Diepold, Katharina: Hämatologische Referenzwerte von Frühgeborenen unter 1500 g Geburtsgewicht

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Kapitel 1. Einleitung

In den westlichen Industrienationen machen VLBW Frühgeborene etwa 1,5% aller lebendgeborenen Kinder, 40-55% der Säuglingssterblichkeit und mehr als die Hälfte aller Kinder auf Intensivstationen aus. Sehr häufig erfolgen Bluttransfusionen (Sacher 1989, Strauss 1991, Levy 1993, Hume 1997). Um für diese Kinder diagnostische und therapeutische Entscheidungen treffen zu können, werden hämatologische Werte hinzugezogen. Die Transfusionsindikation wird z.B. mit Hilfe von Hämoglobin- oder Hämatokritwerten gestellt. Zur Diagnose von Infektionen werden Leukozytenwerte oder ein Differentialblutbild hinzugezogen. Gleichzeitig sind diese infektionsdiagnostischen Parameter aufgrund der funktionellen Unreife VLBW Frühgeborener nur bedingt brauchbar. Umso erstaunlicher ist es, dass es nur wenige Studien mit geringen Fallzahlen über hämatologische Werte von Frühgeborenen gibt (Zaizov 1976, Haque 1991, Mouzinho 1994, Lackmann 1998). Dies mag daran liegen, dass VLBW Frühgeborene zumeist schwere prä- oder postnatale Erkrankungen haben, die die Erstellung von hämatologischen Referenzwerten erschweren. Außerdem können Blutentnahmen bei dem geringen Gesamtblutvolumen von VLBW Kindern nur in Grenzen vorgenommen werden. Die vorliegende Arbeit soll diese Forschungslücke schließen, indem aus einer Population von 562 VLBW Kindern hämatologische Referenzwerte erstellt werden (Obladen 2000).

Außerdem wird aufgrund der vorliegenden Daten dargestellt werden, dass die Indikation zu einer Transfusion von Erythrozytenkonzentrat bei VLBW Frühgeborenen in den letzten Jahren zunehmend enger gestellt wird. Bluttransfusionen sind für VLBW Frühgeborene häufig notwendig. Gleichzeitig gibt es zunehmend Bemühungen, die Anzahl der notwendigen Transfusionen auf ein Minimum zu reduzieren. Zum einen werden die Risiken einer Transfusion in den letzten Jahren immer größer eingeschätzt und es wird deswegen weniger transfundiert, zum anderen können neue Behandlungsmethoden die Zahl der notwendigen Transfusionen verringern (Strauss 1991, Maier 1994, Bifano 1995, Alagappan 1998).

1.1 Hämatopoese in utero

Wenn die O2-Versorgung des Embryos per diffusionem nicht mehr ausreicht, beginnt die Entwicklung der Hämatopoese (Brown 1988). Die embryonale und fetale Hämatopoese lässt sich in drei Phasen einteilen: die megaloblastische, die hepatolienale und die myeloische Phase. Abbildung 1 stellt die drei Phasen mit den dazugehörigen Zentren der Blutbildung, sowie dem Zeitpunkt des ersten Auftretens der verschiedenen Zellreihen dar.


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Abbildung 1: Stadien der Hämatopoese in utero (nach Oski 1982)

Die megaloblastische Phase beginnt ab dem 15. Gestationstag aus Zellen des Mesenchyms (Zon 1995). Im Dottersack finden sich Blutinseln, deren Zellen sich in zwei Richtungen weiterdifferenzieren: aus peripheren Zellen entstehen Angioblasten (primitive Gefäßwandzellen), zwischen denen Freiräume als Anlage der Strombahn bestehen. Aus der Vereinigung der verschiedenen Teilstücke geht der primitive Kreislauf hervor, in dem während der megaloblastischen Phase nur Zellen der Erythrozytenreihe zirkulieren. Diese entstehen aus den zentralen Anteilen der Blutinseln, den Hämozytoblasten (Bloom 1940). Ab dem 22. Gestationstag finden sich ähnliche Blutinseln auch im Mesoderm der Körperanlage. Die megaloblastische Hämatopoese bildet sich ab der 6. Woche zurück und ist nach dem 3. Monat nicht mehr nachzuweisen (Gilmour 1941)

