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Kapitel 5. Ergebnisse

Es werden zunächst die Ergebnisse durch einfaches Poolen der Daten aus vier verschiedenen Studien (EPO1, EPO2, EPO3, KAVH) vorgestellt, wobei in jedem Fall auch die Einzelergebnisse jeder Studie separat ausgewiesen werden. Ein Vergleich mit den gewichteten mittleren Effekten und den zugehörigen Varianzschätzungen aus der Metaanalyse (s. 5.3) zeigt, dass in keinem Fall wesentlich unterschiedliche Ergebnisse auftreten, so dass das gewählte Vorgehen gerechtfertig erscheint.

Von allen Kindern, die am Tag 3 in die Studien eingeschlossen wurden, überlebten bis zum Entlassungsdatum 96%.

5.1 Werte am Tag 3

5.1.1 Erythropoese

In Tabelle 2 sind die Referenzwerte für Erythroyzyten, Hämatokrit, Hämoglobin, Retikulozyten und Ferritin am 3. Lebenstag aufgeführt. In Tabelle 3 sind ausserdem die Mittelwerte getrennt für die unterschiedlichen Studien berechnet.

Tabelle 2: hämatologische Werte am Tag 3 ohne Berücksichtigung von pränatalen Steroiden, Antibiotika oder Transfusionen

Quantilen	Hämoglobin (g/dl) (95% Konfidenzintervall	Hämatokrit (%) (95% Konfidenzintervall)	Erythrozyten (1012/l) (95% Konfidenzintervall)	Retikulozyten (%)(95% Konfidenzintervall)	Ferritin (ng/ml) (95% Konfidenzintervall)
	n = 559	n = 561	n = 364	n = 283	n = 431
25	14,0 (13,7-14,2)	43 (42-44)	3,8 (3,6-3,9)	4,2 (3,2-4,8)	80 (69-92)
50	15,6 (15,4-15,8)	47 (47-48)	4,2 (4,1-4,3)	7,1 (6,5-8,3)	140 (130-147)
75	17,1 (16,7-17,3)	52 (51-53)	4,6 (4,5-4,6)	12,0 (11,0-13,8)	204 (186-213)

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Tabelle 3: Mittelwerte am Tag 3 ohne Berücksichtigung von pränatalen Steroiden, Antibiotika oder Transfusionen, nach Studien unterschieden

Mittelwerte	EPO1	Standard fehler	KAVH	Standard-fehler	EPO2	Standard-fehler	EPO3	Standard-fehler
Hämoglobin (g/dl)	15,8 n=67	0,25	16,1 n=69	0,25	15,9 n=240	0,13	14,7 n=183	0,18
Hämatokrit (%)	48 n=67	1,03	47 n=70	0,81	48,4 n=241	0,4	45,5 n=183	0,56
Erythrozyten (1012/l)	4,1 n=59	0,07	4,2 n=69	0,07	4,2 n=236	0,04	n=0
Retikulozyten (%)	9,9 n=62	1,1	3,7 n=2	3,2	9,3 n=98	0,8	n=0
Ferritin (ng/ml)	122 n=52	22	n=0		156 n=209	8,4	157 n=170	13,3

Abbildungen 2 - 6 zeigen die Verteilung von Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozyten, Retikulozyten und Ferritin in Abhängigkeit vom Gestationsalter mit den dazugehörigen Quantilenkurven. Die Regressionsanalyse ergab für a (Intercept), b (Anstieg) und r² (Bestimmtheitsmass): Hämatokrit a= 27,5, b=0,72, r²=0,05, Hämoglobin a=8,5, b=0,25, r²=0,06, Erythrozyten a=3,9, b=0,01, r²=0,002, Ferritin a=550, b=-13, r²=0,05, Retikulozyten a=9,4, b=-0,002, r²=0. Der Anstieg, bzw. Abfall der Regressionsgeraden waren für Hämatokrit, Hämoglobin und Ferritin signifikant, für Erythrozyten und Ferritin nicht signifikant.

20

Abbildung 2: Quantilenkurven der Hämoglobinwerte am Tag 3 in Abhängigkeit vom Gestationsalter

Abbildung 3: Quantilenkurven der Hämatokritwerte am Tag 3 in Abhängigkeit vom Gestationsalter

21

Abbildung 4: Quantilenkurven der Erythrozytenwerte am Tag 3 in Abhängigkeit vom Gestationsalter

Abbildung 5: Quantilenkurven der Retikulozytenwerte am Tag 3 in Abhängigkeit vom Gestationsalter

22

Abbildung 6: Quantilenkurven der Ferritinwerte am Tag 3 in Abhängigkeit vom Gestationsalter

5.1.2 Thrombopoese

In Tabelle 4 sind die Thrombozytenwerte am Tag 3 zusammengestellt. Kein Kind hat Werte über 515 x 10⁹/l, dagegen haben 29% der Kinder eine Thrombozytopenie mit Werten unter 150 x 10⁹/l und 11% der Kinder Werte unter 100 x 10⁹/l. Tabelle 5 stellt die Thrombozytenmittelwerte der unterschiedlichen Studien dar.

