaltherapie als Adjuvans positiv unterstützen können (Berglundh, et al., 1998). Einschränkend muß hinzugefügt werden, dass im Falle einer AP mit moderaten Taschen (Helldén, et al., 1979; Jenkins, et al., 1989; Listgarten, et al., 1978; Winkel, et al., 1999) oder bei parodontal stabilen Patienten eine adjuvante Antibiose klinisch und mikrobiologisch keinen zusätzlichen Vorteil bringt (Giedrys-Leeper, et al., 1985).

Die Quintessenz dieser Überlegungen ist bei aggressiven oder rezidivierenden Parodontitiden langfristig parodontal akzeptable bakterielle Verhältnisse mittels einer Kombination aus instrumenteller und antibakterieller Parodontaltherapie etablieren zu können.
Antibiotikatherapie
Systemische Antibiotika haben für ihren effektiven Einsatz in der Parodontalbehandlung folgende Eigenschaften zu erfüllen:

Eine Antibiotikaempfindlichkeit der Pathogene vorausgesetzt, sollen sie eine hohe Bioverfügbarkeit aufweisen, so dass der Wirkstoff nach der Resorption im Magen-Darm-Trakt möglichst vollständig dem Organismus zur Verfügung steht, um anschließend durch das Saum- oder Taschenepithel in die parodontale Tasche auszutreten. Eine ausreichende Sulkusfluidkonzentration ist notwendig, um nicht nur im Gewebe, sondern auch in der Tasche vorhandene Pathogene zu eliminieren.

An allen Wirkorten muß für die erforderliche Applikationsdauer mindestens eine MIC erreichbar sein, um Resistenzen zu verhindern.

Eingeschränkt wird die antibiotische Wirksamkeit durch Keime wie z. B. Fusobakterien, die den Wirkstoff (z.B. Metronidazol) binden oder konsumieren und auf diese Weise andere Pathogene wiederum schützen (Lacroix and Mayrand, 1989). Penicilline sind insbesondere von einer Inaktivierung durch das bakterielle Enzym β-Lactamase betroffen. Walker (1996) testete 300 Species auf 7 verschiedene Antibiotika und fand 14-36% Resistenzen gegenüber einem oder mehreren Antibiotika (Walker, 1996). In einer aktuellen Studie mit Tetrazyklin, Amoxicillin und Metronidazol konnte dies bestätigt werden (Kleinfelder, et al., 1999a). Gerade die A.actinomycetemcomitans- Stämme weisen nur gegenüber Tetrazyklinen eine gute Empfindlichkeit auf (Hoffler, et al., 1980). Letzlich können sich Bakterien, dieim Schutze des Biofilms leben, auch einfach dem antibiotischen Zugriff entziehen.

Gordon & Walker (1993) empfehlen für RPP und A. actinomycetemcomitans -assoziierte Parodontitiden eine zusätzliche, systemische Antibiose mit Tetrazyklin oder alternativ mit Metronidazol+Amoxicillin (Gordon and Walker, 1993).

Die Vorteile einer systemischen Antibiotikatherapie gegenüber einer lokalanti-biotischen Parodontalbehandlung sind in Abildung 5 aufgelistet.

Abb. 5: Vorteile einer systemischen Antibiotikabehandlung gegenüber einer lokalen
Im folgenden werden die empfohlenen Antibiotika erläutert: Tetrazykline:
Tetrazykline besitzen nicht nur antibakterielle Eigenschaften, sondern haben auch Effekte auf den Gewebestoffwechsel. Sie wirken der Knochenresorption entgegen (Anti-Kollagenase-Effekt) (Golub, et al., 1984; Golub, et al., 1991; Greenwald, et al., 1987; Rifkin, 1992), üben einen antiinflammatorischen Effekt (Gabler and Creamer, 1991) aus und fördern das Fibroblastenattachment auf der Wurzeloberfläche (Terranova, et al., 1986). Außerdem ist eine 2-4- fach höhere Sulkusfluidkonzentration als im Blut erreichbar (Gordon, et al., 1981). Darüber hinaus haften sie auf der Wurzeloberfläche und sind nach Freisetzung immer noch biologisch aktiv (Baker, et al., 1983).

