Diepold, Katharina: Hämatologische Referenzwerte von Frühgeborenen unter 1500 g Geburtsgewicht

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Kapitel 6. Diskussion

6.1 Design- und Methodenkritik

Das Besondere der vorliegenden Arbeit ist es, dass prospektiv bei einer sehr großen Zahl von VLBW Kindern hämatologische Werte erhoben und ausgewertet wurden. Der Umstand, dass die Werte bei mehreren klinischen Multizenterstudien erhoben wurden, bedingte die im folgenden diskutierten methodischen Probleme.

Für die Datenanalyse wurden die Daten aller vier Studien gepoolt und in ihrer Gesamtheit analysiert. Es ist allerdings prinzipiell nicht auszuschliessen, dass Inhomogenitäten in den zusammengefügten Datensätzen bestehen. Die Studienkinder dieser vier Studien unterscheiden sich in einigen Punkten wie Geburtsgewicht, Gestationsalter und Studiendesign (s. Tabelle 1). Um die Aussagekraft der aus dem Poolen der Daten hervorgegangenen Werte zu überprüfen, wurde eine Metaanalyse unter Zugrundelegung eines Modells mit zufälligen Effekten zur Schätzung mittlerer Effekte (gewichtete Mittelwerte) herangezogen, in der die unterschiedlichen Einflüsse der verschiedenen Studien berücksichtigt wurden (s. 5.3). In dieser Analyse wird deutlich, dass das Poolen der Daten zulässig ist, da sich die gewichteten Mittelwerte aus der Metaanalyse nicht wesentlich von den ungewichteten Mittelwerten der Pooldaten unterscheiden.

Beim Vergleich der für die Studien einzeln angegebenen Mittelwert fällt auf, dass sich die KAVH Werte mehrfach deutlich von den Werten für die drei anderen Studien unterscheiden. Dies kann dadurch zu erklären sein, dass die Werte dieser Studie in nur einem Zentrum erhoben wurden und nicht in unterschiedlichen Zentren wie bei den anderen Studien.

Im Medianvergleich der verschiedenen Werte zwischen den Zentren wird deutlich, dass sich diese z.T. deutlich voneinander unterscheiden. Besonders die Werte der roten Zellreihe unterscheiden sich signifikant. Dies kann durch unterschiedliche Behandlungsmethoden in den verschiedenen Zentren erklärt werden. So gibt es z.B. Unterschiede bei der Blutentnahmepraxis und dem Zeitpunkt der Abnabelung. Auch die Transfusionsindikation wurde nicht überall gleich gestellt. Ebenso haben nicht alle Zentren die Möglichkeit, im Labor Mikroanalytik, d.h. die Untersuchung kleinster Blutmengen, durchzuführen. Aus diesen Gründen können Daten aus verschiedenen Zentren nicht annähernd so homogen sein, als wenn sie in einem Zentrum erhoben worden wären. Es ist außerdem zu bemerken, dass die Anzahl der an den Studien teilgenommenen Patienten sehr unterschiedlich ist (s. S. 67). Dennoch wurden die Daten in ihrer Gesamtheit untersucht, da Daten aus unterschiedlichen Zentren für andere Kliniken repräsentativer sind als Daten aus nur einer Klinik. Sie


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spiegeln so die Bandbreite der in europäischen neonatologischen Zentren beobachteten Blutwerte bei VLBW Frühgeborenen wider.

Die zur besseren Interpretation von Leukozyten- und Neutrophilenwerten benötigten Informationen zu antenataler Steroidgabe sowie Infektionsstatus wurde in keiner der Studien aufgeführt. Daher können die hier erstellten Daten auch nicht zur Erstellung eines Infektions-Diagnosesystems herangezogen werden. Ebenso können die Leukozyten-, bzw. Neutrophilenwerte von Kindern mit und ohne pränataler Steroidgabe nicht verglichen werden, um so den Einfluss von Steroiden auf die Leukopoese in dieser Population zu demonstrieren.

Die vorliegenden Daten wurden nicht nach der Geburt erhoben, sondern erst drei Tage danach. Direkt nach der Geburt kommt es zu physiologischen Umstellungen, die sich auf die hier erhobenen Daten auswirken. Die vorliegende Arbeit lässt daher keine Rückschlüsse auf den Status der Hämatopoese direkt nach der Geburt zu.

Trotz dieser Einschränkungen ließen sich an einer großen Population wichtige Daten erheben, wie sie bisher in der Literatur nicht in diesem Umfang zu finden sind, und auch widerspiegeln, dass eine Frühgeburt mit einem Gewicht von weniger als 1500g nicht normal ist.