Tabelle 4: Thrombozytenwerte am Tag 3

Quantilen	Thrombozyten (109/l) (95% Konfidenzintervall
	n = 558
25	140 (130-148)
50	203 (195-214)
75	285 (271-292)

23

Tabelle 5: Mittelwerte am Tag 3, nach Studien unterschieden

Mittelwerte	EPO1	Standard- fehler	KAVH	Standard-fehler	EPO2	Standard-fehler	EPO3	Standard-fehler
Thrombozyten (109/l)	195 n=67	11,2	245 n=69	13,3	232 n=240	6,2	194 n=182	7,3

Abbildung 7 stellt die Verteilung der Thrombozytenwerte in Abhängigkeit vom Gestationsalter dar. Die Werte sind nicht vom Gestationsalter abhängig (Regressionsanalyse: a=291, b=-2,6, r²=0,004, Anstieg der Regressionsgeraden nicht signifikant).

Abbildung 7: Quantilenkurven der Thrombozytenwerte am Tag 3 in Abhängigkeit vom Gestationsalter

24

5.1.3 Leukopoese

In Tabelle 6 sind die Leukozyten- und Neutrophilenwerte aller Kinder am 3. Tag dargestellt. 2,1% aller Kinder haben eine leukämoide Reaktion mit Leukozytenwerten über 40 x 10⁹/l. In Tabelle 7 werden die Mittelwerte der unterschiedlichen Studien verglichen.

Tabelle 6: Leukozyten- und Neutrophilenwerte am Tag 3

Quantilen	Leukozyten (109/l) (95% Konfidenzintervall)	Neutrophile (109/l) (95% Konfidenzintervall)
	n = 376	n = 334
25	7,1 (6,6-7,4)	2,7 (2,3-2,9)
50	9,5 (8,9-10,6)	4,7 (4,2-5,2)
75	14,4 (13,0-15,6)	8,2 (7,4-9,2)

Tabelle 7: Mittelwerte am Tag 3, nach Studien unterschieden

Mittelwerte	EPO1	Standardfehler	KAVH	Standardfehler	EPO2	Standardfehler	EPO3	Standardfehler
Leukozyten (109/l)	9,1 n=67	0,66	16,6 n=69	1,36	12,3 n=240	0,55	n=0
Neutrophile (109/l)	3,6 n=65	0,45	9,5 n=69	0,97	6,9 n=200	0,46	n=0

In Abbildung 8 und Abbildung 9 die Verteilung der Leukozyten-, bzw. Neutrophilenwerte in Abhängigkeit vom Gestationsalter dargestellt. Sowohl die Leukozyten-, als auch die Neutrophilenwerte nehmen mit zunehmenden Gestationsalter ab (Regressionsanalyse: Leukozyten a=49,1, b=-1,3, r²=0,11; Neutrophile a=37,5, b=-1,1, r²=0,14; der Abfall der Regressionsgeraden ist für beide Variablen signifikant).

25

Abbildung 8: Quantilenkurven der Leukozytenwerte am Tag 3 in Abhängigkeit vom Gestationsalter

Abbildung 9: Quantilenkurven der Neutrophilenwerte am Tag 3 in Abhängigkeit vom Gestationsalter

26

5.2 Werte im Verlauf der ersten sechs Lebenswochen

5.2.1 Erythropoese

In den nachfolgenden Tabellen sind die Werte im Verlauf der ersten sechs Lebenswochen von Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozyten, Retikulozyten und Ferritin mit den zugehörigen Quantilen zusammengefasst. Ausserdem werden die Mittelwerte für die unterschiedlichen Studien getrennt aufgeführt.

Tabelle 8: Hämatologische Werte im Alter von 2 Wochen

Quantilen	Hämoglobin (g/dl) (95% Konfidenzintervall	Hämatokrit (%) (95% Konfidenzintervall)	Erythrozyten (1012/l) (95% Konfidenzintervall)	Retikulozyten (%)(95% Konfidenzintervall)	Ferritin (ng/ml) (95% Konfidenzintervall)
	n = 203	n = 205	n = 196	n = 139	n = 130
25	12,5 (11,9-13,1)	39 (37-40)	3,5 (3,4-3,7)	0,8 (0,7-0,9)	128 (108-136)
50	14,4 (13,9-14,6)	44 (42-45)	4,1 (3,9-4,2)	1,7 (1,4-1,9)	168 (147-185)
75	15,7 (15,3-16,1)	48 (47,50)	4,6 (4,5-4,8)	2,7 (2,1-3,1)	243 (201-270)

