Diskussion

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Ziel dieser Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen antifibrotischer Wirkung von L-Arginin und Stickoxid näher zu untersuchen. Im folgenden Teil der Arbeit sollen die erzielten Ergebnisse näher diskutiert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Gabe der Aminosäure L-Arginin über die endogene Generierung von NO deutliche protektive Effekte auf die renale Matrixexpansion im Rahmen der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis ausübt.

4.1  Methodenkritik

4.1.1  Tiermodelle

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In dieser Arbeit wurde mit dem Modell der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis der Ratte gearbeitet, um zu untersuchen, ob die antifibrotischen Effekte der Aminosäure L-Arginin über Stickoxid (NO) vermittelt werden. Das hier verwendete experimentelle Tiermodell ist gut etabliert und charakterisiert humane Erkrankungen. Die Anti-Thy-1-Glomerulonephritis zeigt Parallelen zur IgA-Nephropathie [51] und ist ein Modell der akuten renalen Matrixvermehrung [10]. Wesentlicher Vorteil dieses Modells ist die relativ klare zeitliche Staffelung der Wundheilungssequenz und die damit verbundene Möglichkeit, Untersuchungen zur Schädigungs– und Matrixexpansionsphase spezifisch vornehmen zu können. Die erste Schädigungsphase dieser Glomerulonephritis ist durch NO-vermittelte Lyse von Mesangialzellen charakterisiert [94]. Diese Schädigung der Niere geschieht in ähnlicher Weise wie bei der Lupusnephritis und der akuten Tubulusnekrose durch zytotoxische Mengen an NO [80;82]. An diese Schädigungsphase schließt sich die Phase der Matrixexpansion an, die durch Proliferation von Mesangialzellen und Matrixexpansion im Glomerulus charakterisiert ist [94;95]. Die molekularen Mechanismen der Matrixvermehrung in dieser Phase sind den Mechanismen der diabetischen und der hypertensiven Nierenfibrose sehr ähnlich [10]. Die Anti-Thy-1-Glomerulonephritis heilt allerdings auch ohne Therapie von selbst wieder aus. Das bedeutet, sie ist spontan reversibel [10] und dass es nur in einem begrenzten Zeitraum zur Akkumulation extrazellulärer Matrix kommt. Nach zwei bis vier Monaten ist die geschädigte Niere zur restitutio ad integrum gekommen. Fraglich ist deshalb, ob dieses Modell einer akuten Glomerulonephritis von Bedeutung für die chronisch-progressive Nierenfibrose sein kann. Sicherlich ist diese Frage nicht eindeutig zu beantworten, dennoch sprechen folgende Punkte für eine Relevanz dieses Modells:

Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung des Stoffwechselweges, der die günstigen Effekte einer L-Arginin-Gabe bewirkt und ob diese Wirkungen über NO vermittelt werden. Für diese Untersuchungen ist die Anti-Thy-1-Glomerulonephritis ein geeignetes Modell. Es wurden in den Untersuchungen die frühe (Versuchsprotokoll 1, bis Tag 7) und auch die späte Matrixexpansionsphase (Versuchsprotokoll 2, bis Tag 12) einbezogen.

4.1.2  TGF-ß-Expression als zentraler Parameter für die Fibroseaktivität

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In dieser Arbeit wurde auf die Expression des Transforming-Growth-Faktor auf Proteinebene sowie auf messenger RNA-Ebene besonderes Augenmerk gelegt. Desweiteren wurde in vitro die TGF-ß-Expression unter NO-Donation untersucht. Diese Akkumulation extrazellulärer Proteine steht im Vordergrund der renalen Gewebsfibrosierung. Diese besondere Betrachtung des Zytokins erfolgte, da TGF-ß eine Schlüsselrolle in der renalen Matrixakkumulation zugeschrieben wird [20;13;15;16;17;18;35] TGF-ß ist in eine große Reihe biologischer Funktionen verwickelt, wie der Embryogenese, der Zelldifferenzierung und vor allem bei der Wundheilung wurde eine vorherrschende Stellung dieses Zytokins dokumentiert [2;98]. Eine Arbeit von Border und Noble konnte diese zentrale Rolle von TGF-ß durch ein Experiment mit TGF-ß-neutralisierenden Antikörpern untermauern, indem gezeigt wurde, dass der Einsatz dieser Antikörper die Fibrose in der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis signifikant reduzieren konnte [16].