Aufgrund verschiedener, günstiger Eigenschaften wird Doxycyclin den anderen Tetrazyklinen vorgezogen:

Hier zu zählen die verlängerte Serumhalbwertszeit, bessere Absorption und höhere Compliance. Da nur eine Dosis/Tag (Gordon, et al., 1981; Pascale, et al., 1986) erforderlich ist und geringere gastro-intestinale Nebenwirkungen auftreten, reduziert sich das Risiko für einen Therapieabbruch. In-vitro-Studien zeigten eine größere Empfindlichkeit der Pathogene gegenüber Doxycyclin im Vergleich zu Tetrazyklin (Gordon and Walker, 1993).
Metronidazol:
Metronidazol wirkt gut als Anaerobierantibiotikum, so z.B. gegen Bacteroides Species, Fusobakterien und Spirochäten (z.B. T. denticola). Durch die enzymatische Reduktion des Metronidazols in seine effektiveren, zytotoxischen Hydroxymetabolite wirkt es sogar bedingt gegenüber fakultativ anaeroben Pathogenen, wie A.actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens (E. corrodens), Capnocythophagen (Jousimies Somer, et al., 1988). Bei primär A. actinomycetemcomitans- assoziierten Infektionen sollten jedoch effizientere Antibiotika eingesetzt werden.
Penicillin:
Bei den Penicillinen kommt vorwiegend ein Breitspektrumantibiotikum zum Einsatz, um den Bereich der Aerobier und Fakulativen abzudecken. Der eingeschränkten Wirkung gegenüber β-Lactamsasebildnern wird versucht durch die Zugabe von Clavulansäure entgegenzuwirken (Augmentan^®).
Kombination Amoxicillin und Metronidazol:
Es wird das gesamte bakterielle Spektrum von aerob bis anaerob abgedeckt. Darüberhinaus überlappen sich beide Antibiotika in ihrer Wirkung auf fakultative Keime, was der Entwicklung von Resistenzen entgegenwirkt. Zwischen Amoxicillin und Metronidazol und seinen Hydroxymetaboliten wird ein sog. Synergieeffekt vermutet, auf Grund dessen eine Dosierung unterhalb der MIC trotzdem effizient sein kann (Pavicic, et al., 1991). Das Amoxicillin als auch das Metronidazol erreichen im Sulkus eine mit im Serum vergleichbare Konzentration. Nachteile einer Kombination sind, dass eine höhere Compliance seitens des Patienten notwendig ist und Nebenwirkungen häufiger vorkommen.

Unter der Vielzahl klinischer Studien in der Literatur gibt es nur wenige, die sich überhaupt mit der antibiotischen Behandlung rasch fortschreitender Parodontitis oder der EOP befassen. Fehlende Angaben über die Aktivität der Parodontitis (Rosenberg, et al., 1993; Soder, et al., 1990b), fehlende Kontroll- oder Vergleichsgruppen, kleine Probandengruppen bis zu 10 Patienten (Pavicic, et al., 1992; Rosenberg, et al., 1993; van Winkelhoff, et al., 1989), kurze Nachuntersuchungszeiten von 1-3 Monaten (Pavicic, et al., 1992) und unterschiedliche Medikationen relativieren die Aussagekraft der Ergebnisse. Bei der einzigen Langzeitstudie von 36 Monaten ist leider nicht einmal das verabreichte Antibiotikum bekannt (Rosenberg, et al., 1993). Dennoch läßt sich bei zusätzlicher Betrachtung der Erfolge bei refraktären Parodontitiden und LJP eine klinische und mikrobiologische Überlegenheit der adjuvanten Antibiotikatherapie auch für die RPP vermuten. Die verabreichten Dosierungen werden bei Tetrazyklin mit 250mg/4*tgl bzw. Doxycyclin mit 200mg als Startdosis und 100mg/1*tgl. für 13-21 Tage angegeben. Bei einer Metronidazolmedikation liegt die Dosis bei 200-250mg/3*tgl. für 5-14 Tage, bei Amoxicillin und Augmentan^® bei 250-375mg/3*tgl. für 14 Tage.