Tabelle 9: Hämatologische Werte im Alter von 4 Wochen

Quantilen	Hämoglobin (g/dl) (95% Konfidenzintervall)	Hämatokrit (%)(95% Konfidenzintervall)	Erythrozyten (1012/l) (95% Konfidenzintervall)	Retikulozyten (%)(95% Konfidenzintervall)	Ferritin (ng/ml) (95% Konfidenzintervall)
	n = 192	n = 196	n = 188	n = 140	n = 128
25	10,9 (10,4-11,1)	32 (32-34)	3,2 (3,1-3,3)	1,0 (0,8-1,1)	93 (75-110)
50	12,4 (11,9-12,8)	39 (37-40)	3,8 (3,6-4,0)	2,0 (1,4-2,4)	153 (130-164)
75	14,2 (13,7-14,7)	44 (42-45)	4,4 (4,2-4,5)	3,5 (3,0-4,0)	234 (193-260)

Tabelle 10: Hämatologische Werte im Alter von 6 Wochen

Quantilen	Hämoglobin (g/dl) (95% Konfidenzintervall)	Hämatokrit (%)(95% Konfidenzintervall)	Erythrozyten (1012/l) (95% Konfidenzintervall)	Retikulozyten (%)(95% Konfidenzintervall)	Ferritin (ng/ml) (95% Konfidenzintervall)
	n = 150	n = 152	n = 148	n = 114	n = 93
25	9,3 (8,7-9,6)	28 (27-30)	3,0 (2,8-3,1)	1,0 (0,8-1,2)	62 (43-46)
50	10,6 (10,0-10,9)	33 (31-34)	3,4 (3,2-3,5)	1,8 (1,5-2,3)	110 (89-143)
75	12,4 (11,6-12,9)	38 (36-39)	4,1 (3,8-4,3)	3,4 (2,8-4,2)	191 (156-217)

27

Tabelle 11: Mittelwerte im Alter von 2 Wochen nach Studien unterschieden

Mittelwerte	EPO1	Standard- fehler	KAVH	Standard-fehler	EPO2	Standard-fehler	EPO3	Standard-fehler
Hämoglobin (g/dl)	14,4 n=62	0,37	15,8 n=36	0,24	13,4 n=107	0,22	n=0
Hämatokrit (%)	44 n=62	1,21	47 n=36	0,62	41 n=107	0,64	n=0
Erythrozyten (1012/l)	4,2 n=57	0,13	4,6 n=33	0,09	3,8 n=104	0,06	n=0
Retikulozyten (%)	2,1 n=58	0,30	2,6 n=35	1,03	2,6 n=98	0,32	n=0
Ferritin (ng/ml)	206 n=30	21,95	262 n=1		191 n=99	13,45	n=0

Tabelle 12: Mittelwerte im Alter von 4 Wochen nach Studien unterschieden

Mittelwerte	EPO1	Standard- fehler	KAVH	Standard-fehler	EPO2	Standard-fehler	EPO3	Standard-fehler
Hämoglobin (g/dl)	12,6 n=60	0,23	14,5 n=34	0,31	11,4 n=101	0,19	n=0
Hämatokrit (%)	41 n=61	1047	45 n=35	0,84	34 n=102	0,57	n=0
Erythrozyten (1012/l)	3,8 n=54	0,10	4,5 n=31	0,11	3,5 n=100	0,06	n=0
Retikulozyten (%)	3,0 n=54	0,55	1,5 n=30	0,30	3,2 n=94	0,42	n=0
Ferritin (ng/ml)	187 n=27	17,74	306 n=2	116,5	160 n=99	9,87	n=0

Tabelle 13: Mittelwerte im Alter von 6 Wochen nach Studien unterschieden

Mittelwerte	EPO1	Standard- fehler	KAVH	Standard-fehler	EPO2	Standard-fehler	EPO3	Standard-fehler
Hämoglobin (g/dl)	n=0		12,2 n=57	0,28	10,1 n=93	0,02	n=0
Hämatokrit (%)	n=0		38 n=58	0,90	31 n=94	0,53	n=0
Erythrozyten (1012/l)	n=0		4,0 n=57	0,09	3,2 n=91	0,06	n=0
Retikulozyten (%)	n=0		2,0 n=22	0,26	2,9 n=92	0,29	n=0
Ferritin (ng/ml)	n=0		152 n=2	143,0	144 n=91	12,14	n=0

28

In Abbildung 10 bis Abbildung 14 sind Verläufe der entsprechenden Werte über einen Zeitraum der ersten sechs Lebenswochen dargestellt:

Abbildung 10: Verlauf der Hämoglobinwerte während der ersten sechs Lebenswochen

29

Abbildung 11: Verlauf der Hämatokritwerte während der ersten sechs Lebenswochen

Abbildung 12: Verlauf der Erythrozytenwerte während der ersten sechs Lebenswochen

30

Abbildung 13: Verlauf der Retikulozytenwerte während der ersten sechs Lebenswochen

Abbildung 14: Verlauf der Ferritinwerte während der ersten sechs Lebenswochen

31

5.2.2 Thrombopoese

In der folgenden Tabelle 14 sind die Thrombozytenwerte im Alter von 2, 4 und 6 Wochen zusammengestellt. In Tabelle 15 sind die Mittelwerte der unterschiedlichen Studien im Verlauf dargestellt.