6.2 Referenzwerte am Tag 2-4

6.2.1 Erythropoese

Zaizov et al. (1976) untersuchten 73 Frühgeborene im Alter von 24 bis 33 Gestationswochen am ersten Tag nach der Geburt. Die Mittelwerte von Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit aus Fersenblut der unterschiedlich reifen Untergruppen waren 4,65 - 5,0 x 1012/l, 18,5 - 19,4 g/dl und 60 - 63%. Während Zaizov im Gegensatz zu der vorliegenden Untersuchung steigende Erythrozytenzahlen mit zunehmenden Gestationsalter beobachtete, blieben Hämoglobin und Hämatokrit gleich. Diese Beobachtung wurde dadurch erklärt, dass die zuerst vorherrschenden Makrozyten mit zunehmenden Gestationsalter durch kleinere Normozyten ersetzt werden. Hierdurch steigt die Zellzahl, die Erythrozytenmasse insgesamt bleibt aber ebenso wie Hämatokrit und Hämoglobin gleich. Diese Beobachtung kann nicht bestätigt werden, die Daten dieser Arbeit belegen konstant bleibende Erythrozytenzahlen mit zunehmenden Gestationsalter. Die Erythrozytenmorphologie wurde nicht untersucht, daher kann eine Abnahme des Zellvolumens nicht beschrieben werden.


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Haque (1991) hat die Werte von 550 VLBW Frühgeborenen wenige Stunden nach der Geburt untersucht und in Quantilenkurven dargestellt. Die daraus abgelesenen ungefähren Mittelwerte von Hämoglobin, Hämatokrit und Erythrozyten sind 15,0 g/dl, 45% und 4,1 x 1012/l. Die Quantilenkurven von Haque zeigen einen deutlichen Anstieg von Erythrozyten-, Hämoglobin- und Hämatokritwerten mit zunehmenden Gestationsalter. Die in dieser Arbeit aufgestellten Quantilenkurven beschreiben dagegen nur einen Anstieg von Hämoglobin und Hämatokrit, die Erythrozytenwerte bleiben mit zunehmender Reife konstant. Allerdings sind die Werte von Haque nur bedingt mit denen dieser Arbeit vergleichbar, da der Zeitpunkt seiner Untersuchung deutlich früher ist. Wenige Stunden nach der Geburt können die Werte z.B. durch plazentare Transfusion beeinflusst sein und sich deutlich von denen einiger Tage alter Kinder unterscheiden (Usher 1963).

Im Gegensatz zu reifgeborenen Säuglingen sind die hier erstellten Werte deutlich niedriger. Nach Oski und Naiman (1982) ist ein Hämoglobinmittelwert von 16,8 g/dl für reife Neugeborene normal. Der hier erstellte Hämoglobinwert im Alter von 3 Tagen beträgt 15,6 (14,0; 17,1) g/dl (Median, Quartilen). Hierbei ist zu beachten, dass der von Oski und Naiman bestimmte Wert direkt nach der Geburt erstellt wurde und durch plazentare Transfusion im Gegensatz zum entsprechenden Wert nach einigen Tagen tendenziell erniedrigt ist.

In einer Studie von Forestier et al. wurde Nabelschnurblut von insgesamt 2860 Feten von der 18. Schwangerschaftswoche bis zur Geburt entnommen und retrospektiv analysiert, wenn das Neugeborene gesund war (Forestier 1991). Die Indikation zur Nabelschnurpunktion waren die pränatale Diagnose von Toxoplasmose, Röteln, Hämophilie, Hämoglobinopathien und Karyotypisierung. In utero werden mit zunehmenden Gestationsalter wachsende Erythrozytenzahlen beobachtet. Dieser Anstieg ist in der vorliegenden Arbeit nicht beobachtet worden.

Das Plasmaferritin dient zur Beurteilung der Größe des Eisenspeichers. Welche Ferritinwerte sind für VLBW Frühgeborene in der Literatur veröffentlicht? Arad (1988) untersuchte 15 Frühgeborene mit einem mittleren Gestationsalter von 29,8 Wochen. Diese Kinder hatten Ferritinwerte von 182 ± 37 ng/ml (Mittelwert ± SD), signifikant niedriger als der Ferritinwert von 40 Reifgeborenen mit 323 ± 25 ng/ml. In einer Studie von Soubasi (1993) hatten 7 VLBW Frühgeborene mit unkompliziertem Verlauf einen Ferritinwert von 222 ± 243 ng/ml (Mittelwert ± SD) und 12 VLBW Frühgeborene einen Wert von 248 ± 128 ng/ml. Lackmann (1998) bestimmte die Ferritinwerte von 12 VLBW Frühgeborenen kurz nach der Geburt. Die Ferritinwerte dieser Kinder waren 88 (37;254) ng/ml (Median; Quartilen). Der in dieser Arbeit bestimmte Ferritinwert 140 (80;204) ng/ml (Median; Quartilen) ist aus einer Population von 431 Kindern bestimmt worden und liegt deutlich unter den


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Werten aus älteren Studien und über der Studie von Lackmann. Kurz nach der Geburt scheinen die Eisenspeicher von Frühgeborenen kleiner zu sein, als zuvor angenommen wurde. Dies kann auch die Beobachtung erklären, dass manche Frühgeborene nicht auf rhEPO ansprechen.