4.1.3 Weitere Parameter zur Messung der Fibroseaktivität

In beiden Versuchsprotokollen wurden neben dem zentralen Fibrosemarker TGF-ß auch noch die Matrixproteine Fibronektin und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 gemessen. Diese Messungen dienten unter anderem dazu, die TGF-ß-unabhängigen Wirkungen von L-Arginin, Molsidomin und der NOS-Inhibition zu untersuchen. Fibronektin als Bestandteil der extrazellulären Matrix dient als weiterer Marker für Matrixproduktion [99]. Mit der Messung von PAI-1 kann eine Aussage zur Matrixdegradation getroffen werden. PAI-1 stimuliert die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin und ist aufgrund seiner proteolytischen Eigenschaften am Abbau der Matrix beteiligt. Die Involvierung von PAI-1 in die Matrixdegradation konnte in einer Studie mit kultivierten Mesangialzellen und auch in einen in vivo-Modell der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose gezeigt werden [100;101].

4.2  Wirkung der L-Arginin-Gabe, der NO-Donation und der Blockade der NO-Synthese auf den Blutdruck

Die im Rahmen der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis erfolgende Matrixakkumulation ist primär eine Antwort auf den immunulogisch verursachten Schaden. Ein durch veränderte Hämodynamik entstandener Gewebeschaden spielt in diesem Tiermodell wahrscheinlich keine größere Rolle [10]. Der Blutdruck bleibt während der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis normal und auch darüber liegende Blutdruckverhältnisse beeinflussen die Matrixakkumulation nicht [75]. In beiden Versuchsprotokollen wurde keinerlei Beeinflussung des systemischen Blutdrucks weder durch die Induktion der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis noch durch die Gabe von L-Arginin, Molsidomin oder L-NAME festgestellt. Die vorliegenden Ergebnisse der beiden Versuchsprotokolle weisen auf direkte, Blutdruck-unabhängige Wirkungen der relativ niedrigen NO-Spiegel hin, welche – vermutlich über die endotheliale NOS entstanden – auf der molekularen Kaskade der Gewebsreparatur eine wichtige Rolle zu spielen scheinen. Gewebeschäden der Niere verursacht durch Bluthochdruck ist ein Grund für die Entstehung und die Progression chronischer Nierenerkrankungen. Vorangegangene Studien konnten zeigen, dass der positive Effekt einer L-Arginin Zufuhr mit niedrigeren Blutdruckwerten einherging [19;72]. Diese Daten ließen vermuten, dass L-Arginin die unzureichende endotheliale NO-Produktion steigert und aus diesem Grunde die Niere vor hypertensiven Gewebsschäden und damit auch vor einhergehender Matrixexpansion schützt.

4.3  Wirkung der pharmakologischen Intervention in den L-Arginin/NO-Stoffwechsel auf die Expression der Fibrosemarker TGF-ß, Fibronektin und PAI-1 sowie auf die Matrixexpansion