Tabelle 14: Verlauf der Thrombozytenwerte während der ersten sechs Lebenswochen

	Thrombozyten (109/l) (95% Konfidenzintervall)
Quantilen	2 Wochen	4 Wochen	6 Wochen
	n = 372	n = 394	n = 370
25	216 (204-226)	242 (225-260)	275 (252-288)
50	318 (300-331)	338 (319-353)	357 (340-371)
75	414 (386-437)	443 (408-463)	456 (422-472)

Tabelle 15: Thrombozytenmittelwerte während der ersten Lebenswochen, nach Studien unterschieden

Thrombozyten (109/l)	EPO1	Standard- fehler	KAVH	Standard-fehler	EPO2	Standard-fehler	EPO3	Standard-fehler
Mittelwert 2 Wochen	355 n=36	23,77	328 n=31	20,10	365 n=150	9,57	265 n=155	10,38
Mittelwert 4 Wochen)	373 n=50	20,50	340 n=30	27,34	390 n=149	10,96	312 n=165	11,12
Mittelwert 6 Wochen	n=0		354 n=43	21,78	400 n=168	9,08	331 n=159	12,33

Der zeitliche Verlauf der Werte in den ersten sechs Lebenswochen ist in Abbildung 15 dargestellt. Besonders innerhalb der ersten zwei Lebenswochen nehmen die Thrombozytenwerte zu. Die Zunahme über den Zeitraum von sechs Wochen ist statistisch signifikant (p < 0,001). Die Inzidenz von Thrombozytopenie nimmt im Alter von 2 Wochen im Gegensatz zum Alter von 3 Tagen ab (p < 0,001). Nachdem im Alter von 3 Tagen 29% der Kinder eine Thrombozytopenie haben, sind es nach 2 Wochen nur noch 11%, nach vier Wochen 9% und nach sechs Wochen 6%.

32

Abbildung 15: Verlauf der Thrombozytenwerte während der ersten sechs Lebenswochen

5.2.3 Leukopoese

In Tabelle 16 und Tabelle 18 sind die Verläufe der Leukozyten- und Neutrophilenwerte während der ersten sechs Wochen dargestellt. Die Mittelwerte der unterschiedlichen Studien sind in Tabellen 17 und 19 zusammengefasst.

Tabelle 16: Verlauf der Leukozytenwerte während der ersten sechs Lebenswochen

	Leukozyten (109/l) (95% Konfidenzintervall)
Quantilen	2 Wochen	4 Wochen	6 Wochen
	n = 180	n = 233	n = 212
25	9,7 (9,0-10,5)	8,5 (7,9-9,1)	7,7 (7,3-8,0)
50	12,3 (11,3-12,8)	10,4 (9,9-10,7)	9,1 (8,5-9,3)
75	15,2 (14,1-16,4)	12,4 (11,7-12,9)	11,0 (10,3-11,3)

33

Tabelle 17: Leukozytenmittelwerte im Verlauf der ersten sechs Lebenswochen, nach Studien unterschieden

Leukozyten (109/l)	EPO1	Standard- fehler	KAVH	Standard-fehler	EPO2	Standard-fehler	EPO3	Standard-fehler
Mittelwert 2 Wochen	n=0		13,0 n=30	0,76	13,0 n=150	0,32	n=0
Mittelwert 4 Wochen	10,6 n=50	0,42	11,9 n=30	0,62	10,5 n=153	0,24	n=0
Mittelwert 6 Wochen	n=0		9,7 n=43	0,34	9,4 n=169	0,20	n=0

Tabelle 18: Verlauf der Neutrophilenwerte während der ersten sechs Lebenswochen

	Neutrophile (109/l) (95% Konfidenzintervall)
Quantilen	2 Wochen	4 Wochen	6 Wochen
	n = 161	n = 205	n = 175
25	3,1 (2,6-3,5)	1,9 (1,6-2,1)	1,4 (1,2-1,5)
50	4,6 (4,1-5,0)	2,9 (2,6-3,2)	2,2 (2,0-2,4)
75	6,8 (5,7-7,6)	4,0 (3,7-4,3)	3,1 (2,8-3,6)

Tabelle 19: Neutrophilenmittelwerte im Verlauf der ersten sechs Lebenswochen, nach Studien unterschieden

Neutrophile (109/l)	EPO1	Standard- fehler	KAVH	Standard-fehler	EPO2	Standard-fehler	EPO3	Standard-fehler
Mittelwert 2 Wochen	n=0		5,6 n=31	0,58	5,5 n=130	0,26	n=0
Mittelwert 4 Wochen	3,1 n=49	0,30	3,1 n=30	0,29	3,2 n=126	0,17	n=0
Mittelwert 6 Wochen	n=0		2,4 n=43	0,21	2,6 n=132	0,14	n=0

Über den Beobachtungszeitraum von sechs Wochen nehmen Leukozyten und Neutrophile stetig ab. Dieser Abfall ist statistisch signifikant (p < 0,001). Nach sechs Wochen haben 36% der Kinder Neutrophilenwerte unter 1,75 x 10⁹/l, 12% sogar unter 1,1 x 10⁹/l. Die Graphiken verdeutlichen den zeitlichen Verlauf der Werte.

