Dittrich, Anna-Maria: Induktionsbedingungen und kostimulatorische Effekte von ICOS - einem neuen T-Zellspezifischen Oberflächenantigen

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Kapitel 7. Zusammenfassung

Die vorliegende Dissertationsschrift enthält eine detaillierte Beschreibung der Induktionsbedingungen des ICOS Moleküls und eine ausführliche Darstellung der ICOS Funktionen. Die Experimente, die zur Induktion des ICOS Moleküls durchgeführt wurden, zeigen, daß die Expression des ICOS Moleküls sehr schnell nach T-Zellaktivierung induziert wird (nach 4h Stimulation mit PMA und Ionomycin sind bereits 68% aller Zellen ICOS+) und daß das Molekül mindestens 96h auf der Zelloberfläche exprimiert wird. Durch Stimulation mit anti-CD3 Antikörpern oder PHA P läßt sich die Expression des ICOS Moleküls ebenfalls induzieren, die Kinetik der Expression ist allerdings deutlich langsamer. Die Expression des ICOS Moleküls wird früher als die Expression von CD25 hochreguliert. Sie verläuft etwa zeitgleich zur Hochregulation der CD40L Expression, sofern die Stimulation via PMA und Ionomycin erfolgt. Außerdem zeigt die Stimulation mit PMA oder Ionomycin alleine, ebenso wie die Expression des ICOS Moleküls nach CsA Zusatz, daß die Induktion des Moleküls zweisignalabhängig ist.

Bezüglich der Funktion von ICOS wurde die Wirkung der Kostimulation via ICOS auf eine Reihe von kritischen Parametern der T-Zellaktivierung analysiert. Dabei zeigte sich, daß die Kostimulation via ICOS positive Wirkungen auf die T-Zellaktivierung hat. Durch die Kostimulation via ICOS wird die T-Zellproliferation induziert, abhängig von der Konzentration des kostimulatorischen Antikörpers F44. Die ICOS Kostimulation bewirkt die Hochregulation von CD40L um den Faktor 5. Die Expression des IL-2 Rezeptors CD25 wird verdoppelt. Die Kostimulation durch ICOS induziert die Sekretion von IL-4 bzw. reguliert die Sekretion von IL-5, IFN-gamma und ATAC herauf. Die verstärkende Wirkung auf alle diese Parameter der T-Zellaktivierung führt schließlich dazu, daß die über ICOS kostimulierten Zellen in der Lage sind T-Zellhilfe für B-Zellen zu leisten, so daß diese Immunglobuline sezernieren.

Die kostimulatorische Wirkung des ICOS Moleküls ist nicht an die Stimulation über das CD3 Molekül als erstem Signal gebunden, sondern läßt sich auch mit PHA P als erstem Signal darstellen.

Wurde versucht, die direkte Interaktion des ICOS Moleküls mit seinem potentiellen Liganden bei der T-Zellinduzierten Immunglobulinsekretion durch den mAk F44 zu blockieren, so zeigte sich kein Effekt.

Bei Langzeitkostimulation via ICOS zeigte sich allerdings, daß die Kostimulation durch das ICOS Molekül auch in der Lage ist, die T-Zellaktivierung negativ zu beeinflussen: Die Langzeitstimulation via ICOS erzeugt eine deutliche Proliferationsdepression und einen Viabilitätsverlust der T-Zellen.

Insgesamt lassen diese Funktionen den vorsichtigen Schluß zu, daß das ICOS Molekül eine wichtige Rolle an der Schnittstelle zwischen Expansion und Effektorfunktion einerseits und Depression der T-Zellen andererseits spielt.


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Fri Mar 16 20:17:39 2001