Deutsch, Frank: Remifentanil versus Ketamin zur Analgesie bei kurzen Narkosen Vergleich zweier Narkoseverfahren bei kurzen gynäkologischen Eingriffen hinsichtlich Anwendbarkeit, postnarkotischer Erholung und Akzeptanz

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Kapitel 2. Aufgabenstellung und Ziele der Untersuchung

Diese Arbeit soll nachweisen, dass durch die Auswahl der für die Narkose verwendeten Medikamente Einfluss auf die Geschwindigkeit und Qualität der postoperativen Erholung genommen werden kann.

Ziel ist es, ein Narkosekonzept unter Verwendung von Remifentanil und Propofol für ultrakurze Eingriffe (Kürettagen) zu entwickeln und seine Anwendbarkeit im klinischen Routinebetrieb zu prüfen.

Es soll untersucht werden, ob durch den Einsatz von Remifentanil bei der Narkoseführung eine Verbesserung und Beschleunigung der postoperativen Erholung bei kurzen, schmerzarmen, diagnostischen Eingriffen zu erzielen ist. Neben der Verbesserung der Patientenzufriedenheit hat diese Fragestellung durch Minimierung des postoperativ notwendigen Überwachungsaufwands und der Überwachungsdauer auch ökonomische Relevanz.

Die Vor- und Nachteile bei der Anwendung von Remifentanil für die postoperative Phase sollen im Vergleich zu der bis 1997 üblichen Narkosemethode, bei der Ketamin zur Analgesie eingesetzt wurde, eruiert werden.

2.1 Remifentanil

Remifentanil wurde als „new chemical entity“ durch Feldman et al. [1991] synthetisiert.

Im Mai 1996 ist Remifentanil (Ultiva ®) in der Bundesrepublik Deutschland zugelassen worden. Seit dieser Zeit wurden viele Untersuchungen zur klinischen Anwendbarkeit dieser Substanz durchgeführt [ Dershwitz et al. 1995; Hogue et al. 1996]. Der Grund dafür ist, dass diese Substanz durch ihre einzigartige Pharmakokinetik [ Glass et al. 1993; Egan et al. 1995; Amin et al. 1995; Bürkle et al. 1996 („Remifentanil: a novel short-acting µ-opioid...“); Patel et al. 1996; Thompson et al. 1996; Hänel et al. 1997] die bisher beste Steuerbarkeit besitzt.

Kessler et al. [1998] und List et al. [1998] berichteten von ihren Erfahrungen beim Einsatz von Remifentanil in der Kinderanästhesie und bei Patienten mit chronischem Nierenversagen. Wilhelm et al. [1998] stellten Erfahrungen und Anästhesiekonzepte bei der Anwendung von Remifentanil in der Gynäkologie und Geburtshilfe vor.

Auch der Einsatz bei Spinal- oder Periduralanästhesie wurde untersucht. Bürkle et al. haben in verschiedenen Veröffentlichungen die Wirkung von Remifentanil am Rückenmark der Ratte im Vergleich zu anderen Opiaten untersucht (Bürkle et al.: „ Comparisation of the spinal actions ...“ [1996]; „ Continuous intrathecal administration ...“ [1996]; „ Effect of continuous spinal remifentanil infusion ...“ [1998]. Der Einsatz von Remifentanil zur Spinal- oder Periduralanästhesie am Menschen ist jedoch derzeit wegen des Zusatzes von Glycin als Lösungsvermittler nicht möglich.

Verschiedene Studien belegen für Remifentanil eine mit Fentanyl vergleichbare analgetische Potenz. Die Wirkstärke von Remifentanil ist damit 20-30 mal größer als die von Alfentanil [ Glass et al. 1993].

Das neue Opioid Remifentanil (3-[4-Methoxycarbonyl-4-[ (1-oxo-propyl) phenylamino]-1-piperidin] propionsäure methylester-Hydrochlorid) ist wie die


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bekannten Opioide Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil in die Substanzgruppe der 4-Anilinopiperidine einzuordnen. Der µ-Opioid-Rezeptor [ Offermeier et al. 1984] ist der Hauptwirkort.

Der entscheidende strukturelle Unterschied von Remifentanil gegenüber den anderen Opioiden ist die Einführung eines Propionsäuremethylesters als Substituent am Piperidin N (16). Diese strukturelle Veränderung führt zu einem schnellen enzymatischen Abbau durch ubiquitär vorhandene, unspezifische Esterasen im Blut und Gewebe.