34

Abbildung 16: Verlauf der Leukozytenwerte während der ersten sechs Lebenswochen

Abbildung 17: Verlauf der Neutrophilenwerte während der ersten sechs Lebenswochen

35

5.3 Metanalyse

Die hier vorliegenden Daten wurden in einem Zeitraum von sechs Jahren in vier unterschiedlichen Studien erhoben. Um die in der vorangegangenen Untersuchungen berechneten Werte zu validieren, wurde eine Metaanalyse der vier unterschiedlichen Studien durchgeführt. In den folgenden Tabellen sind die über die Studien gewichteten Mittel der Metaanalyse den aus dem Poolen hervorgegangenen ungewichteten Mitteln gegenübergestellt.

Tabelle 20: Vergleich nicht-gewichtete und über die Studien gewichtete Mittelwerte Tag 3

Tag 3	n	nicht gew. Mittel (gepoolte Werte) (95% KI)	gew. Mittel (Metaanalyse) (95% KI)
Hämoglobin (g/dl)	559	15,5 (15,3-15,7)	15,6 (14,9-16,3)
Hämatokrit (%)	561	48 (47-48)	48 (46-50)
Erythrozyten (1012/l)	364	4,2 (4,1-4,3)	4,2 (4,1-4,3)
Retikulozyten (%)	283	9,4 (8,4-10,3)	9,1 (7,2-11,0)
Ferritin (ng/ml)	431	165 (151-178)	144 (120-168)
Thrombozyten (109/l)	558	217 (209-225)	216 (191-240)
Leukozyten (109/l)	376	12,5 (11,6-13,4)	12,5 (9,1-15,8)
Neutrophile (109/l)	334	6,8 (6,1-7,5)	6,6 (3,5-9,6)

Tabelle 21: Vergleich nicht-gewichtete und über die Studien gewichtete Mittelwerte nach 2 Wochen

2 Wochen	n	nicht gew. Mittel (gepoolte Werte) (95% KI)	gew. Mittel (Metaanalyse) (95% KI)
Hämoglobin (g/dl)	203	14,3 (14,0-14,6)	14,5 (13,2-15,9)
Hämatokrit (%)	205	44 (43-45)	44 (40-49)
Erythrozyten (1012/l)	196	4,1 (4,0-4,2)	4,2 (3,7-4,7)
Retikulozyten (%)	139	2,4 (2,0-2,9)	2,3 (2,0-2,7)
Ferritin (ng/ml)	130	195 (172-217)	195 (173-218)
Thrombozyten (109/l)	372	322 (308-336)	327 (270-385)
Leukozyten (109/l)	180	13,0 (12,3-13,6)	13,0 (12,5-13,6)
Neutrophile (109/l)	161	5,5 (4,9-6,0)	5,5 (5,0-6,0)

36

Tabelle 22: Vergleich nicht-gewichtete und über die Studien gewichtete Mittelwerte nach 4 Wochen

4 Wochen	n	nicht gew. Mittel (gepoolte Werte) (95% KI)	gew. Mittel (Metaanalyse) (95% KI)
Hämoglobin (g/dl)	192	12,5 (12,2-12,9)	12,8 (11,2-14,5)
Hämatokrit (%)	196	39 (37-40)	40 (33-47)
Erythrozyten (1012/l)	188	3,8 (3,7-3,9)	3,9 (3,3-4,5)
Retikulozyten (%)	140	3,0 (2,3-3,6)	2,5 (1,3-3,7)
Ferritin (ng/ml)	128	168 (151-185)	172 (144-200)
Thrombozyten (109/l)	394	351 (337-366)	354 (3,9-398)
Leukozyten (109/l)	233	10,7 (10,3-11,1)	10,8 (10,1-11,5)
Neutrophile (109/l)	205	3,2 (2,9-3,4)	3,2 (2,9-3,4)

Tabelle 23: Vergleich nicht-gewichtete und über die Studien gewichtete Mittelwerte nach 6 Wochen

