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5  DISKUSSION

5.1  Ergebnisdiskussion

Die Ergebnisse dieser kontrolliert-randomisierten Studie bestätigen, dass durch eine Immunadsorptionsbehandlung die kardiale Funktion nach drei Monaten Behandlungsdauer - über die Effekte einer medikamentösen Standardtherapie hinaus – verbessert werden kann. Ein entsprechender Trend ist auch in der mittelfristigen Nachbeobachtungszeit von sechs Monaten wiederzufinden.

Der primäre Endpunkt konnte weit übertroffen werden. Statt der angestrebten Verbesserung des Herzindex um 20 %, zeigte sich sogar eine Steigerung um 42,9 %.

Alle sekundären Endpunkte konnten ebenfalls erreicht werden. Der Schlagvolumenindex stieg deutlich an (um 51,8 %). Systemvaskulärer Widerstand und mittlerer pulmonalarterieller Druck fielen – wenn auch ohne statistische Signifikanz – ab.

Auch die erweiterten Endpunkte wurden erfüllt. So fand sich eine signifikante Zunahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion.

Dieser günstige Verlauf der messbaren, klinischen Parameter wurde von einer deutlichen Verbesserung der Beschwerdesymptomatik - dokumentiert durch die Einteilung nach der NYHA-Klassifikation - begleitet.

Dementsprechend konnten die von Dörffel, Felix et al. in der Pilotstudie gemachten Beobachtungen vollständig bestätigt werden [137].

Damals wurden bei neun Patienten, die an einer schweren Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie litten, die Immunglobulinkonzentrationen mit Hilfe der Immunadsorption an fünf aufeinanderfolgenden Tagen gesenkt. Als Ziel­variable dienten die ß1-Rezeptor-Autoantikörper. Es zeigte sich eine deutliche Reduktion der Immunglobulin-G-Fraktion und der ß1-Rezeptor-Autoantikörper. Es konnte eine damit einhergehende deutliche Verbesserung der Herzfunktion mit signifikantem Anstieg des Herzzeitvolumens von 3,7 ± 0,8 auf 5,5 ± 1,8 l/min (p<0,01) und signifikanter Senkung des systemvaskulären Widerstandes von 1465 ± 332 auf 949 ± 351 dyn·s·cm-5 (p<0,01) nachgewiesen werden. Außerdem konnte eine Senkung des mittleren pulmonalarteriellen Druckes von 27,6 ± 7,7 auf 22,0 ± 6,5 mmHg (p<0,05) , eine [Seite 66↓]Abnahme des linksventrikulären Füllungsdruckes von 16,8 ± 7,4 auf 12,8 ± 4,7 mmHg (p<0,05) und ein positiven Einfluss auf die klinische Beschwerdesymptomatik (NYHA-Gruppen) beobachtet werden [137].

Sicherlich ist in der Bewertung der Ergebnisse der vorliegenden Studie den invasiven Parametern die größte und objektivste Aussagekraft beizumessen. Insbesondere die Veränderungen des Herz- und Schlagvolumenindex geben die entscheidenden Ergebnisse wieder (Abbildung 10 ; Seite 45 und Abbildung 15 ; Seite 49 ).

Dennoch lassen sich auch aufgrund der echokardiographischen Untersuchungen wichtige Aussagen machen. Sie bestätigen eindrucksvoll die invasiv erhobenen Ergebnisse, wenngleich ihr Stellenwert für die Verlaufsbeobachtung von Herzinsuffizienzen in der Literatur und der klinischen Praxis - vor allem bei niedrigen Ejektionsfraktionswerten - sehr unterschiedlich bewertet wird. So muss zum Beispiel mit Ungenauigkeiten aufgrund regionaler Wandakinesien oder durch Herzrhythmusstörungen gerechnet werden. Außerdem sind subjektive, untersucher-spezifische Einflüsse – etwa durch unterschiedliche Beurteilung der inneren Endokardkonturen oder eine große Variationsbreite bei der Bestimmung der Achsen – niemals auszuschließen.