4.3.1  Effekte der diätetischen L-Arginin-Zufuhr

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Die gefundenen Ergebnisse zeigen, dass eine hohe L-Arginin Zufuhr die glomeruläre Matrixproduktion und die Matrixakkumulation in der Reparationsphase der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis limitieren kann. In beiden Versuchsprotokollen wurde eine signifikante Reduktion der gemessenen Fibroseparameter TGF-ß, Fibronektin und PAI-1 gefunden. Das gilt für die Proteinexpressionsebenen wie auch für die mRNA dieser Matrixproteine. Auch in der histologischen Auswertung wurde eine signifikante Reduktion der Matrixakkumulation und Fibrosierung der Glomeruli gefunden. Charakteristisch für verschiedene Modelle von Nierenerkrankungen ist ein Mangel in der NO-Synthese [10;19;37;38;69]. Bei humanen Nierenerkrankungen wurde ein niedriger NO-Spiegel gefunden. Beispiele sind hier die IgA-Nephropathie, renale Hypertension und die chronische Niereninsuffizienz [69]. Auch in experimentellen Modellen wie der subtotalen Nephrektomie, der hypertensiven Nephropathie, der obstruktiven und der durch Cholesterol-Fütterung induzierten Nephropathie wurde eine reduzierte NO-Synthese nachgewiesen [10;64]. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der NO-Produktion mit einem unzureichenden Angebot der Vorstufe von NO, L-Arginin, verknüpft war. Diese Aminosäure ist für Nagetiere wie auch für den Menschen semi-essentiell [20].

Dies bedeutet, dass unter normalen physiologischen Bedingungen die eigene, endogene L-Arginin-Generation für die Aufrechterhaltung des gesamten metabolischen Gleichgewichtes dieser Aminosäure ausreichend ist [20]. Ist der L-Arginin-Stoffwechsel aber reduziert, wie beispielsweise in Wachstumsphasen, bei Entzündungsvorgängen oder Reperaturprozessen von Gewebsdefekten kann die diätetische Zufuhr limitierend für die Stoffwechselwege werden, die L-Arginin metabolisieren [10;20]. In verschiedenen Arbeiten im Rahmen experimenteller Nierenerkrankungen sind niedrige L-Argininspiegel dokumentiert worden, so auch im Modell dieser Arbeit, der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis [54;70].

4.3.2 Effekte der diätetischen L-Arginin-Zufuhr unter gleichzeitiger Hemmung der NO-Synthase mit L-NAME

Die günstigen, in diesem Tiermodell antifibrotischen Effekte der Aminosäure L-Arginin wurden aufgehoben, wenn eine niedrige Dosis des NO-Synthase-Inhibitors L-NAME dazugegeben wird. Die glomeruläre Produktion für TGF-ß, Fibronektin und PAI-1 näherten sich in beiden Versuchsprotokollen den Werten der nephritischen, unbehandelten Tiere und diese Werte korrelierten mit der glomerulären Matrixakkumulation in der histologischen Auswertung.

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L-NAME ist ein unspezifischer Inhibitor alle drei Isoformen (nNOS, iNOS, eNOS) der NO-Synthasen. Bis dato konnte noch kein spezifischer Hemmer der endothelialen NOS gefunden werden. L-NAME wird in vielen Studien zur Blockade der NO-Synthese verwendet [74;111;112;113] Hervorzuheben ist hierbei, dass L-NAME in der vorliegenden Studie in einer blutdruckunabhängigen Dosis (75 mg/die) verwendet wurde.

4.3.3 Effekte der NO-Donation mit Molsidomin

Die NO-Donation mittels Molsidomin zeigte ebenfalls antifibrotische Wirkungen auf die Anti-Thy-1-Glomerulonephritis in einer ähnlichen Weise wie L-Arginin. Auch hier wurde die Überexpression des profibrotischen Zytokins TGF-ß, sowie der Fibroseparameter Fibronektin und PAI-1 auf der Ebene der Proteinexpression sowie der mRNA-Expression signifikant gesenkt. In der histologischen Auswertung konnte eine Verringerung der Matrixakkumulation und eine daraus folgende Minderung der renalen Fibrosierungsprozesse dokumentiert werden. Diese Daten konnten auf einen molekularen Mechanismus hinweisen, der mit dem antifibrotischen Effekt des L-Arginin in engem Zusammenhang zu stehen scheint.