6 Wochen	n	nicht gew. Mittel (gepoolte Werte) (95% KI)	gew. Mittel (Metaanalyse) (95% KI)
Hämoglobin (g/dl)	150	10,9 (10,5-11,2)	11,1 (9,0-13,1)
Hämatokrit (%)	152	34 (33-35)	35 (27-42)
Erythrozyten (1012/l)	148	3,5 (3,4-3,6)	3,6 (2,9-4,3)
Retikulozyten (%)	114	2,7 (2,2-3,2)	2,4 (1,5-3,3)
Ferritin (ng/ml)	93	144 (120-168)	144 (121-178)
Thrombozyten (109/l)	370	365 (350-379)	363 (313-412)
Leukozyten (109/l)	212	9,4 (9,1-9,8)	9,4 (9,1-9,8)
Neutrophile (109/l)	175	2,5 (2,3-2,8)	2,5 (2,3-2,8)

Es wird deutlich, dass sich die durch das reine Poolen der Daten nicht gewichteten Mittelwerte von den gewichteten Mittelwerten der Metaanalyse nicht wesentlich unterscheiden.

Die Daten der vorliegenden Arbeit wurden in 19 unterschiedlichen Zentren erhoben. Daher wurde untersucht, ob sich die verschiedenen Werte zwischen den Zentren unterscheiden. Die Werte der roten Zellreihe zu allen untersuchten Zeitpunkten (Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozyten, Retikulozyten und Ferritin), sowie das entnommene Blutvolumen und das transfundierte Gesamtvolumen unterscheiden sich zwischen den unterschiedlichen Zentren signifikant (p< 0,05). Die Thrombozytenwerte unterscheiden sich nicht signifikant (p> 0,05). Die Leukozyten- und Neutrophilenwerte unterscheiden sich nur am Tag 3 signifikant (p<0,05), zu allen später untersuchten Zeitpunk

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5.4 Einflussgrößen

5.4.1 Transfusionen

Am Tag 3 haben schon 175 von 562 Kindern eine oder mehrere Transfusionen erhalten. Je unreifer ein Frühgeborenes ist, desto größer ist auch die Wahrscheinlichkeit, dass es in den ersten Lebenstagen eine Transfusion erhält. Abbildung 22 stellt die mit zunehmendem Gestationsalter wachsende Zahl der bis zum 3. Lebenstag nicht transfundierten Kinder dar.

Abbildung 18: Anzahl der Kinder in Prozent, die bis zum 3. Tag noch keine Transfusion erhalten hatten

Es wurde untersucht, ob sich die Werte von bis zum 3. Tag transfundierten Kindern von denen, die noch keine Transfusion erhalten haben, unterscheiden. In Tabelle 20 sind die Mediane der unterschiedlichen Werte von beiden Gruppen ebenso wie die Irrtumswahrscheinlichkeit p zusammengestellt.

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Tabelle 24: Medianvergleich der Werte am 3. Tag von bis zum 3. Tag nicht transfundierten und transfundierten Kindern

	Median (95% Konfidenzintervall) Tag 3
	nicht transfundiert	transfundiert	p
Hämoglobin (g/dl)	16,0 (15,7-16,2)	14,6 (14,0-15,0)	<0,001
Hämatokrit (%)	49 (48-50)	45 (43-46)	<0,001
Erythrozyten (1012/l)	4,2 (4,2-4,3)	4,0 (3,9-4,2)	<0,05
Retikulozyten (%)	7,9 (6,6-9,4)	5,2 (3,8-6,9)	<0,001
Ferritin(ng/ml)	131 (121-144)	164 (139-175)	<0,01
Thrombozyten (109/l)	220( 207-235)	172 (153-190)	<0,001
Leukozyten (109/l)	9,4 (8,8-10,3)	11,3 (9,1-12,7)	<0,05
Neutrophile (109/l)	4,6 (4,2-5,2)	5,0 (3,7-6,2)	>0,05

Es wird deutlich, dass sich die Mediane für alle untersuchten Werte bis auf Ausnahme der Neutrophilenwerte am Tag 3 signifikant unterscheiden.

5.4.2 Iatrogener Blutverlust

Unter der Annahme, dass der iatrogene Blutverlust umso höher ist, je schlechter der Zustand eines Kindes, und daher der Blutverlust mit der Schwere der Erkrankung korreliert, wurde untersucht, ob die Schwere der Erkrankung, bzw. der iatrogene Blutverlust der untersuchten Kinder einen Einfluss auf die hier erstellten Werte hat. Zwei Gruppen, eine mit niedrigem und eine mit hohem iatrogenen Blutverlust, wurden in Hinsicht auf den Verlauf ihrer Erythrozyten-, Hämoglobin- und Hämatokritwerte verglichen. In den Tabellen 212 bis 23 sind die Mediane der entsprechenden Werte der beiden Gruppen, sowie die Irrtumswahrscheinlichkeit p aufgezeichnet. Die Gruppe der Kinder mit geringem Blutverlust hat am Tag 3 signifikant höhere Werte als die der Vergleichsgruppe. Nach sechs Wochen dagegen sind die Werte für alle drei Variablen bei der Gruppe mit hohem Blutverlust signifikant höher als bei der Gruppe mit niedrigem Blutverlust.

