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6  ZUSAMMENFASSUNG

In der vorliegenden Arbeit wurden Gehirne von 5-HT1A Rezeptor KO, ÜE und WT Mäusen während der embryonalen und frühpostnatalen Entwicklung (E12,5 bis P15,5) untersucht, um weitere Informationen über den Einfluss des 5-HT1A Rezeptors auf die Entwicklung und Funktion des serotonergen Systems und der catecholaminergen Systeme im Gehirn zu erhalten. Bei KO Mäusen (P15,5) waren keine Bindungssignale des 5-HT1A Rezeptors in der Raphe, im cerebralen Cortex, Hippocampus und Septum erkennbar. Bei ÜE Mäusen bestand eine transiente Überexpression des 5-HT1A Rezeptors nur in der frühpostnatalen Periode (P1,5) im Septum, Hippocampus und Cortex.

Die generelle Entwicklung des Gehirns einschließlich dessen histologischen Architektur wurde von E12,5 bis P15,5 durch die transgenen Veränderungen am 5-HT1A Rezeptor nicht wesentlich beeinflusst. Sowohl das Fehlen des 5-HT1A Rezeptors als auch dessen Überexpression hatten keinen Einfluss auf die Differenzierung der serotonergen Neurone, verzögerte aber die erste Entwicklung der serotonergen Innervierungen im mesencephalen Tegmentum, Hypothalamus und cerebralen Cortex. In den späten embryonalen und insbesondere frühpostnatalen Perioden waren die 5-HT- und 5-HIAA-Spiegel nicht nur bei KO Mäusen, sondern auch bei ÜE Mäusen im Vergleich zu WT Mäusen signifikant erhöht. Eine Erhöhung des 5-HT Turnovers wurde erst in der frühpostnatalen Periode beobachtet. Zum Zeitpunkt P15,5 waren die 5-HT- und 5-HIAA-Spiegel im Hypothalamus bei KO und ÜE Mäusen und im Striatum nur bei KO Mäusen höher als bei WT Mäusen, während der Turnover von 5-HT nur bei KO Mäusen im Bulbus olfactorius höher als bei WT und ÜE Mäusen war. Dies spricht dafür, dass sowohl das Fehlen des 5-HT1A Rezeptors als auch dessen Überexpression zu einer Erhöhung der Synthese von 5-HT und/oder der Aktivität des serotonergen Systems führt.

Im Vergleich zu WT Mäusen verzögerte sich die Entwicklung der dopaminergen Neurone und Fasern sowohl bei KO Mäusen als auch bei ÜE Mäusen nur in der frühen embryonalen Periode (E12,5). Zu diesem Zeitpunkt bestand auch ein ähnlicher, aber nicht signifikanter Trend bezüglich des DA-Spiegels und der im Western Blot nachgewiesenen TH-Proteinexpression. Zum Zeitpunkt P1,5 waren die DA-Konzentrationen in den Gehirnen der ÜE Mäusen höher als bei denen der WT Mäuse. Dies entspricht dem Zeitpunkt, an dem in der Autoradiographie erhöhte 5-HT1A Rezeptorbindung und auch erhöhte Spiegel von 5-HT und 5-HIAA gefunden wurden. Zum Zeitpunkt P15,5 hingegen waren die DA-Spiegel nur im Striatum bei KO Mäusen höher als bei WT Mäusen, jedoch nicht assoziiert mit einer Erhöhung des Metaboliten DOPAC.


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Darüber hinaus bestand bei der Überexpression des 5-HT1A Rezeptors im Vergleich zu WT Mäusen eine signifikante Erhöhung des NA-Spiegels in Gesamthirn zum Zeitpunkt P1,5 und im Hypothalamus zum Zeitpunkt P15,5. Die höheren NA-Spiegel korrelierten auch mit einer stärkeren Immunreaktivität der noradrenergen Neurone und Fasern im LC als bei WT Mäusen zum Zeitpunkt P15,5. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse konnte festgestellt werden, dass die Überexpression des 5-HT1A Rezeptors möglicherweise die postnatale Entwicklung der noradrenergen Neurone im LC begünstigt.

Die Expression der synaptischen Proteine Synatobrevin und Synatotagmin war sowohl bei Fehlen des 5-HT1A Rezeptors als auch bei dessen Überexpression im Vergleich zu WT Mäusen in der frühen embryonalen Periode (E12) verzögert. Dies könnte mit der verzögerten Entwicklung der serotonergen Projektionen und des dopaminergen Systems in Zusammenhang stehen.

Bezüglich des für das serotonerge System neurotroph wirksame Proteins S100ß konnten wir Hinweise finden, dass die Zahl der S100β-immunreaktiven Zellen bei ÜE Mäusen im Hippocampus und Striatum zunahm. Dieser Befund würde einer Überaktivität von 5-HT1A Rezeptoren entsprechen.

Die Myelinisierung im Gehirn, gemessen an Expression von MBP, wurde durch die transgenen Veränderungen am 5-HT1A Rezeptor nicht wesentlich beeinflusst.


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03.02.2004