6.2.2 Thrombopoese

In einer Population von nicht selektierten Neugeborenen liegt die Prävalenz von Thrombozytopenie bei 0,9% (Dreyfus 1997). Bei kranken Neugeborenen ist eine Thrombozytopenie weit häufiger. Castle (1986) untersuchte in einer prospektiven Studie 807 Neugeborene einer Intensivstation. 22% dieser Kinder hatten Thrombozytenwerte unter 150 x 109/l, 13% sogar unter 100 x 109/l. Als Ursache für die Thrombozytopenie wurden Thrombozyten assoziierte IgG (52%), Verbrauchskoagulopathie (21%) und Austauschtransfusionen (12%) genannt. Außerdem ist ein wichtiger Risikofaktor für eine Thrombozytopenie die perinatale Asphyxie. Auch Engle (1984) fand Thrombozytenwerte unter 100 x 109/l in einer Population 45 Neugeborener mit Asphyxie (15%), mit Sepsis (23%) und von Müttern mit Schwangerschaftshypertonie (15%). Die in dieser Arbeit bestimmten Prävalenzen stimmen mit denen von Castle überein. Jedoch hat sich keine der obigen Studien ausschließlich mit VLBW Frühgeborenen befasst.

Mit zunehmenden Gestationsalter bleiben die Thrombozytenzahlen konstant. Eine ähnliche Entwicklung hat auch Forestier (1991) in utero beobachtet, jedoch sind die Werte dieser Arbeit insgesamt höher als in utero.

6.2.3 Leukopoese

Das Neugeborene und besonders das Frühgeborene sind anfällig für schwere bakterielle Infektionen. Hierbei spielt die quantitative und qualitative Unreife des myeloischen und phagozytischen Systems eine große Rolle, die u.a. zu einer Neutropenie führt. Diese macht das Frühgeborene besonders anfällig für Infektionen wie Pneumonien, B-Streptokokkensepsis oder Meningitis. Fanaroff (1994) untersuchte in einer kontrollierten Studie den Einfluss von intravenös applizierten Immunglobulinen bei VLBW Frühgeborenen zur Senkung der Rate nosokomialer Infektionen. Es wurde demonstriert, dass eine Sepsis, insbesondere durch eine nosokomiale Infektion, bei 17,2% von 1212 Kontrollkindern auftritt. Zur Diagnose einer Infektion werden Leukozytenwerte und das Differentialblutbild hinzugezogen, Blutkulturen sind bei Frühgeborenen oft nicht aufschlussreich. Anhand von unterschiedlichen Kriterien wie Leukozytose, Leukozytopenie, erhöhtes I:T Verhältnis, Thrombozytopenie, degenerative Granulozytenveränderungen sind sogenannte "hematologic scoring systems" (HSS) entwickelt worden (Rodwell 1988, 1993). Zur Erstellung dieser Diagnosesysteme wurden Daten von Kindern mit Gestationsaltern >29 Wochen verwendet. Die vorliegenden


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Daten können nicht für ein solches Diagnosesystem verwendet werden, da es nicht möglich war, in der Population am Tag 3 eine Untergruppe ohne Infektion zu definieren.

Die Daten dieser Studie unterstreichen die Erkenntnis aus anderen Studien, dass Frühgeborene niedrigere Leukozytenwerte haben als Reifgeborene. Coulombel (1979) untersuchte 25 Frühgeborene von weniger als 32 Gestationswochen ohne Anzeichen einer bakteriellen Infektion. Die Neutrophilenwerte während der ersten 12 Lebensstunden betrugen 6,0 ± 1.0 x 109/l (Mittelwerte ± 2 SD). Lloyd (1982) bestimmte den Verlauf von Leukozytenwerten während der ersten fünf Lebenstage von 24 gesunden Kindern mit weniger als 33 Gestationswochen. Am Tag 3 waren die Mittelwerte der Neutrophilenwerte 4,63 x 109/l (Verteilung: 1,28 - 13,94 x 109/l). Faix (1989) untersuchte 114 VLBW Frühgeborene, die keine Anzeichen einer Infektion aufwiesen. Am Tag 3 hatten 15% der Kinder eine Neutropenie nach der Definition von Manroe (1979) und 56% aller Kinder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der ersten zwei Lebenswochen. In einer Studie von de Winter (1991) wurden Neutrophilen- und Leukozytenwerte von 46 Kindern mit einem Gestationsalter von weniger als 32 Wochen bestimmt. Das durchschnittlicher Alter zum Zeitpunkt der Untersuchung war 12,9 Tage, es variierte von 6 bis 28 Tagen. Der Mittelwert für die Leukozyten war 13,0 ± 5,5 x 109/l (Mittelwert ± SD), der Mittelwert der Neutrophilen 5,2 ± 4,3 x 109/l (Mittelwert ± SD). In der oben erwähnten Studie von Haque (1991) ist die 5% Perzentile für Leukozyten 4,0 - 6,0 x 109/l. Mouzinho (1994) untersuchte Neutrophilenwerte bei 193 VLBW Frühgeborenen. Nach Ausschluss von 14 Untergruppen wurden Neutrophilenwerte von 63 "normalen" Kinder direkt nach der Geburt und von 31 "normalen" Kindern 60 Stunden bis 28 Tage postnatal zusammengestellt. Nach 60 Stunden war das 90% Referenzintervall für Neutrophile 1,1 - 14,0 x 109/l, nach 4 Wochen 1,1 - 6,0 x 109/l.