Die Vergleichbarkeit zwischen echokardiographisch und invasiv gemessenen Ejektionsfraktionen unterliegt je nach der verwendeten Bestimmungsmethode sehr großen Schwankungen [155,161,162,163,164]. Trotzdem ist die echokardiographische, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ein akzeptierter Parameter zur Beurteilung der myokardialen Kontraktilität [165,166,167,168].

Die Berechnung erfolgte in unserer Studie - den Empfehlungen der „American Society of Echokardiography“ folgend - nach Simpson [155,156]. Für diese Methode konnten Corrao et al. sehr hohe Korrelationen im Vergleich mit radionuklidventrikulographischen Bestimmungen, speziell bei niedrigen Ejektionsfraktionswerten unter 50 %, finden (r=0,96) [169].

Die LV-EF-Werte wurden in unserer Studie aus drei aufeinanderfolgenden Herzaktionen gemittelt. Ferner wurden alle echokardiographischen Untersuchungen vom selben Untersucher durchgeführt, um untersucher-abhängige Einflüsse zu minimieren [164].


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Entgegen teilweise veröffentlichen Ansichten, hat die Echokardiographie in den letzten Jahren wegen der fehlenden Invasivität und der aufgrund der technischen Ent­wicklungen verbesserten Aussagekraft einen zunehmenden Stellenwert in der Herzinsuffienzdiagnostik und Verlaufkontrolle gewonnen [59].

Neben einer Bestätigung der funktionellen Verbesserungen können die echokardiographischen Untersuchungen nicht zuletzt wichtige Zusatzinformationen über morphologische Veränderungen, wie zum Beispiel myokardiale Hypertrophiezeichen, liefern.

Während des „natürlichen“ Verlaufs einer dilatativen Kardiomyopathie ist normalerweise mit zunehmendem Schweregrad eine Abnahme der Herzwanddicke, bei deutlicher Zunahme des linksventrikulären, enddiastolischen Durchmessers und exzessiver Erhöhung der Kammersteifigkeit zu erwarten [170]. Unsere Ergebnisse zeigen für diese Parameter zumindest stabile Werte, teilweise zeigt sich sogar ein positiver Trend.

Die Wanddicken im Bereich des Septums beziehungsweise der Herzhinterwand blieben im Beobachtungszeitraum unverändert. Für den Durchmesser des linken Vorhofs, sowie den endsystolischen, beziehungsweise den enddiastolischen, linksventrikulären Durchmesser ließen sich bereits in diesem kurzen Zeitraum Abnahmen nachweisen. Für die Indices der beiden letztgenannten Parameter (LV-EDDI und LV-ESDI) waren diese Veränderungen sogar statistisch signifikant. Dies könnte dafür sprechen, dass die Immunadsorptionsbehandlung neben der positiven Beeinflussung hämodynamischer Parameter, auch zu morphologischen Veränderungen geführt haben könnte. Andererseits können die morphologischen Veränderungen auch als Ausdruck einer mechanischen Entlastung des Herzens durch günstigere hämodynamische Verhältnisse gewertet werden.

Neben den hämodynamischen Kurzzeiteffekten liefern die echokardiographischen Verlaufskontrollen zusätzlich eindeutige Hinweis dafür, dass der Behandlungsbenefit von längerer Dauer sein könnte. Nach sechs Monaten fanden sich für die relevanten Parameter – wie die Ejektionsfraktion und den linksventrikulären enddiastolischen beziehungsweise endsystolischen Durchmesserindex – weiterhin signifikante Verbes­serungen im Vergleich zu den Baselinewerten.


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Entsprechende Beobachtung wurden Anfang 2000 auch von Müller et al. publiziert. In einer kontrollierten Studie wurde bei 17 Patienten mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie eine Immunadsorption durchgeführt. In den ersten Monaten war es in dieser Studie allerdings zu Verbesserungen in beiden Gruppen gekommen, welche retrospektiv am ehesten auf eine bei allen Patienten neu begonnene Betablocker-Medikation zurückzuführen sind. Nach neun Monaten zeigte sich jedoch eine signifikante Verbesserung der echokardiographischen Myokardfunktion im Vergleich zur Kontrollgruppe, die auch im Verlauf, nach einem Jahr stabil war. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion betrug zu diesem Zeitpunkt in der Behandlungsgruppe 37,9 ± 7,9 % gegenüber 22,3 ± 3,3 % (p<0,0001) und ging ebenfalls mit einer signifikanten Verbesserung der Beschwerdesymptomatik nach der NYHA-Klassifikation einher [171].