Verglichen mit der erhöhten L-Arginin-Zufuhr und der damit verbundenen NO-Generation ermöglicht eine direkte pharmakologische NO-Donation – wie hier mittles Molsidomin – einen genauer definierten Anstieg der endogenen NO-Synthese. In dieser Studie wurde sich für Molsidomin als nitrat-ähnliche Substanz und zur Stoffklasse der Sydnomine zählend entschieden, da es für ein Aktivitätsverlust aufgrund einer Toleranzentwicklung weit weniger anfällig ist als die weit verbreiteten Nitrate (Salpetersäureester) [58]. Dieser Vorteil wurde damit in Verbindung gebracht, dass der aktive Metabolit des Molsidomin – SIN-1 – spontan NO freisetzt, während organische Nitrate eine enzymatische Biaoaktivierung brauchen. Organische Nitrate sind „Prodrugs“ und können erst nach NO-Freisetzung die Guanylylcyclase und damit die cGMP-Bildung stimulieren. Die Enstehung von NO aus organischen Nitraten ist in Gegenwart von SH-Donatoren (wie Cystin) möglich und der enzymatische Stoffwechselweg ist Cytochrom P450-abhängig. Molsidomin bzw. sein aktiver Metabolit setzt dagegen direkt NO frei.

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Auf der Basis der hier erhobenen Daten der NOx-Spiegel in Plasma und Urin scheint Molsidomin die effektivere Wirkung einer NO-Donation auszumachen. Sicherlich mag das für den renalen und glomerulären Bereich allein nicht zutreffen, da NO - freigesetzt via SIN-1 - unspezifisch über den gesamten Körper verteilt wird [58]. Im Gegensatz dazu vermag eine L-Arginin-Gabe eine präzisere NO-Donation zu fördern, da dieser Stoffwechselweg NO exakt dort freisetzt, wo es physiologischerweise generiert wird. Das bedeutet, dass die Signal-Transduktionskaskade, die für die Wirkungen des NO benötigt wird, bereitgestellt ist. Die Ergebnisse, die im Rahmen der akuten, normotensiven renalen Matrixakkumulation gefunden wurden, stehen im Einklang mit neueren Daten, die in einem chronischen Erkrankungsmodell erhoben wurden [62]. Hier wurde eine Nephrektomie unter gleichzeitige Ligatur von zwei bis drei Gefäßzweigen der A. renalis der verbliebenen Niere durchgeführt. Diese renale Massenreduktion führt zu Hypertension. Das hier eingsetzte Molsidomin normalisierte den Blutdruck, reduzierte teilweise die Proteinurie und verbesserte die Überlebenszeit der Versuchstiere. Im Vergleich zu dem ebenfalls eingesetzten Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACE-Hemmer) Lisinopril war aber die NO-Donation mit Molsidomin dennoch weniger effektiv. Weitere günstige Wirkungen des Molsidomin konnten andere Studien von Attia et al. und Öztürk et al. darstellen. In der ersten Arbeit wurde ein Ischämie/Reperfusions-Model der Niere verwendet, die zweite Studie arbeitete mit einer durch Hypercholesterinämie induzierten Nephropathie [78;64]. Aber auch negative Wirkungen dieses NO-Donors wurden in einer weiteren Arbeit über Molsidomin in Zusammenhang mit dem Modell der proteinurischen Adriamycin induzierten Nephropathie beschrieben [63], in der Moslsidomin die renale kortikale Lipidperoxidation förderte. Dieser ungünstige Effekt wurde mit einer prooxidativen Aktivität in Zusammenhang gebracht, die NO-Donoren ausbilden können, denn freigesetztes NO besitzt eine zyto- und bakteriotoxische Wirkung. Reagiert NO mit einem Superoxid-Anion so entstehen Peroxinitrit und nach Zerfall Hydroxylradikale, eine sehr stark oxidative Verbindung, die zur Abtötung von Mikroorganismen führt, aber eben auch zur Gewebsschädigung beitragen kann [119;120;121].