Die hepatolienale Phase beginnt in der 5. Gestationswoche in der Leber, ist maximal im 3. bis 6. Schwangerschaftsmonat ausgeprägt und bis zur 1. Woche postnatal nachzuweisen. Das


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Mesenchym der Leber wird von Stammzellen aus den extraembryonalen Blutbildungsstätten besiedelt. In der Leber findet hauptsächlich die Erythrozytenbildung statt. So sind im 3. bis 5. Monat 50% aller kernhaltigen Zellen der Leber Erythrozytenvorstufen (Thomas 1964). Außer Erythroblasten finden sich in der Leber Vorläuferzellen von Granulozyten, Megakaryozyten und vereinzelt Lymphozyten, die teils in reifer, teils in unreifer Form ins Blut gelangen. Ab dem 4. Embryonalmonat entstehen in der Milz Zellen der Erythrozytenreihe. Für die Lymphopoese ist die Milz erst unmittelbar vor der Geburt zuständig. Im Thymus und in den Lymphknoten werden nach dem 6. Fetalmonat fast ausschließlich Lymphozyten produziert (Oski 1982).

Die myeloische Phase beginnt schon ab dem 3. Embryonalmonat im Schlüsselbein und wird ab dem 6. Monat quantitativ bedeutsam. Im dritten Trimenon findet die meiste Blutbildung im Knochenmark statt (Oski 1982).

1.2 Referenzwerte für reife Neugeborene

Im folgenden soll auf normale Blutwerte bei Neugeborenen eingegangen werden, um einen Vergleich zu den in dieser Studie erstellten Werten für VLBW Frühgeborene zu ermöglichen.

1.2.1 Erythropoese

Hämoglobinwerte direkt nach der Geburt werden aus dem Nabelschnurblut bestimmt, wobei das Hämoglobin im arteriellen Nabelschnurblut etwa 0,5 g/dl höher als im venösen ist (Chaplin 1961). Nach Oski und Naiman (1982) ist ein Mittelwert von 16,8 g/dl für reife Neugeborene normal. Die Werte für Hämatokrit, Erythrozyten und Retikulozyten betragen 53%, 5,25 x 1012/l und 3-7%. Ein ähnlicher Hämoglobinwert von 16,9 g/dl wurde von Blanchette und Zipursky (1987) im Nabelschnurblut von gesunden, reifen Neugeborenen bestimmt. Am ersten Tag nach der Geburt ist insbesondere bei spät abgenabelten Kindern die Hämoglobinkonzentration, ebenso der Hämatokrit und die Erythrozytenzahl höher als direkt nach der Geburt (Usher 1963). Durch transplazentare Transfusion kommt es zu einer Volumenzunahme, die durch einen Abfall des Plasmavolumens wieder rückgängig gemacht wird und somit eine Polyglobulie hervorruft.

In den darauffolgenden Wochen fällt dann die Hämoglobinkonzentration langsam ab, bis sie bei reifen Säuglingen im Alter von 8 - 12 Wochen ihren Tiefstwert von 11,4 ± 0,9 g/dl erreicht (Stockman 1978). Dies wird als "physiologische Neugeborenenanämie" bezeichnet


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(Schulman 1959), die gesunde Neugeborene ohne medizinische Intervention gut tolerieren. Als Kompensation für niedrigere Hämoglobinwerte steigt mit dem Wechsel von HbF zu HbA 2,3 DPG in den Erythrozyten. Dadurch wird die O2-Abgabe in das Gewebe erhöht. Wie kommt es zu dieser Anämie? Durch den Übergang vom Plazentar- zum Lungenkreislauf ist der O2-Partialdruck erhöht. Dadurch kommt es zu einer Abnahme der Erythrozytenproduktion mit einer Abnahme der Retikulozytenzahl. Die Hämoglobinkonzentration fällt im Rahmen der Neugeborenenanämie aufgrund einer verminderten Erythrozytenbildung, durch die kürzere Lebensdauer der fetalen Erythrozyten und das schnelle Körperwachstum. Retikulozytenzahlen reflektieren die Erythrozytenproduktion: kurz nach der Geburt sind 7% aller Erythrozyten Retikulozyten (Zaizov 1976), deren Zahl aber schon nach drei Tagen rapide abnimmt und während der ersten zwei Lebensmonate mit etwa 1% gering bleibt (Brown 1988). Es ist schwierig, bei Neugeborenen zwischen physiologischer und pathologischer Anämie zu unterscheiden, da bislang keine klinisch relevanten Parameter definiert sind, die eine therapiebedürftige Anämie kennzeichnen (Alverson 1995).