Aus den Ergebnissen unserer Studie und denen der Arbeitsgruppe von Müller et al. lässt sich schließen, dass von der Immunadsorptionsbehandlung nicht nur eine kurz­fristige hämodynamische Besserung, sondern sogar eine langfristige positive Beeinflussung der Herzfunktion erwartet werden darf, wenngleich die echokardiographischen Ergebnisse aufgrund der methodenbedingten Ungenauigkeiten und des kurzen Be­obachtungszeitraumes sicherlich zurückhaltend interpretiert werden müssen.

Bei der detaillierteren Analyse der wichtigsten hämodynamischen Parameter - Herz­index und Schlagvolumenindex – fällt auf, dass der letzte Behandlungsabschnitt - wenn auch nicht so deutlich wie die vorhergehenden - noch zu relevanten Verbesserungen beider Parameter geführt hat. Von Plasmaphereseverfahren wie der Immunadsorption ist bekannt, dass Autoantikörper und zirkulierende Immunkomplexe in Abhängigkeit vom ausgetauschten Plasmavolumen eliminiert werden. Es stellt sich die Frage, wie häufig die Behandlung wiederholt werden kann und sollte, ohne, dass ein deutlicher Wirkungsverlust zu erwarten ist. Des weiteren ist zu klären, ob die beobachteten Effekte durch eine Erhöhung der Zyklenzahl innerhalb der einzelnen Behandlungsabschnitte gesteigert werden könnten.

Die uns vorliegenden Ergebnisse legen tatsächlich nahe, dass zusätzliche Behandlungen zu weiteren Effektsteigerungen führen könnten. Es ist jedoch zu vermuten, dass der durch eine einzelne Behandlung maximal zu erwartende Effekt mit zunehmend [Seite 69↓]besseren Ausgangswerten geringer sein dürfte. So konnte zum Beispiel der Herzindex durch die erste Behandlung um durchschnittlich 0,7 l/min/m2 gesteigert werden, im letzten Abschnitt nur noch um 0,2 l/min/m2 (Abbildung 11 : „ Herzindex vor und nach dem ersten bzw. dem vierten Behandlungsabschnitt“; Seite 46 ).

Für eine effektive Elimination der Autoantikörper ist die Verteilung zwischen intra- und extravasalem Raum entscheidend. Gelingt es nicht, die Konzentration der extravasalen Autoantikörper ausreichend abzusenken, so kommt es zu einer raschen Aufsättigung der intravasalen Räume aus dem extravasalen Reservoir und umgekehrt. Einem langanhaltenden Behandlungserfolg wird so entgegengewirkt.

Die pathophysiologisch bedeutsamen, gewebeständigen Autoantikörper können nur durch einen negativen Gradienten zum intravasalen Kompartiment hin mobilisiert und effektiv entfernt werden. Dies kann durch wiederholte intensive Absenkung der (intravasalen) Immunglobuline erreicht werden, so dass Wiederholungen der Immunadsorptionsbehandlungen in kurzen Intervallen pathophysiologisch sinnvoll erscheinen.

Ob zusätzliche Adsorptionsbehandlungen für den einzelnen Patienten erfolgversprechend sind, ist wohl auch von individuellen Kriterien wie dem klinischen Zustand oder der Beschwerdesymptomatik abhängig zu machen. Definitive Aussagen über eine günstige Anzahl von Behandlungen können erst nach Abschluss weiterer Studien erwartet werden („Dosis-Findung“).

Inwieweit eine Erhöhung der Adsorptionszyklen innerhalb eines Behandlungsabschnittes von Vorteil ist, kann aus den derzeit vorliegenden Daten ebenfalls noch nicht beurteilt werden. Mann kann lediglich spekulieren, dass eine weitere Verminderung der IgG-Konzentration mit einer weiteren Verbesserung des Behandlungserfolges einhergehen dürfte.