Für die vorliegende Untersuchung wurden die Werte aller Kinder verwendet, die im Rahmen der Erythropoietin Studien die Einschlusskriterien erfüllten. Wie schon bei der Beschreibung der Studien erwähnt, führten peri- und neonatale Komplikationen, die die Leukozytenwerte beeinträchtigen können, nicht zum Ausschluss aus der Studie. Zu solchen Komplikationen zählen Infektionen, hypertensive Erkrankung der Mutter, Asphyxie u.a. (Mouzinho 1994). Diese Population ist daher keine Population von "normalen" Kindern, sondern ein Querschnitt durch eine neonatale Abteilung; es ist zu erwarten, dass die Werte weiter gestreut sind als in der Untersuchung von Mouzinho (1994). Die vorliegenden Werte können aus diesem Grund auch nicht zur Weiterentwicklung von Diagnosesystemen verwendet werden.


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Das Referenzintervall von Mouzinho (1994) für Neutrophilenwerte bei VLBW Frühgeborenen in den ersten 60 Lebensstunden liegt bei 1,1 - 2,2 x 109/l (5. Perzentile) bis 14 x 109/l (95. Perzentile). Die vorliegende Untersuchung weist Werte auf, die im oberen Bereich über diesem Referenzintervall liegen, die 95. Perzentile dieser Untersuchung liegt bei 21,7 x 109/l. Dieser Unterschied ist dadurch zu erklären, dass nicht nur - wie bei Mouzinho - "normale" Frühgeborene untersucht wurden, sondern alle im Rahmen der EPO Studien eingeschlossenen Kinder. Im unteren Bereich sind die Werte vergleichbar.

Die Leukozyten- und Neutrophilenwerte verhalten sich in Abhängigkeit vom Gestationsalter entgegengesetzt der in utero beobachteten, wo die Werte der weißen Zellreihe kontinuierlich ansteigen (Forestier 1991). Besonders bei Kindern niedrigen Gestationsalters werden hohe Leukozytenzahlen beobachtet. Hieraus lässt sich schließen, dass besonders die sehr unreifen Frühgeborenen von Komplikationen betroffen sind, die ihre Leukozytenwerte noch in utero oder sofort nach der Geburt beeinflussen. So können z.B. die pränatal eingesetzten Glukokortikoide die Leukozytenwerte verändern, die besonders bei sehr unreifen Feten bei einer drohenden Frühgeburt zur Lungenreifung eingesetzt werden.

Glukokortikoide erhöhen die Leukozytenzahlen, indem sie die Freisetzung von Neutrophilen aus dem Knochenmark fördern, sowie ihre Migration vom Blut ins Gewebe verringern (Bishop 1968). In verschiedenen Studien ist gezeigt worden, dass es auch bei Neugeborenen zu einer Leukozytose kommen kann, wenn Glukokortikoide pränatal zur Lungenreifung oder postnatal, z.B. vor Extubation, gegeben werden (Anday 1982, de Winter 1991, Barak 1992). Bei den meisten Kindern der vorliegenden Untersuchung wurden Glukokortikoide pränatal gegeben, allerdings wurde diese Gabe nicht dokumentiert. Es ist davon auszugehen, dass die Leukozyten- und Neutrophilenwerte am Tag 3 von dieser Medikamentengabe beeinflusst sind. So sind die beschriebenen hohen Werte zumindest zum Teil durch die Steroidgabe zu erklären, da die Werte für mindestens 7 Tage nach der letzen Steroiddosis deutlich erhöht bleiben (Barak 1992). Zwar ist das Steroid schon drei Tage nach der letzten Dosis nicht mehr im Nabelschnurblut nachweisbar (Ballard 1975, Anderson 1977), die endogene Kortisolproduktion kann aber bis zu zwei Wochen danach noch eingeschränkt sein. Eine Erklärung hierfür könnte sein, dass das Steroid in peripheren Zellen weiterhin in pharamakologisch wirksamer Konzentration vorhanden ist (Butler 1970) oder aber dessen aktiven Metabolite über einen längeren Zeitraum stabil sind (Ballard 1975).


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6.3 Werte im Verlauf der ersten sechs Lebenswochen

6.3.1 Erythropoese

Hämoglobin, Hämatokrit und Erythrozyten fallen über den untersuchten Zeitraum von sechs Wochen stark ab. Dieser Abfall ist zum einen durch die physiologische Entwicklung der Frühgeborenenanämie verursacht, zum anderen ist er durch das Verschreibungsverhalten der behandelnden Ärzte beeinflusst.

Lundström (1977) untersuchte die Hämoglobinwerte von 17 VLBW Frühgeborenen, die Ferritinwerte von ge 10 ng/ml hatten. Nach zwei Wochen betrugen die Hämoglobinwerte 16,6 g/dl (Median) und 11,7 - 18,4 g/dl (95% Intervall), nach 4 Wochen 10,9 g/dl und 8,7 - 15,2 g/dl. Rönnholm (1985) bestimmte die Hämoglobinwerte von 35 VLBW Kindern. Die Mittelwerte fielen von 16,0 g/dl nach einer Woche auf 10,2 g/dl (für Kinder, die mit Muttermilch und Proteinzusatz ernährt wurden) und 11,8 g/dl (Muttermilch ohne Proteinzusatz) nach sechs Wochen. In einer Studie von Soubasi (1995) hatten 29 VLBW Frühgeborene einen Hämatokritwert von 28% im Alter von sechs Wochen.

