| ↓25 |
Ich habe vier monozygote Zwillingspaare mit Neurofibromatose Typ 1 untersucht. Bei allen Patienten ist eine Mutation im NF1-Gen bekannt und die Monozygotie war durch DNA-Fingerprinting bestätigt worden. Die Paare untereinander unterscheiden sich hinsichtlich der Art ihrer Mutation, ihres Alters und der Ausprägung der Krankheitsmerkmale.
| ↓26 |
Zwischen den Zwillingen eines Paares finden sich deutliche Unterschiede im Phänotyp. Diese bestehen im Aussehen, in der Zahl der Neurofibrome und Café-au-lait Flecken sowie weiterer Krankheitsmerkmale (siehe Tabellen 1-4 und die Fotographien der Patienten).
Die weiblichen Zwillinge A1 und A2 wurden 1982 in Deutschland geboren. Sie sind gemeinsam aufgewachsen. Die klinischen Daten wurden in den Jahren 2000 und 2001 erhoben, als die Mädchen 18 bzw. 19 Jahre alt waren. Phänotypisch unterscheiden sie sich in Größe, Gewicht und in der Ausprägung der NF1-Symptome (Tabelle 1).
Bei Zwilling A1 wurde 1988 ein Optikusgliom Grad I diagnostiziert, das 1988 operativ entfernt wurde. 1993 wurde eine Rezidivoperation durchgeführt. Als Folge des Optikusglioms entwickelte sie eine vollständige Optikusatrophie beidseits. Ein postoperativer Hydrozephalus internus wird seit 1988 mit einem ventrikulo-atrialen Shunt drainiert. Als Folge der Operation entwickelte sich eine hypothalamische Störung und das Mädchen leidet an einer Adipositas (BMI 31,9). Der endokrinologische Befund ist bis auf ein leicht erhöhtes Prolaktin normal. Zwilling A2 hat am rechten Oberschenkel zwei plexiforme Neurofibrome (10x8 cm und 7x8 cm), die bei längerem Laufen manchmal schmerzen. Sie leidet zusätzlich an einer linkskonvexen Skoliose in Höhe BWK9.
| ↓27 |
Bei A1 und A2 wurde eine Deletion von zwei Basenpaaren c.1541-1542delAG im Exon 10a des NF1-Gens festgestellt, die zu einer Verschiebung des Leserahmens und zu einem präterminalem Stopcodon führt.
Die Mutter der beiden (MA), geboren 1954, hat einen Café-au-lait-Fleck und ansonsten keine weiteren Symptome einer NF1.
Tabelle 1: Zwillinge A1 und A2. Klinische Daten aus dem Jahr 2001.
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A *1982, weiblich |
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1 |
2 |
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Mutation |
c.1541-1542delAG |
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Größe Gewicht Kopfumfang BMI |
1,59m 80,7kg 57cm 31,9 |
1,66m 59,5kg 55cm 21.6 |
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Zahl der Neurofibrome |
~60 kleine intrakutane |
~50 kleine intrakutane 2 plexiforme |
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Zahl der CALF |
17>1,5cm, zahlr. kleine, axilläres Freckling |
17>1,5cm, zahlr. kleine, axilläres Freckling |
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Diskordanz für weitere Merkmale |
Optikusgliom Hydrozeph. internus |
Skoliose |
| ↓28 |
Die männlichen Zwillinge B1 und B2, geboren 1980, stammen aus dem ehemaligen Yugoslawien. Die NF1 wurde bei ihnen 1998, im Alter von 18 Jahren diagnostiziert. Aus diesem Jahr stammen auch die klinischen Daten (Tabelle 2, Abbildung 7). Zwilling B1 leidet unter einer schweren Skoliose, die 1998 operativ korrigiert wurde.
In der Mutationsanalyse fand man eine Deletion von vier Basenpaaren (c.499-503delTGTT) des NF1-Gens.
Tabelle 2: Zwillinge B1 und B2. Klinische Daten aus dem Jahr 1998.
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B *1980, männlich |
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1 |
2 |
|
|
Mutation |
c.499-503delTGTT |
|
|
Größe Gewicht Kopfumfang BMI |
1,73m 47kg 57cm 15,7 |
1,83m 78kg 60,5cm 23,3 |
|
Zahl der Neurofibrome |
10 |
12 1 plexiformes |
|
Zahl der CALF |
26 |
18 |
|
Diskordanz für weitere Merkmale |
Skoliose | |
| ↓29 |
Bei den aus Deutschland stammenden Zwillingen C1 und C2 wurde die NF1 im Jahre 1994 im Alter von 33 Jahren diagnostiziert. In diesem Jahr wurden auch die klinischen Daten erhoben (Tabelle 3). Bei den beiden Frauen variiert die Zahl der Neurofibrome und CALF stark.
Als Mutation im NF1-Gen fand man einen Basenaustausch (c.4839T>G).
Tabelle 3: Zwillinge C1 und C2. Klinische Daten aus dem Jahr 1994.
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C *1961, weiblich |
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1 |
2 |
|
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Mutation |
c.4839 T>G |
|
|
Größe Gewicht Kopfumfang BMI |
1,60m 54kg 58cm 21,1 |
1,52m 70kg 64,5cm 30,3 |
|
Zahl der Neurofibrome |
10 |
55 |
|
Zahl der CALF |
14 |
5 |
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Diskordanz für weitere Merkmale |
Hypothyreose |
plexiformes Neurofibrom Hydrozeph. internus Vitiligo |
| ↓30 |
Die weiblichen Zwillinge D1 und D2 wurden 1986 in Deutschland geboren. Die klinischen Befunde stammen aus den Jahren 1994 und 1996, als die beiden acht bzw. zehn Jahre alt waren (Tabelle 4, Abbildung 8).
Tabelle 4: Zwillinge D1 und D2. Auflistung der Krankheitsmerkmale aus dem Jahr 1996.
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D *1986, weiblich |
||
|
1 |
2 |
|
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Mutation |
c.3737-3740delTGTT |
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|
Größe Gewicht BMI |
1,22m 27kg 18,1 |
1,22m 24kg 16,1 |
|
Zahl der Neurofibrome |
7 kleine |
5 kleine 1 plexiformes |
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Zahl der CALF |
12 |
11 |
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Diskordanz für weitere Merkmale |
Optikusgliom |
Skoliose |
Bei Zwilling D1 wurde 1990 ein Optikusgliom operativ entfernt. Bei den beiden fand man eine Deletion von vier Basenpaaren im NF1-Gen (c.3737-3740delTGTT).
| ↓31 |
Als Kontrolle wurde aus Blutleukozyten gewonnene mtDNA einer 47 jährigen gesunden Frau verwendet
| Abbildung 6: Zwillinge A1 (links) und A2 (rechts) | ||
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| Abbildung 7: Zwillinge D1 und D2. | ||
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| ↓32 |
| Abbildung 8: Zwillinge B1 und B2. Zwilling B2: Plexiformes Neurofibrom der linken Schulter | ||
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