1.2.2 Thrombopoese

Bei Geburt ist die Thrombozytenzahl vergleichbar mit der von Erwachsenen. Thrombozytenzahlen unter 150 x 109/l werden als pathologisch gewertet (George 1995): eine solche Thrombozytopenie kann bei Neugeborenen durch eine Reihe von Faktoren wie z.B. Infektionen, Atemnotsyndrom und andere Stresssituationen ausgelöst werden. Die Zahl der Megakaryozyten im Knochenmark unterliegt keinen großen Schwankungen (Carbonell 1982).

1.2.3 Leukopoese

Die Leukozyten sind direkt nach der Geburt mit 10,0 - 26,0 x 109/l relativ hoch und fallen bis zum dritten Tag auf 5,0 - 14,5 x 109/l ab (Oski 1982). Am ersten Tag überwiegen die neutrophilen Granulozyten, während der ersten Woche nehmen aber die Lymphozyten zu und stellen dann den größten Anteil der Leukozyten. Die Neutrophilenwerte unterliegen während der ersten Tage nach der Geburt großen Schwankungen (Strauss 1988). Bei reifen Neugeborenen kommt es zu einer transienten, physiologischen Neutrophilie, die vermutlich auf die hohe Aktivität von G-CSF zurückzuführen ist (Barak 1980).


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1.3 Hämatologische Besonderheiten bei Neu- und Frühgeborenen

1.3.1 Erythropoese

Die bei Reifgeborenen beschriebene physiologische Säuglingsanämie ist bei Frühgeborenen noch ausgeprägter und wird daher "Frühgeborenenanämie" genannt. Diese Anämie kann nicht als physiologisch bezeichnet werden (Wardrop 1978). Frühgeborene können nicht im selben Ausmaß wie Reifgeborene den Hämoglobinabfall kompensieren und die Anämie kann sich z.B. durch Apnoen und Gedeihstörungen bemerkbar machen. Als Faktoren für die Frühgeborenenanämie sind zum einen die für die physiologische Neugeborenenanämie beschriebenen zu nennen. Zusätzlich kommen besonders bei VLBW Frühgeborenen verschiedene Faktoren hinzu, die das Ausmaß der Anämie beeinflussen. Bei sehr unreifen Frühgeborenen kann spätes Abnabeln und ein dadurch vergrößertes Blutvolumen eine Anämie vermindern (Kinmond 1993). Da VLBW Frühgeborene oft intensivmedizinisch behandelt werden müssen, kommt es zu einem beträchtlichen iatrogenen Blutverlust. Dies trifft insbesondere auf beatmete Kinder zu, da bei diesen häufige Blutgasanalysen vorgenommen werden müssen. Hinzu tritt die Tatsache, dass bei Frühgeborenen Erythropoietin hauptsächlich in der Leber hergestellt wird, der Wechsel von der hepatischen zur renalen Produktion findet erst um den Geburtstermin statt (Obladen 1995). Der O2-Sensor der Leber scheint weniger sensibel auf Hypoxie als der O2-Sensor der Niere zu reagieren, so dass Frühgeborene mit persistierender hepatischer Erythropoietinproduktion nur eingeschränkt auf Hypoxie mit erhöhter Erythropoietinproduktion und damit verbundener Erythrozytenproduktion reagieren können. Zusätzlich haben Frühgeborene gegenüber Reifgeborenen einen erniedrigten respiratorischen Quotienten und eine verminderte Stoffwechselrate. Durch Ernährungsdefizite kann die Frühgeborenenanämie verstärkt werden (Stockman 1978). Die wichtigsten Faktoren sind Mangel an Eisen, Vitamin E und Folsäure.

Prävention und Therapie der Frühgeborenenanämie stützen sich auf mehrere Ansätze. Es ist auf das genaue Monitoring von Blutentnahmen zu achten, bzw. diese sind auf ein Minimum zu reduzieren. Des weiteren ist in Betracht zu ziehen, dass keine Eisen, Folsäure oder Vitamin E- Mangelzustände entstehen. Therapeutisch werden bei Bestehen einer schweren Anämie Erythrozytenkonzentrate transfundiert. In den letzten Jahren haben verschiedene Studien die Anwendung von rekombinantem Erythropoietin bei Frühgeborenen zur Vermeidung der Frühgeborenenanämie getestet (Maier 1994, Meyer 1994, Shannon 1995, Maier 1998). Es wurde gezeigt, dass durch die prophylaktische Gabe von Erythropoietin die Anzahl der Blut


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transfusionen bei Kindern mit Geburtsgewicht zwischen 1000 g und 1500 g signifikant herabgesetzt werden konnte.