Nach der Geburt fallen die Retikulozytenwerte und verbleiben für die Dauer der Studien auf niedrigem Niveau. Dies deutet auf eine hyporegenerative Anämie hin: die Erythropoietinproduktion des Neugeborenen nimmt rapide ab, da der pO2 nach der Umstellung von plazentarer auf pulmonale Zirkulation stark zunimmt.

Der Ferritinwert in dieser Untersuchung ist von 140 (80;204) ng/ml (Median,Quartilen) im Alter von 3 Tagen auf 110 (61/193) ng/ml im Alter von sechs Wochen gefallen. Im Vergleich hierzu haben in der Studie von Shannon (1995) nach etwa sechs Wochen ca. 60 VLBW Frühgeborene (die genaue Zahl ist in der Studie nicht angegeben) einen Ferritinwert von 267 ± 220 (Mittelwert ± SD). Hall (1993) untersuchte Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht von weniger als 1800 g. Etwa sechs Wochen nach der Geburt hatten 20 Kinder einen Ferritinwert von 88 ± 59 ng/ml (Mittelwert ± SD, Ernährung mit Fertigmilch mit 15 mg/l Eisen), 23 Kinder 54 ± 45 ng/ml (Fertigmilch mit 3 mg/l Eisen) und 13 Kinder 101 ± 66 (Muttermilch mit 1,7 mg/l Eisen). Durch Ernährung mit 15mg/l Eisenzusatz in der Fertigmilch bekamen die Kinder etwa 1,3 mg/kg/d Eisen zugeführt. Dies ist eine geringere Eisensubstitution als in den verschiedenen EPO-Studien und kann die geringeren Ferritinwerte von Hall erklären.


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6.3.2 Thrombopoese

Die Inzidenz der Thrombozytopenie nimmt im Verlauf der ersten sechs Lebenswochen kontinuierlich ab. Besonders stark ist der Abfall während der ersten zwei Lebenswochen. Castle (1986) hat berichtet, dass eine Thrombozytopenie am häufigsten um den vierten Lebenstag auftritt und sich in der Regel nach 2 Wochen zurückgebildet hat. Diese Entwicklung ist verständlich, wenn man davon ausgeht, dass der Abfall der Thrombozyten durch Risikofaktoren wie Asphyxie, maternale Hypertension oder Sepsis beeinflusst (Engle 1984), sowie ursächlich durch Antikörper, Verbrauchskoagulopathie oder Austauschtransfusionen ausgelöst werden kann (Castle 1986). Diese Konditionen sind vor allem in den ersten Lebenstagen bedeutsam. Außerdem steigt die Thrombopoietinkonzentration bei thrombozytopenischen VLBW Frühgeborenen innerhalb der ersten 5 Lebenstage deutlich an, wodurch wiederum ein Anstieg der Thrombozyten verursacht wird (Watts 1999).

6.3.3 Leukopoese

Sowohl die Leukozyten- als auch die Neutrophilenwerte nehmen im Verlauf der ersten sechs Lebenswochen nach initial erhöhten Werten stark ab. Nach sechs Wochen hatten 36 % der Kinder Neutrophilenwerte von unter 1,75 x 109/l, 12% der Kinder sogar unter 1,1 x109/l. Nach den Referenzwerten von Manroe (1979), die für gesunde Reifgeborene im Alter von 5 - 28 Tagen mit 1,75 - 5,4 x 109/l Neutrophilen angegeben sind, ist über ein Drittel unserer Population neutropenisch. Mouzinho (1994) erstellte Referenzwerte für VLBW Frühgeborene (s. 6.2.3), diese sind für den Zeitraum von 5 bis 28 Tagen mit 1,1 - 6,0 x109/l Neutrophile angegeben. Somit ist nach Mouzinho über ein Zehntel unserer Population neutropenisch. Auch im Vergleich mit älteren Studien sind viele der Kinder dieser Untersuchung neutropenisch: Xanthou (1970) gibt das Referenzintervall für Neutrophile bei 10 Tage alten Reifgeborenen mit 1,8 - 5,5 x109/l an, Gregory (1972) mit 1,65 - 6,4 x109/l (für Reifgeborene im Alter von 7 - 28 Tagen).

Der oben beschriebene Einfluss von pränatalen Steroiden, der die Leukozyten- und Neutrophilenwerte nach der Geburt beeinflusst, hält für etwa eine Woche an (Barak 1992). So ist der starke Abfall der Werte in den ersten zwei Lebenswochen zu erklären, da ein Großteil der Kinder pränatal Steroide bekommen hatte, aber nur weniger als 2% der Kinder postnatal Steroide erhalten hatten. Spätestens nach einer Woche ist also der pränatale Steroideffekt nicht mehr nachweisbar und die Leukozyten- und Neutrophilenwerte fallen.


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6.4 Einflussgrößen

6.4.1 Transfusionen

Unterschiedliche Faktoren tragen dazu bei, dass Frühgeborene eine Anämie bekommen und Transfusionen benötigen: das bei der Geburt vorhandene Blutvolumen, die Menge des iatrogenen Blutverlustes, die wiederum von der Schwere und Dauer der Intensivmaßnahmen abhängt, Depression der Erythropoese nach einer Frühgeburt (Maier 1996). Ein Drittel der vorliegenden Population hatte am Tag 3 schon mindestens eine Transfusion erhalten. Daher wurde untersucht, wie Transfusionen die hier erstellten Werte beeinflussen.