Tabelle 25: Vergleich der Hämoglobinwerte von Kindern mit niedrigem und hohem iatrogenen Blutverlust

	Median (95% Konfidenzintervall)
Hämoglobin (g/dl)	niedriger Blutverlust	hoher Blutverlust	p
Tag 3	16,3 (15,9-16,5)	15,7 (14,4-15,3)	<0,05
2 Wochen	14,3 (13,7-14,8)	14,5 (14,0-15,1)	>0,05
4 Wochen	11,7 (11,3-12,5)	13,0 (12,6-13,5)	<0,05
6 Wochen	10,2 (9,7-10,7)	10,8 (10,4-11,3)	<0,05

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Tabelle 26: Vergleich der Hämatokritwerte von Kindern mit niedrigem und hohem iatrogenen Blutverlust

	Median (95% Konfidenzintervall)
Hämatokrit (%)	niedriger Blutverlust	hoher Blutverlust	p
Tag 3	49 (48-50)	48 (45-47)	<0,001
2 Wochen	44 (42-45)	45 (43-47)	>0,05
4 Wochen	36 (33-39)	40 (38-43)	<0,05
6 Wochen	31 (30-33)	34 (32-36)	<0,05

Tabelle 27: Vergleich der Erythrozytenwerte von Kindern mit niedrigem und hohem iatrogenen Blutverlust

	Median (95% Konfidenzintervall)
Erythrozyten (1012/l)	niedriger Blutverlust	hoher Blutverlust	p
Tag 3	4,3 (4,2-4,5)	4,1 (4,0-4,3)	<0,001
2 Wochen	4,1 (3,8-4,2)	4,1 (3,8-4,5)	>0,05
4 Wochen	3,5 (3,3-3,8)	4,0 (3,7-4,4)	<0,01
6 Wochen	3,2 (3,1-3,4)	3,5 (3,2-3,8)	<0,01

In der Gruppe der Kinder mit hohem Blutverlust befinden sich unreifere Kinder als in der Gruppe mit niedrigem Blutverlust (Median (Quartilen) Gestationsalter 29 (27; 31) vs. 28 (27; 30), p < 0,001). Ebenso wurde in der Gruppe von Kindern mit hohem Blutverlust signifikant mehr transfundiert als in der Vergleichsgruppe (Median (Quartilen) transfundiertes Gesamtvolumen: 2,1 (0; 3,6) ml/kg vs. 5,8 (3,0; 10,9), p<0,001). Abbildung 23 zeigt eine positive Korrelation zwischen der entnommenen Blutmenge und dem transfundierten Gesamtvolumen (r = 0,72, p < 0,001).

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Abbildung 19: Korrelation von entnommenem Blutvolumen und transfundiertem Gesamtvolumen

Die Blutentnahmepraktiken unterscheiden sich stark zwischen den 19 verschiedenen Zentren. Das entnommene Blutvolumen / kg Geburtsgewicht beträgt 26,4 (17,5; 38,4) ml/kg (Median, Quartilen) für alle Zentren gemeinsam; das Zentrum mit dem niedrigsten entnommenen Blutvolumen hat 14,7 (8,8; 22,8) ml/kg Blut entnommen, das Zentrum mit dem höchsten 67,0 (40,3; 81,0) ml/kg.

5.4.3 Antibiotika

Um zu untersuchen, ob die Gabe von Antibiotika die untersuchten Werte beeinflusst, wurden die Werte von Kindern, die Antibiotika erhalten, mit denen von Kindern, die keine Antibiotika erhalten, verglichen. Da bei VLBW Frühgeborenen Antibiotika sofort bei Verdacht auf eine Infektion gegeben werden, sind wahrscheinlich nicht alle dieser Kinder infiziert. Im Gegenschluss ist aber zu argumentieren, dass alle Kinder, die keine Antibiotika bekommen, mit großer Wahrscheinlichkeit an keiner Infektion leiden. Mit zunehmenden Alter nimmt die Prävalenz der Antibiotikatherapie ab: am Tag 3 wurden 85% aller Kinder mit Antibiotika behandelt, nach sechs Wochen dagegen nur noch 7%. Die Kinder, die am Tag 3 mit Antibiotika behandelt wurden, sind signifikant unreifer als