Beim Abbau von Remifentanil entstehen zwei Metabolite ( Egan 1995):

Durch die besondere Metabolisierung besitzt Remifentanil eine kurze Context-sensitive Halbwertszeit [ Kapila et al. 1995; Bailey et al. 1995; Lauven et al. 1996], die mit drei bis vier Minuten angegeben wird.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten von Remifentanil sind [ Albrecht et al. 1996 S: 1131/2]:

Auf Grund der raschen Biotransformation in nur minimal aktive Metabolite ist eine kurze, vorhersagbare Wirkdauer ohne Akkumulation der Wirkung bei wiederholter Gabe oder kontinuierlicher Infusion zu erwarten. Innerhalb von fünf bis zehn Minuten nach beendeter Zufuhr ist praktisch keine Opiatwirkung mehr vorhanden.

Die Kombination aus hoher Eliminationsrate und geringem Verteilungsvolumen führt zu den besonderen Charakteristika dieser Substanz, nämlich der sehr guten Steuerbarkeit und der sehr kurzen Halbwertszeit.

Die besondere Pharmakokinetik eröffnet eine Vielzahl an Vorteilen für die klinische Praxis und erfüllt wesentliche Anforderungen an ein „ideales Opioid“ [ Larsen et al. 1997]. Hinsichtlich pharmakokinetischer Parameter bietet sich die Kombination von Remifentanil und Propofol an. Vuyk et al. [1997] haben das Zusammenwirken von Propofol und zur Narkose verwendetem Opiat mit Hilfe eines Computer-Simulations-Programmes untersucht. Dabei konnte für die Kombination von Propofol und Remifentanil der niedrigste Propofolbedarf und


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die kürzesten Aufwachzeiten unabhängig von der Infusionsdauer festgestellt werden.

Die zu erwartenden Nebenwirkungen bei der Remifentanilanwendung sind die Folgen der pharmakologischen Aktivität von µ-Opioid-Agonisten:

intraoperativ:

postoperativ:

2.2 Ketamin

Ketamin wurde von Chen [1968] unter dem Namen CI-581 entwickelt und ist seit 1969 in der Bundesrepublik Deutschland im Handel. Ketamin (Ketanest) ist ein Phenzyklidinderivat, das chemisch den Halluzinogenen nahe steht. Erstmals wurde Ketamin 1964 von Corssen und Domino [1966] am Menschen angewendet und der Begriff „dissoziative Anästhesie“ geprägt [ Adams et al. 1990].

Ketamin erzeugt in Abhängigkeit von der Dosis eine Art kataleptischen Zustand („dissoziative Anästhesie"), in dem sich der Patient von seiner Umgebung abgekoppelt fühlt. Die über die Sinnesorgane eintreffenden Reize werden unverändert weitergeleitet, jedoch vom Gehirn nicht mehr angemessen verarbeitet. EEG-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Ketamin eine funktionelle Dissoziation zwischen limbischem und thalamoneokortikalem System hervorruft. Dieser Zustand geht mit einer ausgeprägten Analgesie und Amnesie einher. Im Gegensatz zu anderen Anästhetika wird durch Ketamin in klinisch verwendbaren Dosen keine dosisabhängige Supprimierung der spontanen elektrischen Aktivität des Gehirns hervorgerufen [Kochs et al. 1988 / 1994 ; Schultz et al. 1990].

Es wird über beunruhigende Veränderungen von Körperschema, Gefühlen und Stimmungen, z. B. schwerelosem Schweben im Raum oder alptraumartigen Szenen berichtet. Ohne gleichzeitige Gabe von Tranquilizern werden in Abhängigkeit von der injizierten Dosis häufig bizarre, teilweise Furcht erregende Träume und optische Halluzinationen geschildert [ Adams et al. 1992]. Daher ist die Kombination mit Benzodiazepinen Grundvoraussetzung bei der Verwendung von Ketamin in der klinischen Praxis [ Freye et al. 1989].

Die Ursache für die besonderen Eigenschaften ist die Interaktion von Ketamin mit verschiedenen Rezeptortypen [ Seitz et al. 1988; Kress et al. 1994; Gonzales et al. 1995].