Die Wirksamkeit des Tetrazyklins bei RPP-Patienten wurde erstmals von Page in einem "Case-report" beschrieben (Page, et al., 1983). Am meisten dokumentiert ist allerdings die Wirkung der Tetrazykline bei der therapierefraktären AP oder LJP. Wie LJP-Studien zeigen, hängt der klinische Erfolg von der dauerhaften Elimination des A.actinomycetemcomitans durch ein Antibiotikum ergänzend zum Scaling ab (Saxen and Asikainen, 1993). Mit Scaling allein konnte dies nicht ereicht werden (Berglundh, et al., 1998; Christersson, et al., 1986; Kornman and Robertson, 1985; Renvert, et al., 1990b; Slots and Rosling, 1983).

Ähnliches ist bekannt für die schwere (Loesche, et al., 1991; Loesche, et al., 1983) oder therapierefraktäre (Bragd, et al., 1987; Gusberti, et al., 1988; McCulloch, et al., 1990) Parodontitis, wo sich nach zusätzlicher Tetrazyklin- oder Metronidazolgabe durch die Reduktion der Spirochäten, P. gingivalis, P. intermedia und z.T. von A. actino mycetemcomitans der klinische Parodontalstatus signifikant verbesserte.

Für den Einsatz von Amoxicillin allein oder in Kombination mit Clavulansäure gibt es sehr widersprüchliche Erfahrungen (Collins, et al., 1993; Magnusson, et al., 1989; Winkel, et al., 1999). Gesichert ist aber, dass mindestens 50% der A. actino mycetemcomitans- Stämme auf beide Penicilline resistent sind, so dass sie als Monotherapie bei A. actinomycetemcomitans- assoziierten Parodontitiden nicht empfohlen werden (Slots and Rams, 1990).

Vielversprechendere Ergebnisse werden in Studien mit einer Kombination aus Metronidazol und Amoxicillin bei fortgeschrittener Parodontitis (EOP-Patienten und fortgeschrittene AP) und A. actinomycetemcomitans- Nachweis berichtet (Berglundh, et al., 1998; Flemmig, et al., 1998; Goene, et al., 1990; Pavicic, et al., 1994; van Winkelhoff, et al., 1989; van Winkelhoff, et al., 1992). Van Winkelhoff et al. (1989) erreichten bei 97% der Patienten eine Elimination für A. actinomycetemcomitans und in 82% der Fälle für P. gingivalis, nachdem eine Behandlung mit Tetrazyklin bei etwa 30% der Patienten fehlgeschlagen war. Dies ist eigentlich erstaunlich, zumal A. actinomycetemcomitans Resistenzen gegenüber Penicillinen aufweist und in vitro relativ unempfindlich auf Metronidazol reagiert (van Winkelhoff, et al., 1989). Vermutlich ist die Verstoffwechslung des Metronidazols in seine wirksamen Hydroxymetaboliten notwenig, um systemisch eine antibakterielle Wirkung gegenüber A. actinomycetem comitansentfalten zu können.

Zum anderen könnte die erfolgreiche A. actinomycetemcomitans- Reduktion auf den von Pavicic et al. (1991) beschriebenen Synergieeffekt zwischen den beiden Antibiotika zurückzuführen sein (Pavicic, et al., 1991). Durch die Überlappung der Keimspektren beider Antibiotika werden die Resistenzbereiche des einen Antibiotikums durch den Wirkbereich des Anderen abgedeckt. Die Gabe von Augmentan^®statt Amoxicillin zeigte dabei keinen Unterschied (Kornman, et al., 1989).

Inwieweit nun diese Ergebnisse klinische Relevanz für die Behandlung der RPP besitzen, muß noch geprüft werden. Die Mehrzahl der Studien datieren aus einer Zeit als die RPP noch viel stärker mit A. actinomycetemcomitans als dominatem Keim assoziiert wurde. Wie neuere mikrobiologische Untersuchungen zeigen ist das Keimspektrum vielfältiger. Auf jeden Fall soll die Reduktion der Parodontalpathogene unterhalb der Nachweisgrenze und die daraus resultierende Bakterienverschiebung zugunsten grampositiver Aerobier eine parodontale Heilung ermöglichen.