1.3.2 Thrombopoese

In den ersten Lebenstagen kommt es bei kranken Frühgeborenen häufig zu einer Thrombozytopenie (Castle 1986). Bei der Mehrzahl dieser Kinder ist die Anzahl von zirkulierenden Megakaryozyten und Megakaryozytenvorläuferzellen deutlich reduziert (Murray 1996). Assoziiert ist dies in der Regel mit Schwangerschaftskomplikationen wie hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen oder Plazentainsuffizienz, so dass postuliert wird, dass es schon während der fetalen Entwicklung zu einer Störung der Thrombozytenproduktion kommt, deren Pathogenese aber nicht bekannt ist (Watts 1999).

Watts (1999) hat nachgewiesen, dass bei thrombozytopenischen Frühgeborenen die Thrombopoietinkonzentration invers mit der Thrombozyten- und Megakaryozytenvorläuferzellzahl korreliert ist. Jedoch steigt die Thrombopoietinkonzentration im Vergleich zu älteren thrombozytopenischen Kindern nur auf suboptimale Werte an. Ob dies an einer verringerten Produktion von Thrombopoietin in der Leber, dem Hauptproduktionsort von Thrombopoietin (Wolber 1999), liegt, ist bislang nicht bekannt.

Im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen ist die neonatale Hämostase durch eine reduzierte Reservekapazität beeinträchtigt (Kuhne 1998). Morphologisch und biochemisch sind neonatale Thrombozyten unreif und zeichnen sich durch eine Hyporeaktivität aus (Rajasekhar 1997). Dadurch kann es bei Neu- und besonders Frühgeborenen zu Blutungen kommen, die durch Risikofaktoren wie Asphyxie oder Infektionen verstärkt werden können.

1.3.3 Leukopoese

Neugeborene und besonders Frühgeborene sind im Gegensatz zu älteren Kindern und Erwachsenen nicht in der Lage, während akuter bakterieller Infektionen die Zahl der zirkulierenden Neutrophilen drastisch zu erhöhen. Dies erklärt die Neutropenie, die mit hoher Inzidenz und Mortalität bei neonataler Sepsis einhergeht (Al-Mulla 1995). Das Neugeborene kann seine Neutrophilenproduktion nicht ausreichend aus Vorläuferzellen stimulieren (Christensen 1986), ausserdem ist die Anzahl von Vorläuferzellen und gespeicherten Neutrophilen gegenüber älteren Kindern und Erwachsenen vermindert (Erdman 1982). Funktionelle Aktivitäten wie z.B. Adhärenz, Chemotaxis, Phagozytose neonataler Neutrophiler sind herabgesetzt (Anderson 1989). Die G-CSF Konzentration korreliert mit dem Gestationsalter und ist beson


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ders bei Frühgeborenen niedrig (Gessler 1993). Da dieses Zytokin die Plazentaschranke passieren kann, hat der Fetus eine ausreichende Granulopoese (Medlock 1993). Die postnatale Neutropenie kann erfolgreich mit GM-CSF therapiert werden (Cairo 1995, Carr 1999). Der Erfolg einer Behandlung mit G-CSF ist dagegen in Frage gestellt worden (Schibler 1998).

1.4 Interpretation von Blutwerten bei Neugeborenen

Die Blutwerte von Neugeborenen werden von verschiedenen Faktoren beeinflusst, die für eine korrekte Interpretation der Werte berücksichtigt werden müssen. Im folgenden soll auf einige dieser Faktoren eingegangen werden.