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Tabelle 28: Vergleich der Werte am Tag 3 und nach sechs Wochen in Abhängigkeit von Antibiotikagabe

	keine Antibiotika Median (95% Konfidenzintervall)	Antibiotika Median (95% Konfidenzintervall)	p
Hämoglobin Tag 3 (g/dl)	16,4 (15,8-17,1)	15,5 (15,2-15,7)	<0,001
Hämatokrit Tag 3 (%)	50 (48-53)	47 (46,48)	<0,001
Erythrozyten Tag 3 (1012/l)	4,4 (4,2-4,6)	4,2 (4,1-4,2)	<0,01
Retikulozyten Tag 3 (%)	9,1 (6,6-10,7)	6,8 (6,0-7,5)	<0,05
Ferritin Tag 3 (ng/ml)	108 (87-146)	143 (133-151)	<0,01
Thrombozyten Tag 3 (109/l)	200 (168-227)	205 (195-215)	>0,05
Leukozyten Tag 3 (109/l)	8,4 (7,3-8,9)	10,9 (9,5-11,5)	<0,001
Neutrophile Tag 3 (109/l)	3,2 (2,8-4,1)	5,3 (4,6-6,0)	<0,001
Hämoglobin 6 Wochen (g/dl)	10,3 (9,9-10,7)	13,3 (10,6-13,9)	<0,01
Hämatokrit 6 Wochen (%)	32 (31-33)	40 (32-44)	<0,01
Erythrozyten 6 Wochen (1012/l)	3,4 (3,2-3,5)	4,4 (3,3-4,7)	<0,01
Retikulozyten 6 Wochen (%)	2,0 (1,5-2,5)	1,4 (0,4-1,8)	>0,05
Ferritin 6 Wochen (ng/ml)	102 (41-165)	165 (114-293)	<0,05
Thrombozyten 6 Wochen (109/l)	355 (341-371)	375 (336-402)	<0,01
Leukozyten 6 Wochen (109/l)	8,9 (8,6-9,4)	13,0 (11,6-14,2)	<0,05
Neutrophile 6 Wochen (109/l)	2,2 (2,1-2,4)	8,2 (7,5-8,6)	>0,05

Besonders am Tag 3 besteht ein signifikanter Unterschied der Werte zwischen Kindern mit und ohne Antibiotika, ausschließlich die Thrombozytenwerte unterscheiden sich nicht. Nach sechs Wochen unterscheiden sich Hämatokrit, Hämoglobin, Erythrozyten, Ferritin, Thrombozyten und Leukozyten signifikant in den beiden Untergruppen. Bei Retikulozyten und Neutrophilen ist kein signifikanter Unterschied zu verzeichnen.

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5.5 Veränderte Transfusionsindikation

In den verschiedenen Studien (EPO1-3) wurden die Transfusionsrichtlinien über die Jahre geändert. Um zu untersuchen, ob sich diese Änderungen in den untersuchten Werten widerspiegeln, wurden die Hämoglobin-, Erythrozyten- und Hämatokritwerte nach vier und nach sechs Wochen aus den verschiedenen Jahren verglichen. Grundlegend ist hier die Annahme, dass durch eine striktere Transfusionsindikation die Hämoglobin-, Erythrozyten- und Hämatokritwerte niedriger werden dürfen, bevor transfundiert wird. Für diesen Vergleich wurde die Population der Kontrollkinder in drei Gruppen geteilt. Die Ergebnisse des Medianvergleichs von Hämoglobin und Hämatokrit zwischen diesen Gruppen sind in Tabelle 25 zusammengestellt:

Tabelle 29: Mediane und Quartilen der Hämoglobin-, Hämatokrit- und Erythrozytenwerte nach vier und nach sechs Wochen in Abhängigkeit vom Geburtsjahr

	Median (95% Konfidenzintervall)
	89/90	91	92
Hämoglobin 4 Wochen (g/dl)	13,9 (13,2-14,6)	13,7 (12,7-14,0)	11,1 (10,8-11,6)
Hämatokrit 4 Wochen (%)	43 (41-46)	41 (39-43)	34 (32-35)
Erythrozyten 4 Wochen (1012/l)	4,3 (4,0-4,6)	4,3 (3,9-4,4)	3,3 (3,2-3,6)
Hämoglobin 6 Wochen (g/dl)	12,5 (11,3-12,7)	10,7 (9,7-12,3)	9,9 (9,5-11,5)
Hämatokrit 6 Wochen (%)	39 (36-43)	33 (30-35)	30 (29-32)
Erythrozyten 6 Wochen (1012/l)	4,2 (3,7-4,8)	3,5 (3,1-3,9)	3,2 (3,1-3,4)

Hämoglobin-, Hämatokrit- und Erythrozytenwerte nehmen im Laufe des untersuchten Zeitraums signifikant ab (für alle p < 0,001). Auch das transfundierte Volumen nimmt im Laufe des Observationszeitraums ab: innerhalb der ersten vier Wochen wurden 1989-90 38,6 (11,6;78,9) ml/kg (Median, Quartilen), 1991 35,1 (22,3;45,3) ml/kg und 1992 20,9 (0;37,8) ml/kg Erythrozytenkonzentrat transfundiert. Deutlich war auch die Abnahme des entnommenen Blutvolumens innerhalb der ersten vier Wochen: wurden 1989-90 38,6 (24,3;58,5) ml/kg entnommen, waren es 1991 noch 23,7 (18,8;33,1) ml/kg (p<0,001).

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