2 Patienten

↓25

Ich habe vier monozygote Zwillingspaare mit Neurofibromatose Typ 1 untersucht. Bei allen Patienten ist eine Mutation im NF1-Gen bekannt und die Monozygotie war durch DNA-Fingerprinting bestätigt worden. Die Paare untereinander unterscheiden sich hinsichtlich der Art ihrer Mutation, ihres Alters und der Ausprägung der Krankheitsmerkmale.

↓26

Zwischen den Zwillingen eines Paares finden sich deutliche Unterschiede im Phänotyp. Diese bestehen im Aussehen, in der Zahl der Neurofibrome und Café-au-lait Flecken sowie weiterer Krankheitsmerkmale (siehe Tabellen 1-4 und die Fotographien der Patienten).

2.1 Kasuistiken

2.1.1 Zwillingspaar A

Die weiblichen Zwillinge A1 und A2 wurden 1982 in Deutschland geboren. Sie sind gemeinsam aufgewachsen. Die klinischen Daten wurden in den Jahren 2000 und 2001 erhoben, als die Mädchen 18 bzw. 19 Jahre alt waren. Phänotypisch unterscheiden sie sich in Größe, Gewicht und in der Ausprägung der NF1-Symptome (Tabelle 1).

Bei Zwilling A1 wurde 1988 ein Optikusgliom Grad I diagnostiziert, das 1988 operativ entfernt wurde. 1993 wurde eine Rezidivoperation durchgeführt. Als Folge des Optikusglioms entwickelte sie eine vollständige Optikusatrophie beidseits. Ein postoperativer Hydrozephalus internus wird seit 1988 mit einem ventrikulo-atrialen Shunt drainiert. Als Folge der Operation entwickelte sich eine hypothalamische Störung und das Mädchen leidet an einer Adipositas (BMI 31,9). Der endokrinologische Befund ist bis auf ein leicht erhöhtes Prolaktin normal. Zwilling A2 hat am rechten Oberschenkel zwei plexiforme Neurofibrome (10x8 cm und 7x8 cm), die bei längerem Laufen manchmal schmerzen. Sie leidet zusätzlich an einer linkskonvexen Skoliose in Höhe BWK9.

↓27

Bei A1 und A2 wurde eine Deletion von zwei Basenpaaren c.1541-1542delAG im Exon 10a des NF1-Gens festgestellt, die zu einer Verschiebung des Leserahmens und zu einem präterminalem Stopcodon führt.

Die Mutter der beiden (MA), geboren 1954, hat einen Café-au-lait-Fleck und ansonsten keine weiteren Symptome einer NF1.

Tabelle 1: Zwillinge A1 und A2. Klinische Daten aus dem Jahr 2001.

 

A

*1982, weiblich

 

1

2

Mutation

c.1541-1542delAG

Größe

Gewicht

Kopfumfang

BMI

1,59m

80,7kg

57cm

31,9

1,66m

59,5kg

55cm

21.6

Zahl der

Neurofibrome

~60 kleine

intrakutane

~50 kleine intrakutane

2 plexiforme

Zahl der

CALF

17>1,5cm, zahlr.

kleine, axilläres

Freckling

17>1,5cm, zahlr.

kleine, axilläres

Freckling

Diskordanz

für weitere Merkmale

Optikusgliom

Hydrozeph.

internus

Skoliose

2.1.2 Zwillingspaar B

↓28

Die männlichen Zwillinge B1 und B2, geboren 1980, stammen aus dem ehemaligen Yugoslawien. Die NF1 wurde bei ihnen 1998, im Alter von 18 Jahren diagnostiziert. Aus diesem Jahr stammen auch die klinischen Daten (Tabelle 2, Abbildung 7). Zwilling B1 leidet unter einer schweren Skoliose, die 1998 operativ korrigiert wurde.

In der Mutationsanalyse fand man eine Deletion von vier Basenpaaren (c.499-503delTGTT) des NF1-Gens.

Tabelle 2: Zwillinge B1 und B2. Klinische Daten aus dem Jahr 1998.

 

B

*1980, männlich

 

1

2

Mutation

c.499-503delTGTT

Größe

Gewicht

Kopfumfang

BMI

1,73m

47kg

57cm

15,7

1,83m

78kg

60,5cm

23,3

Zahl der

Neurofibrome

10

12

1 plexiformes

Zahl der

CALF

26

18

Diskordanz

für weitere Merkmale

Skoliose

 

2.1.3 Zwillingspaar C

↓29

Bei den aus Deutschland stammenden Zwillingen C1 und C2 wurde die NF1 im Jahre 1994 im Alter von 33 Jahren diagnostiziert. In diesem Jahr wurden auch die klinischen Daten erhoben (Tabelle 3). Bei den beiden Frauen variiert die Zahl der Neurofibrome und CALF stark.

Als Mutation im NF1-Gen fand man einen Basenaustausch (c.4839T>G).

Tabelle 3: Zwillinge C1 und C2. Klinische Daten aus dem Jahr 1994.

 

C

*1961, weiblich

 

1

2

Mutation

c.4839 T>G

Größe

Gewicht

Kopfumfang

BMI

1,60m

54kg

58cm

21,1

1,52m

70kg

64,5cm

30,3

Zahl der

Neurofibrome

10

55

Zahl der

CALF

14

5

Diskordanz

für weitere Merkmale

Hypothyreose

plexiformes Neurofibrom

Hydrozeph. internus

Vitiligo

2.1.4 Zwillingspaar D

↓30

Die weiblichen Zwillinge D1 und D2 wurden 1986 in Deutschland geboren. Die klinischen Befunde stammen aus den Jahren 1994 und 1996, als die beiden acht bzw. zehn Jahre alt waren (Tabelle 4, Abbildung 8).

Tabelle 4: Zwillinge D1 und D2. Auflistung der Krankheitsmerkmale aus dem Jahr 1996.

 

D

*1986, weiblich

 

1

2

Mutation

c.3737-3740delTGTT

Größe

Gewicht

BMI

1,22m

27kg

18,1

1,22m

24kg

16,1

Zahl der

Neurofibrome

7 kleine

5 kleine

1 plexiformes

Zahl der

CALF

12

11

Diskordanz

für weitere Merkmale

Optikusgliom

Skoliose

Bei Zwilling D1 wurde 1990 ein Optikusgliom operativ entfernt. Bei den beiden fand man eine Deletion von vier Basenpaaren im NF1-Gen (c.3737-3740delTGTT).

2.2 Kontrolle

↓31

Als Kontrolle wurde aus Blutleukozyten gewonnene mtDNA einer 47 jährigen gesunden Frau verwendet

Abbildung 6: Zwillinge A1 (links) und A2 (rechts)

Abbildung 7: Zwillinge D1 und D2.

↓32

Abbildung 8: Zwillinge B1 und B2. Zwilling B2: Plexiformes Neurofibrom der linken Schulter

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30.03.2006