Ketamin hat wegen seiner starken analgetischen Wirkung gegenüber somatischen und viszeralen Schmerzen bei Erhalt von Spontanatmung,


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Muskeltonus und Schutzreflexen im oberen Respirationstrakt, wegen seiner großen therapeutischen Breite sowie wegen seiner stimulierenden Wirkung auf den Sympathikus einen festen Platz in der Notfall- und Katastrophenmedizin [ Rust et al. 1978] und in besonderen Bereichen der Anästhesie. So beschrieben Sarma et al. [1992] und Krüger et al. [1992] Vorteile des Einsatzes von Ketamin bei Patienten mit Asthma bronchiale und Yli-Hankala et al. [1992] berichteten über gute Erfahrungen bei der Verwendung von Ketamin für Patienten im septischen Schock. Wiedemann et al. [1995] berichteten über Vorteile des Einsatzes von Ketamin zur Sedierung von Patienten mit chronisch-pulmonaler Insuffizienz und Hackl et al. [1989] zeigte, dass Ketamin bei Anlageträgern der malignen Hyperthermie ohne Gefahr appliziert werden. Vorteile hat Ketamin auch, da es nicht nur intravenös, sondern auch intramuskulär und rektal verabreicht werden kann [ Jantzen et al. 1985] und da es die intestinale Motilität nicht hemmt [ Freye et al. 1994].

In der Literatur wird immer wieder die neuroprotektive Wirkung von Ketamin diskutiert [ Werner et al. 1989; Pfenninger et al. 1994]. Als Ideal für den Einsatz bei traumatologischen Eingriffen beschrieben Seitz et al. [1988] die Kombination von Ketamin und Midazolam. Wegmann et al. [1990] haben die Anwendung von Ketamin und Midazolam bei kleinen gynäkologischen Eingriffen untersucht und konnten diese einfache Technik wegen der fehlenden Atemdepression als „universelle Technik unter primitiven Verhältnissen“ beschreiben. Nebenwirkungen nach der Anästhesie waren jedoch zum Teil unangenehme Träume, Kopfschmerzen, Übelkeit und Depressionen.

Der Gebrauch von Ketamin im klinischen Bereich ist durch die nicht sicher zu vermeidenden Traumreaktionen sowie durch die nicht optimale Steuerbarkeit belastet, so dass der Einsatz rückläufig ist. In Bereichen der Anästhesie und Intensivmedizin, in denen Ketamin als Mittel der Wahl galt, wird es immer häufiger durch andere Anästhetika abgelöst.

Für das Razemat S(+)-Ketamin wird in der Literatur eine stärkere Wirkung, seltenere Halluzinationen bzw. Traumreaktionen und eine schnellere postnarkotische Erholung beschrieben [ Schüttler 1992; Doenicke et al. 1993]. Ausführlich wurde auch auf dem Deutschen Anästhesiekongreß 1997 in Hamburg über Forschungsergebnisse beim Einsatz von S(+)-Ketamin und neue Erkenntnisse zu den Wirkmechanismen berichtet [ Adams 1997].

Auf Grund seiner Zugehörigkeit zu den Halluzinogenen erscheint der Einsatz von Ketamin jedoch bei ambulanten Eingriffen bei der Vielzahl der heute zur Verfügung stehenden Anästhetika und bei den modernen Überwachungsmöglichkeiten unter dem Aspekt der schnellen postoperativen Erholung und der Patientensicherheit fraglich.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten von Ketamin sind:

Die auftretenden wichtigen Nebenwirkungen sind auch bei Ketamin die Folge pharmakologischer Aktivität an verschiedenen Rezeptoren:

intraoperativ:

postoperativ:

Obwohl unter Ketamin Spontanatmung, Muskeltonus und die Schutzreflexe erhalten bleiben, ist eine Aspiration beim nicht nüchternen Patienten nicht ausgeschlossen. Daher bietet auch hier nur die Intubation einen sicheren Schutz vor Aspiration.

Die guten analgetischen Eigenschaften, die große therapeutische Breite, der Erhalt der Spontanatmung, die im Vergleich zu anderen Anästhetika besser erhaltenen Schutzreflexe und die zentrale Sympathikusstimulation sind Besonderheiten, die zum Einsatz dieses Medikamentes bei kurzdauernden Eingriffen in Spontanatmung geführt haben [ Adams 1990].

Seit der Einführung von Propofol gilt die Kombination von Ketamin und Propofol als besonders günstig, da sich beide Medikamente hinsichtlich ihrer Wirkung auf Blutdruck, Herzfrequenz und Herzzeitvolumen ergänzen und durch die Kombination von Ketamin mit Propofol die halluzinogene Wirkung von Ketamin reduziert werden kann [ Mayer et al. 1990, Schüttler et al. 1991, Senn et al. 1993].

Im Krankenhaus im Friedrichshain (Berlin) wurde Ketamin bis 1997 wegen der erwähnten Vorteile in Kombination mit Propofol überwiegend als Anästhetikum bei kleineren chirurgischen Eingriffen in der Urologie und in der Gynäkologie eingesetzt.