Bei Kindern, die am Tag 3 schon eine oder mehrere Transfusionen bekommen haben, sind die Werte von Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozyten und Retikulozyten signifikant niedriger als bei Kinder, die zu diesem frühen Zeitpunkt noch keine Transfusion erhalten haben. Da die Indikation zur Transfusion aufgrund von Parametern der roten Zellreihe gestellt werden, ist nachvollziehbar, dass gerade die Kinder, die eine Transfusion benötigt haben, auch niedrige Hämoglobin-, Hämatokrit-, Erythrozyten- und Retikulozytenwerte haben.

Das Ferritin ist bei Kindern, die schon eine Transfusion erhalten haben, höher als bei Kindern ohne Transfusion. Zum einen steigt es als Indikator für den Eisenspeicher durch die Transfusionen selbst an, zum anderen zählt es zur Gruppe der Akute Phase Proteine und kann bei schweren Erkrankungen, die gleichzeitig auch eine Transfusion nach sich ziehen können, erhöht sein.

Wie in 6.2.2 ausführlich dargestellt, kann eine Thrombozytopenie durch unterschiedliche Erkrankungen verursacht, bzw. begünstigt werden (Castle 1986, Engle 1984, Forestier 1998). Beim Vorliegen solcher Erkrankungen ist die Wahrscheinlichkeit, dass das betroffene Kind zu diesem frühen Zeitpunkt schon eine Transfusion benötigt, höher, als bei einem vergleichsweise gesunden Kind. Es ist daher verständlich, dass Kinder in der Gruppe der transfundierten Kinder niedrigere Thrombozytenwerte haben als Kinder der Vergleichsgruppe.

Die Leukozytenwerte in der Gruppe der transfundierten Kinder unterscheiden sich von denen in der Vergleichsgruppe. Dies kann dadurch erklärlich sein, dass besonders bei sehr unreifen Feten Glukokortikoide zur Lungenreifung eingesetzt werden, die eine Leukozytose verursachen können (Anday 1982, Barak 1992). Eben diese unreifen Frühgeborene benötigen häufiger Transfusionen als reifere Frühgeborene, so dass in der Gruppe der transfundierten Kinder die Leukozyten- und Neutrophilenwerte höher sind als in der Vergleichsgruppe. Bei den Neutrophilenwerten ist kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zu verzeichnen.


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6.4.2 Iatrogener Blutverlust

In dieser Untersuchung wurden Werte von Kindern herangezogen, die aufgrund ihrer Frühgeburtlichkeit und unterschiedlicher Krankheiten behandelt wurden. Je schlechter es einem Kind geht, desto mehr Blut wird ihm in der Regel auch entnommen. Der Blutverlust hängt stärker von der Schwere der Erkrankung als vom Geburtsgewicht ab (Obladen et al. 1988). Besonders bei beatmeten Kindern ist der iatrogene Blutverlust sehr hoch, da für die Blutgasanalyse und andere diagnostische Verfahren häufig Blut entnommen werden muss. Eine mögliche Einflussgröße dieser Untersuchung ist daher das entnommene Blutvolumen. Es ist hoch bei sehr kranken Kindern, die lange beatmet werden müssen, bei Kindern mit komplikationsarmen Verlauf dagegen niedrig.

Die Hämoglobin-, Hämatokrit- und Erythrozytenwerte am Tag 3 sind in der Gruppe der Kinder mit niedrigem Blutverlust signifikant höher als in der Gruppe der Kinder mit hohem Blutverlust. Dies kann darauf hindeuten, dass schon zu diesem frühen Zeitpunkt durch häufige Blutentnahmen, z.B. durch Blutgasanalysen bei beatmeten Kindern, die Werte iatrogen verringert wurden. Eine andere Erklärung für diese Beobachtung könnte sein, dass sich in der Gruppe der Kinder mit hohem Blutverlust unreifere Kinder als in der Gruppe mit niedrigem Blutverlust befinden

Nach sechs Wochen hat sich die Situation umgekehrt: die Hämoglobin-, Hämatokrit- und Erythrozytenwerte sind in der Gruppe von Kindern mit hohem Blutverlust signifikant höher als in der Gruppe von Kindern mit niedrigem Blutverlust. Obwohl Kindern in der Gruppe mit hohem Blutverlust insgesamt mehr Blut entnommen wurde als Kindern der anderen Gruppe, konnten diese Verluste durch häufigere Transfusionen ausgeglichen werden: in der Gruppe von Kindern mit hohem Blutverlust wurde signifikant häufiger transfundiert als in der Vergleichsgruppe. Dadurch fielen die beschriebenen Werte in dieser Gruppe über den Zeitraum von 6 Wochen weniger ab als die der Vergleichsgruppe. Ein weiterer Grund für diesen Unterschied ist die Tatsache, dass Kinder mit niedrigem Blutverlust weniger schwer krank sind, daher wird länger abgewartet, bis eine Transfusion indiziert ist.