4.4 Effekte auf die NOx-Konzentrationen in Blutplasma und Urin

In dieser Arbeit wurden Nitrat/Nitrit-Spiegel in beiden Versuchsprotokollen bestimmt. Blutplasma- oder Urin-Spiegel der NO-Abbauprodukte Nitrat/Nitrit werden als Indikator für die endogene NO-Produktion verwendet [71]. Die Verknüpfung zwischen L-Arginin-Gabe, NO-Generation und den günstigen Wirkungen auf die renale Fibrose führte zu der Annahme, dass die Aktivierung des L-Arginin/eNOS-Stoffwechselweges ein dafür verantwortlicher Mechanismus ist [71;113;72]. In beiden Versuchsprotokollen konnte die NO-Donation mit Molsidomin die NOx-Spiegel signifikant erhöhen. Sieben Tage nach Induktion der Glomerulonephritis stiegen die Urin-NOx-Spiegel auf das 2.0-fache und die Blutplasmaspiegel stiegen auf das 1,5-fache verglichen mit den NOx-Spiegeln der anderen Versuchsgruppen. Auch in Versuchsprotokoll 2, 12 Tage nach Krankheitsinduktion, stiegen die NOx-Konzentrationen in Plasma und Urin auf das 1,6-fache bzw. das 1,4-fache an.

Diese Ergebnisse sind sicherlich deskriptiv zu bewerten und beweisen NO als alleinigen Mediator nicht. Die NOx-Spiegel in Plasma und Urin repräsentieren die NO-Generation des gesamten Körpers und sind nicht sensitiv genug, um Veränderungen im renalen NO-Stoffwechsel zu beschreiben [71]. Die L-Arginin Gabe erhöhte die NOx-Spiegel in Plasma und Urin wenig, aber nicht signifikant in der Phase der Gewebsreparation der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis. Auch in anderen Studien wurde die Hemmung der NO-Synthese parallel zu L-Arginin-Administration angewendet, um den L-Arginin/NO-Stoffwechselweg zu untersuchen [72;73]. Eine Arbeit von Ribeiro et al. konnte zeigen, dass systemische Hemmung der NO-Synthese mit hoher Dosis des Inhibitors L-NAME zu renaler Fibrosierung führt [74]. Es ist aber auch zu bedenken, dass in Gegenwart einer vorbestehenden Nierengewebsschädigung eine NO-Inhibition die renale Matrixexpansion in synergistischem Sinne fördern kann. Das bedeutet, dass eine Umkehr der günstigen Wirkungen einer erhöhten L-Arginin Gabe nicht unbedingt beweisend für die NO-Abhängigkeit des Stoffwechselweges sein muß. Um diese möglichen methodischen Grenzen zu überwinden, wurde sich in dieser Arbeit für eine zweifache pharmakologische Herangehensweise entschieden, nämlich der NO-Synthese-Hemmung mit L-NAME und einer NO-Donation via Molsidmin.

4.5 TGF-ß und NO

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Diese Ergebnisse der kultivierten Glomeruli deuten ferner darauf hin, dass NO mit der TGF-ß-Überexpression in vivo interagiert und dass die Matixexpansion direkt mit einem blutdruck-unabhängigen Mechanismus verknüpft zu sein scheint. Der NO-Donor DETA NONOate reduzierte die TFG-ß-Produktion direkt in kultivierten Glomeruli nephritischer unbehandelter Tiere und in denen gesunder Kontrolltiere. Diese Daten sind übereinstimmend mit den Ergebnissen einer Studie von Craven et al. [45]. In unter Zusatz eines NO-Donors kultivierten Ratten-Mesangialzellen, wurde ebenfalls eine deutliche Reduktion der TGF-ß Produktion und der damit nachfolgenden Kollagensynthese gefunden. Dieses Ergebnis fand sich auch bei gleichzeitiger Kultivierung der Mesangialzellen mit endothelialen Zellen innerhalb dieser Studie [45]. Andere Arbeiten konnten zeigen, dass NO-Gabe in vitro die Matrixproteinsynthese in Mesangialzellen und glatte Gefäßmuskelzellen von Ratten reduzierte [73]. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass hier ein direkter, parakriner Mechanismus vorliegt, der sowohl bei fibrotischen Nierenerkrankungen in vivo eine Rolle spielt, als auch für die antifibrotischen Wirkungen des L-Arginin relevant ist, die bei hypertensiver renaler Fibrose beobachtet wurde.