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2.3 Propofol

Propofol wurde 1977 als intravenöses Anästhetikum untersucht [ Kay et al. 1977]. Mit der Einführung einer neuen Galenik wurde die Verträglichkeit dieser Substanz entscheidend verbessert [ Glen et al. 1984], so dass sie wegen ihrer günstigen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften und wegen der schnellen postnarkotischen Erholung bei im Vergleich zu anderen Anästhetika geringerer Inzidenz von postoperativer Übelkeit und Erbrechen [ Herregods et al. 1987; Larsson et al. 1992; Oddby-Muhrbeck et al. 1994; Klockgether-Radke et al. 1995; Pavlin et al. 1996] zunehmend Anwendung findet. Wegen des schnellen, von den Patienten als angenehm empfundenen Erwachens, ist Propofol sowohl für den Einsatz bei Kurzeingriffen als auch bei ambulanten Operationen besonders beliebt [ Schaer 1986; Schaer 1988; Ulsamer et al. 1986; Green et al. 1993; Hannallah et al. 1994]. Propofol wird wegen der gut steuerbaren Sedierungstiefe und wegen der schnellen Erholung nach beendeter Infusion auch zur Langzeitsedierung in der Intensivmedizin eingesetzt [ Beller et al. 1988; Disoprivan ® 1% 1993; Disoprivan ® 1% Fachinformation]. Es hat jedoch kardiodepressive Wirkung und vermindert die Baroreflexaktivität [ Monk et al. 1987; Larsen et al. 1994; Nimmo et al. 1994]. Der Schluckreflex ist nach Propofolgabe in Kombination mit anderen Anästhetika ebenfalls einige Zeit postnarkotisch beeinträchtigt [ Rimaniol et al. 1994; D‘Honneur et al. 1994].

2.4 Vorüberlegungen zum Einsatz von Remifentanil

Die vier Grundpfeiler der Allgemeinanästhesie sind Hypnose, Analgesie, Amnesie und Muskelrelaxierung.

Die Kombination der verschiedenen bisher verwendeten Substanzgruppen ermöglicht die Durchführung der Narkose als „balancierte Anästhesie“ oder als „totale intravenöse Anästhesie“, wobei durch die Kombination die Reduzierung der erforderlichen Dosis jeder einzelnen dabei beteiligten Substanz erreicht wird.

Erhöht man die Dosis eines Grundpfeilers der Allgemeinanästhesie, so kann die Dosis der anderen Grundpfeiler bei gleicher Narkosetiefe in der Regel reduziert werden.

Das Ziel bei der Entwicklung von Remifentanil bestand darin, ein Opiat zu finden, das eine hohe Affinität zu den µ-Opioid-Rezeptoren besitzt und gleichzeitig durch Esterhydrolyse im Blut und im Gewebe schnell an intrinsischer Aktivität verliert.

Mit der Entwicklung von Remifentanil steht ein Medikament zur Verfügung, welches auf Grund des besonders schnellen Abbaus einen On-Off-Mechanismus der Narkoseführung bezüglich der Opiatwirkung möglich macht. Die Aufwachzeit ist durch die schnelle Metabolisierung fast unabhängig von der eingesetzten Remifentanildosis.

Diese besondere Eigenschaft von Remifentanil erlaubt den Zeitpunkt des Augenöffnens relativ genau vorherzusagen, vorausgesetzt, der Einfluss der anderen Narkosemedikamente auf die Aufwachzeit wird durch Dosisminimierung gering gehalten.


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Die Reduktion der Dosen der anderen für die Narkose notwendigen Medikamente (die alle längere Wirkzeiten als Remifentanil besitzen) zu Gunsten von Remifentanil kann die postoperative Erholungsphase wesentlich verkürzen.

2.5 Hypothesen

Folgende Hypothesen sollen am Beispiel der Narkose bei Kürettagen in der Gynäkologie untersucht werden:

Remifentanil ist für die Eingriffe besonders geeignet, die postoperativ mit geringem Schmerzempfinden einher gehen.

Durch die Anwendung von Remifentanil kann die Erholungszeit nach Narkosen bei Eingriffen verkürzt werden.

Mit der Nutzung von Remifentanil für Eingriffe, die postoperativ mit wenig Schmerzen verbunden sind, ist die Verkürzung der postoperativ notwendigen Überwachungszeit bei gleichzeitiger Erhöhung der Sicherheit für die Patienten möglich.

Folgende Vorteile werden beim Einsatz von Remifentanil gegenüber Ketamin erwartet:


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