Es wurde festgestellt, dass der iatrogene Blutverlust mit dem transfundierten Gesamtvolumen korreliert. Diese Beobachtung stimmt mit den Berichten anderer Autoren überein. Obladen (1988) beschreibt eine hohe Korrelation zwischen dem zu diagnostischen Zwecken entnommenen Blutvolumen und dem transfundierten Volumen. Auch Shannon (1995) stellt diese Korrelation fest, wobei ein direkter Vergleich nicht möglich ist, da bei Shannon sowohl das entnommene als auch das transfundierte Volumen nicht auf das Körpergewicht bezogen wurden.


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Das entnommene Gesamtblutvolumen unterscheidet sich beträchtlich zwischen den 19 europäischen Zentren, die zu den in der vorliegenden Arbeit untersuchten Daten beigetragen haben. Diese Unterschiede können an verschiedenen Faktoren liegen: Routine Blutentnahmepraktiken können sich unterscheiden, nicht alle Kliniken haben die Möglichkeit, mikroanalytische Laboruntersuchungen durchzuführen, Kinder können unterschiedlich schwer erkrankt sein.

6.4.3 Antibiotika

Early-onset Sepsis gehört zu einer der häufigsten Differentialdiagnosen bei VLBW Frühgeborenen. Häufig wird schon bei Geburt eine Antibiotikatherapie initiiert, da das Risiko von Begleiterkrankungen wie z.B. schwere Gehirnblutungen, ein persistierender Ductus arteriosus oder eine lange Beatmungsdauer im Falle einer manifesten Sepsis hoch ist (Stoll 1996). Im Falle der vorliegenden Untersuchung bekamen am Tag 3 85% aller Kinder Antibiotika. Stoll et.al (1996) fanden bei 7861 VLBW Frühgeborenen zwischen 1991 und 1993 in nur 1,9% dieser Kinder positive Blutkulturen. Fast die Hälfte der Population hatte aber nach klinischen Gesichtspunkten eine Sepsis und wurde mindestens 5 Tage lang antibiotisch behandelt. Diese Daten unterstreichen die hier angenommene Prämisse, dass Kinder ohne Antibiotikatherapie mit großer Wahrscheinlichkeit keine Infektion haben, der Gegenschluss aber nicht zulässig ist.

Am Tag 3 sind die Hämoglobin-, Hämatokrit-, Erythrozyten- und Retikulozytenwerte von Kindern ohne Antibiotikatherapie signifikant höher als von Kindern mit Antibiotikatherapie. Dies korreliert mit den Beobachtungen, dass die beschriebenen Werte niedriger sind, wenn das Kind einen hohen iatrogenen Blutverlust hat (s. 5.4.2) oder wenn es schon eine oder mehrere Transfusionen erhalten hat (s. 5.4.1). Diese Kriterien - Antibiotikatherapie, Transfusionen und iatrogener Blutverlust - stehen für die Schwere der Erkrankung eines Kindes. Es ist also zu argumentieren, dass je schwerer eine Kind erkrankt ist, die Werte der roten Blutreihe am Tag 3 umso niedriger sind.

Das Ferritin ist in der mit bis zum 3. Tag mit Antibiotika behandelten Gruppe signifikant höher als in der Vergleichsgruppe. Als Akute Phase Protein ist es bei Infektionen erhöht und erklärt so den beobachteten Unterschied. Auch die Leukozyten- und Neutrophilenwerte sind bei den mit Antibiotika behandelten Kindern signifikant erhöht. Die mit Antibiotika behandelten Kinder sind signifikant unreifer als die Vergleichsgruppe. Je unreifer ein Kind, desto wahrscheinlicher wurde es auch pränatal Steroiden zur Lungenreifung ausgesetzt, die wiederum zu einer Erhöhung der Leukozyten führen können.


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Nach sechs Wochen verhalten sich die Werte der roten Reihe genau umgekehrt: sie sind in der mit Antibiotika behandelten Gruppe signifikant höher als in der Vergleichsgruppe. Ähnliches ist für den iatrogenen Blutverlust beschrieben (s. 5.4.2). Es ist anzunehmen, dass sowohl Kinder mit Antibiotikabehandlung als auch Kinder mit hohem iatrogenen Blutverlust schwerer erkrankt sind als die der Vergleichsgruppe. Dafür spricht, dass Kinder mit Antibiotikabehandlung nach sechs Wochen signifikant mehr Transfusionen erhalten haben als Kinder ohne Antibiotikabehandlung. Dies kann die höheren Hämoglobin-, Hämatokrit- und Erythrozytenwerte erklären. Auch das Ferritin ist in der Gruppe von mit Antibiotika behandelten Kindern nach sechs Wochen höher als in der Vergleichsgruppe ohne Antibiotika. Wie oben erwähnt ist es als Akute Phase Protein bei Infektionen erhöht.