4.6 Proteinurie

Die Ausscheidung von Proteinen im Urin ist ein Zeichen glomerulärer Schädigung und für die Glomerulonephritis charakteristisch. In beiden Versuchsprotokollen stieg die Proteinurie nach Induktion der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis signifikant an, aber durch die Gabe von L-Arginin, Molsidomin oder die Kombination L-Arginin und NOS-Inhibitor L-NAME wurde keine weitere Beeinflussung auf diesen Krankheitsparameter beobachtet. Die Induktion der Erkrankung wurde im Hinblick auf die glomeruläre Schädigung erreicht. Im Gegensatz zur Proteinproduktion der Fibroseparameter TGF-ß, Fibronektion, PAI-1 und der mRNA-Expression dieser Parameter wurde in dieser Arbeit die Proteinurie nicht durch die Herangehensweise, die renale NO-Synthese zu verändern, beeinflusst. Mit Blick auf die erhöhte L-Arginin-Zufuhr wurde dieses Ergebnis auch in einer anderen Studie der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis gefunden [54]. Die Gründe für dieses Phänomen sind unklar. Es könnte aber sein, dass sie im Zusammenhang mit dem Model der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis zu sehen sind. Es ist bereits beschrieben worden, dass manche Rattenstämme keine Proteinurie im Rahmen dieser Erkrankung entwickeln, während bei anderen Stämmen das Ausmaß der Proteinurie weit mehr als das der fibrotischen Gewebsantwort variiert [102]. Dies hängt auch mit der Art des Antikörpers oder des Antiserums zusammen, welches zur Krankheitsinduktion verwendet wird [54].

4.7 L-Arginin – eine Aminosäure mit gegensätzlichen Wirkungen

Auch für eine erhöhte L-Arginin-Zufuhr sind günstige Effekte wie auch negative Ergebnisse auf den Krankheitsverlauf in verschiedenen Modellen dokumentiert worden. In immunvermittelten Nierenerkrankungen mit einer vermehrten Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) [10;35]. NO, dass in hohen Konzentrationen durch die iNOS produziert wurde, vergrößert den renalen Gewebeschaden (z.B. NO-vermittelte Zell-Lyse) und ist über diesen Mechanismus ein starker Stimulus für die Expression des profibrotisch wirkenden Zytokins TGF-ß. Je größer der Gewebschaden ist, desto höher ist die nachfolgende Expression des Zytokins. Eine L-Arginin-Gabe sowie die Induktion der iNOS im Zusammenhang mit einem progressiven Krankheitsbild wurde in Modellen des hypoxischen Lungenschaden, der toxischen Kolitis und im Rahmen der Hirnreperfusion dokumentiert [85;86;87].

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In experimentellen Nierenerkrankungen konnte diese induzierbare NO-Synthase als ein Schlüssel-Mediator identifiziert werden, der sowohl im Rahmen der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis für die Mesangialzellyse, als auch bei der murinen Lupusnephritis, der Nierentransplantatabstoßung und der akuten Tubulusnekrose für den Gewebeschaden verantwortlich gemacht wurde [51;80;81;82]. Auch in humanen renalen Erkrankungen wie der mesangioproliferativen Glomerulonephritis, der Wegener´schen Granulomatose und bei der Abstoßungsreaktion von Nierentransplantaten wurde eine hohe Rate an Proteinexpression der iNOS und ihrer mRNA festgestellt [10;83]. Diese Daten korrelierten mit den histologischen Befunden des renalen Schadens und mit einem Verlust der Nierenfunktion [83]. Die diätetische L-Arginin-Gabe führte auch in anderen Studien zu einem höheren immun-vermittelten Gewebeschaden mit nachfolgender Matrixakkumulation während der akuten Phase der Mesangialzellyse der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis [35]. Sie zeigte gleiche negative Wirkungen mit beschleunigter renaler Fibrosierung und verkürzter Überlebenszeit im chronischen Modell der experimentellen Lupusnephritis bei MRL/lpr Mäusen [84].