Linderkamp et al. (1977) untersuchten bei 92 Neugeborenen mit Gestationsalter zwischen 26 und 41 Wochen den venösen und kapillären Hämatokrit. Bei 89 Kindern war der kapilläre Hämatokrit höher als der venöse, dieser Unterschied war besonders deutlich bei Frühgeborenen, die unreifer als 30 Gestationswochen waren. Dieser Unterschied ist durch verminderte Perfusion und daraus resultierender Stase und Plasmatranssudation in peripheren Gefäßen zu erklären, die z.B. durch eine metabolische Azidose hervorgerufen werden kann. Bei Frühgeborenen unter 1500g konnte sogar nach 8 bis 10 Wochen noch ein Unterschied von 5% zwischen dem kapillären und dem venösen Hämatokrit und Hämoglobin festgestellt werden (Rivera 1982). Aus diesem Grund sollte kurz nach der Geburt eine venöse Blutentnahme zur Beurteilung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte einer kapillären Blutentnahme vorgezogen werden, bzw. bei der Interpretation von Hämatokrit- und Hämoglobinwerten der Entnahmeort berücksichtigt werden. Auch bei der Interpretation des weißen Blutbildes sollte der Entnahmeort berücksichtigt werden. Leukozytenwerte einer venösen Blutprobe sind 82% derer einer kapillären, die arteriellen Werte sind sogar nur 77% die der kapillären (Christensen 1979).

Nach der Geburt konstringieren die Nabelarterien, die Nabelvenen dagegen bleiben offen, so dass Blut gemäß der Schwerkraft zum Neugeborenen fließen kann, wenn es unterhalb des Introitus vaginae gehalten wird. Bei vollständiger Entleerung der Plazentagefäße kann das Blutvolumen des Neugeborenen um bis zu 60% erhöht werden (Usher 1963, Yao 1969). Dadurch werden u.a. auch Hämoglobin-, Erythrozyten- und Hämatokritwerte beeinflusst. In der obengenannten Studie von Usher wird berichtet, dass Neugeborene, die spät, d.h. nach Sistieren der Nabelschnurpulsation, abgenabelt wurden, eine durchschnittliche Erythrozytenmasse von 49 ml/kg hatten. Neugeborene, die unmittelbar nach der Entwicklung abgenabelt wurden, hat


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ten dagegen nur eine Erythrozytenmasse von 31ml / kg Körpergewicht. Es wird deutlich, dass bei der Interpretation von Blutwerten von Neugeborenen der Zeitpunkt der Abnabelung zu berücksichtigen ist. In der Literatur ist kontrovers diskutiert worden, ob Frühgeborene sofort abgenabelt werden sollten (s. z.B. Peltonen 1981). In einer kontrollierten, prospektiven Studie zeigten Kinmond (1993), dass die Abnabelung nach erst 30 sec. sowie das Positionieren des Frühgeborenen 20 cm unterhalb des Introitus vaginae klinische und ökonomische Vorteile bringt und widerlegten somit die Annahme, dass besonders Frühgeborene von einer sofortigen Abnabelung profitieren.

Durch plazentare Transfusion unter und nach der Geburt kommt es zu einem Anstieg des Blutvolumens, das in den ersten Lebensstunden durch einen Abfall des Plasmavolumens reguliert wird, wobei das Erythrozytenvolumen konstant bleibt. So kommt es indirekt einige Stunden nach der Geburt zu einem Anstieg des Hämoglobins, des Hämatokrits und der Erythrozyten (Usher 1963). Diese Veränderungen treten in der Regel immer auf, ihr Ausmaß ist von der Menge der plazentaren Transfusion abhängig (Oh 1966). Pietra (1968) konnte im Elektronenmikroskop nachweisen, dass die Fenestrierungen im Epithel peripherer Kapillaren bei Kindern, die nach Sistieren der Nabelschnurpulsation abgenabelt wurden, stärker ausgebildet sind als bei Kindern, die sofort nach der Entwicklung abgenabelt wurden. Diese anatomische Beobachtung kann die verstärkte Plasmatranssudation bei ersteren erklären. Es wird deutlich, dass nach der Geburt Anpassungsvorgänge stattfinden, die die Werte für Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozyten beeinflussen. Bei der Interpretation dieser Werte in der neonatalen Periode muss die Blutentnahmezeit berücksichtigt werden.

Die Leukozytenwerte werden durch verschiedene Faktoren beeinflusst. Zu diesen Faktoren gehören maternale Einflüsse wie Hypertonus oder Fieber, perinatale Faktoren wie ein verlängertes Stadium 1 der Geburt, kindliche Faktoren wie intrakranielle Blutungen, Sepsis, Asphyxie und iatrogene Faktoren wie Steroidtherapie (Mouzinho 1994, Barak 1992).


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