6.5 veränderte Transfusionsindikation

VLBW Frühgeborene benötigen häufig multiple Transfusionen, oftmals mehr als ihr eigenes Blutvolumen (Sacher 1989, Strauss 1991). Zum einen entwickeln viele Frühgeborene eine Frühgeborenenanämie (Shannon 1990), die sehr viel stärker ausgeprägt ist als die physiologische postnatale Anämie bei Reifgeborenen. Zum anderen wird ihnen zu diagnostischen Zwecken viel Blut entnommen, und zwar um so mehr, je kränker sie sind (Obladen 1988). Jede Transfusion birgt jedoch Gefahren in sich. Es kann zu Infektionen mit Hepatitis Viren, Cytomegalievirus oder HIV kommen, die zwar durch Screening der Konserven selten geworden sind, aber dennoch nicht auszuschließen sind (Strauss 1991). Zu den nichtinfektiösen Komplikationen zählen u.a. Hypervolämie, Elektrolytentgleisungen, graft-vs.-host disease (Sanders et al. 1990), Alloimmunisierung (Bajchman 1984). Außerdem konnte in unterschiedlichen randomisierten Studien kein großer Nutzen von Transfusionen für Frühgeborene nachgewiesen werden (Ross 1989, Meyer 1993). Es wird empfohlen, die Indikation zur Transfusion nur in dringenden Fällen zu stellen (Strauss 1991).

Um die Anzahl von Transfusionen bei Neugeborenen zu verringern, sind verschiedene Ansätze und Strategien entwickelt worden. Die Einführung von Transfusionsrichtlinien kann die Anzahl von Transfusionen bei VLBW Frühgeborenen signifikant verringern (Alagappan 1998). In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass die Therapie mit rekombinantem humanen Erythropoietin die Anzahl der benötigten Transfusionen bei Frühgeborenen verringern kann (Maier 1994, Meyer 1994, Shannon 1995, Maier 1998). Durch verbesserte mikroanalytische Labormethoden (Bifano 1995) und zur Zeit noch im Tiermodell getestete sogenannte "in-line" Verfahren (Woudstra 1995) kann das iatrogen entnommene Blutvolumen vermindert werden. Ein großer Anteil des diagnostischen Blutverlustes kommt durch häufige Blutentnahmen zur Blutgasanalyse bei beatmeten Kindern


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zustande. Es ist anzunehmen, dass durch eine Verbesserung und Verkürzung der Beatmungstherapie diese Blutverluste verringert werden können (Widness 1996). Durch spätes Abnabeln (nach mindestens 20 bis 30 Sekunden) bekommt das Frühgeborene mehr Erythrozyten aus der Plazenta, und es kommt dadurch zu weniger respiratorischen Problemen und sekundär zu geringeren iatrogenen Blutverlusten (Wardrop 1995). Schließlich kann durch verbesserte Konservierungsmedien die Anzahl verschiedener Spender und damit die Infektionsrisiken herabgesetzt werden (Lee 1995, Strauss 1996).

Kann durch die hier erhobenen Daten nachgewiesen werden, dass in den letzten Jahren zunehmend weniger Blut entnommen wurde? Und spiegeln sich in ihnen veränderte Transfusionsindikationen wider? Deutlich ist der Vergleich des transfundierten Gesamtvolumens, das im Verlauf der Jahre 1989 bis 1992 signifikant abnimmt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass, wenn in den letzten Jahren weniger und später transfundiert wurde als zuvor, die Hämoglobin und Hämatokritwerte niedriger sind als bei häufigen Transfusionen. In der Tat lässt sich beobachten, dass die Mediane von Hämatokrit und Hämoglobin sowohl nach vier als auch nach sechs Wochen im Verlauf der untersuchten Jahre signifikant abnehmen. Aus diesen Daten ist abzuleiten, dass sich die von den behandelnden Ärzten zugelassenen Werte für Hämatokrit und Hämoglobin nach unten verschoben haben, d.h. es wird weniger, bzw. später transfundiert. Eine ähnliche Entwicklung haben Widness et.al (1996) in einer retrospektiven Studie der Jahre 1982 bis 1993 festgestellt: die Anzahl der Transfusionen pro Kind fiel von 7,0 in 1982 auf 2,3 in 1993 (p < 0,001), gleichzeitig fiel der Hämatokrit vor der Transfusion von 34% in 1982 auf 30% in 1993 (p < 0,001).

Auch der iatrogene Blutverlust fiel in dem untersuchten Zeitraum signifikant. Schon in diesem kurzen Zeitraum ist eine Entwicklung hin zu geringeren iatrogenen Blutverlusten zu verzeichnen, die zum einen ein verändertes Bewusstsein der behandelnden Ärzte widerspiegelt, zum anderen auch durch die zunehmende Durchsetzung der oben genannten Strategien herbeigeführt sein kann. Ein wichtiger Faktor ist weiterhin die pränatale Behandlung mit Steroiden zur Lungenreifung sowie die Behandlung mit Surfactant, die die Beatmungsdauer herabsetzt und dadurch auch das für Blutgasanalysen entnommene Blutvolumen.

Diese Daten spiegeln wider, dass die Indikation zur Transfusion bei Frühgeborenen in den letzten Jahren zunehmend enger gestellt wird. Es bleibt zu hoffen, dass durch die Weiterentwicklung oben genannter Strategien die Menge der benötigten Transfusionen weiter reduziert werden kann und dadurch die Transfusionsrisiken auf ein Minimum gesenkt werden können.


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Tue Feb 26 12:22:32 2002