Im Rahmen der Infiltration inflammatorischer Zellen scheint der Effekt einer erhöhte L-Arginin-Zufuhr mit dem experimentellen Modell zu variieren. In der experimentellen obstruktiven Nephropathie und der Puromycin-induzierten Nephrose konnte die Gabe dieser Aminosäure die Zellinfiltration reduzieren [88]. Auch in einer Reihe von hypertensiven renalen Erkrankungen wurde das Krankheitsbild positiv beeinflusst [88;89;90]. Diese günstigen Effekte sind wahrscheinlich auf die Involvierung der endothelialen NOS zurückzuführen. In normotensiven Modellen wie der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis reduzierte die L-Arginin-Zufuhr ebenfalls die Zeichen der renalen Fibrose, wenn die Aminosäure nach der Verletzungsphase dieses Erkrankungsmodells gegeben wurde [54]. Auch bei kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hypertension, Herzversagen, Erkrankungen der peripheren Arterien und der Herzkranzgefäße konnten günstige Wirkungen der L-Arginin-Gabe festgestellt werden [91]. Für die koronare Herzkrankheit konnten Studien zeigen, dass systemische oder orale L-Arginin-Gabe die kardiovaskuläre Funktion verbessert und myokardiale Ischämie vermindern konnte. Als Beispiel sei hier eine Arbeit von Maxwell und Cooke genannt, die zeigte, dass intrakoronare L-Arginin-Infusion eine Dilatation der Koronarstenose bei Patienten mit stabiler Angina pectoris induzieren kann und dass die Verminderung des arteriellen Mitteldrucks, des systemischen Gefäßwiderstandes und die Steigerung des Herzschlagvolumens mit einer L-Arginin-Gabe korrelierte [110]. Watanabe et al. zeigten, dass auch die renale Hämodynamik bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz durch L-Arginin positiv beeinflusst werden konnte [109].

Die vorliegende Arbeit zeigt die Geschehnisse der Matrixexpansionsphase und der nach ungefähr zwölf Tagen beginnenden Ausheilungsphase dieses Erkrankungsmodells. Die hier gefundenen Ergebnisse sprechen für die günstigen Effekte einer diätetischen L-Arginin-Zufuhr im experimentellen Modell der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis. Die ersten Versuche, L-Arginin bei renalen Erkrankungen des Menschen anzuwenden, zeigten keinerlei Effekte auf den Krankheitsverlauf. Bei Patienten mit chronischer Glomerulonephritis, denen über sechs Monate 15 g L-Arginin/Tag zugeführt wurden, stiegen zwar die Plasma-Spiegel des L-Arginin und der NO-Endprodukte NOx, aber Blutdruck, Proteinurie oder renale Funktionsparameter blieben unbeeinflusst. [92] Ein ähnlicher acht-Wochen-Versuch mit der Aminosäure bei nierentransplantierten Patienten veränderte ebenfalls weder die Proteinurie noch die Nierenfunktion [93]. Interessanterweise gingen aber beide Arbeiten mit dem Nachweis einer erhöhten iNOS-Expression einher. Der Grund für diese Ergebnisse sind bislang unklar. Sie scheinen aber darauf hinzuweisen, dass die günstigen Wirkungen einer L-Arginin-Gabe durch die gleichzeitigen negativen Effekte einer gesteigerten, durch die induzierbare NO-Synthase vermittelten, NO-Generierung aufgehoben werden. Das würde bedeuten, dass ein erhöhtes Angebot an L-Arginin für eine - das Gewebe schädigende - NO-Produktion, vermutlich via iNOS, und für ein gesteigertes Krankheitsbild verantwortlich ist. Dafür sprechen auch die Daten im Modell der experimentellen Lupusnephritis. Im Gegensatz zu einem erhöhten Angebot an L-Arginin, reduzierten eine Niedrigprotein-Diät und der L-Arginin-Entzug die Expression dieser induzierbaren NO-Synthase. Die darauf folgende – schädigende - NO-Produktion sowie die renale Fibrosierung wurden gesenkt, und es zeigte sich eine gesteigerte Überlebenszeit der Versuchstiere [84].


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04.10.2006