Zusammenfassend kann anhand der Ergebnisse geschlossen werden, dass eine („adjuvante“) Immunadsorptionsbehandlung in der Lage ist, die Krankheitsprogredienz im Sinne einer Verbesserung der Herzfunktion – mindestens aber einer Stabilisierung - günstig zu beeinflussen. Die Sechs-Monats-Verlaufskontrollen zeigen klar, dass auch mit länger anhaltenden Effekten gerechnet werden kann. Die Methode könnte zum Beispiel zum Bridging bis zu einer Herztransplantation eingesetzt werden, beziehungswei[Seite 70↓]se diese deutlich hinauszuzögern. Definitive prognostische Aussagen – etwa über die Beeinflussung von Mortalität, Morbidität oder Hospitalisierungsraten - können anhand der vorliegenden Ergebnisse nicht gemacht werden.

5.2 Wirkungsmechanismen - Hypothesen

Den beschriebenen hämodynamischen Effekten einer Immunadsorptionsbehandlung bei idiopathischer dilatativer Kardiomyopahie können theoretisch verschiedenste Wirkmechanismen und Einflussmöglichkeiten zugrunde liegen. Wie bereits erwähnt wurde, basiert ihre Anwendung auf der Hypothese, dass ein Zusammenhang zwischen einer idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie und einer vorausgegangenen akuten (Virus-) Myokarditis besteht. Diese Vermutung beruht auf zahlreichen Beobachtungen über Störungen der humoralen und zellulären Immunabwehr bei dilatativer Kardiomyopathie und Myokarditis [172].

Vor allem gibt es zahlreiche Hinweise, dass Störungen der humoralen Immunabwehr entscheidend an der Pathogenese einer idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie beteiligt sind. Es konnten zahlreiche gegen kardiale Strukturen gerichtete Autoantikörper nachgewiesen werden [17,18,19,20,21,22,23] (Kapitel 1.2.3.2.3 “ Immunologische Hypothese “; Seite 9 ). Völlig unklar ist bisher allerdings, ob diese im Sinne einer Initialisierung oder einer Triggerung unmittelbar an den Pathomechanismen beteiligt sind oder ob sie Ausdruck eines aktivierten Immunsystems sind.

Mehrere Studiengruppen konnten eine negative Beeinflussung der Myozytenfunktion durch solche Autoantikörper belegen [20,25,172,173] (Kapitel 1.2.3.2.3 : „ Immunologische Hypothese “, Seite 9 ). Schulze et al. wiesen in vitro eine negative Beeinflussung der Funktion von Myokardzellen durch ADP/ATP-Autoantikörper - wie sie im Serum von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie gefunden werden – nach. Diesen Effekt führten sie auf Veränderungen des Energiestoffwechsel und einem daraus resultierenden Missverhältnis zwischen Energieangebot und –bedarf zurück [174]. Auch Fu et al. konnten durch Inkubation mit β1-Autoantikörper tierexperimentell Veränderungen an Kardiomyozyten induzieren, welche denen, die bei dilatativer Kardiomyopathie beobachtet werden, entsprachen [21].


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Demnach wird es für wahrscheinlich gehalten, dass solche Antikörper auch in vivo pathogenetisch Bedeutung für die idiopathische dilatative Kardiomyopathie haben [28,29].

Auch Wallukat et al. konnten diese Beobachtungen bestätigen und experimentell einen negativ-inotropen Effekt von β1- und M2-Rezeptor-Autoantikörper auf Kardiomyozyten nachweisen [23]. Im Gegensatz zu endogenen adrenergen Substanzen scheint eine Stimulation durch β1-Autoantikörper allerdings nicht zu einer Downregulation der β-Rezeptordichte zu führen. So kommt es zu einer permanenten Stimulation, die Kalziumhomöostase der Kardiomyozyten wird negativ beeinflusst. Hierin könnte eine Ursache der „kardiotoxischen“ Eigenschaft der β1-Autoantikörper begründet sein [23,175].

Müller et al. gehen ebenfalls von einer pathogenetischen Bedeutung der β1-Autoantikörper aus. Sie stellten fest, dass bei Patienten mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie während der mechanischen Ventrikelentlastung mittels „Assist-Device“ die Serumkonzentrationen dieses Antikörpers kontinuierlich mit dem Grad der Verbesserung der Herzfunktion absanken und nach Entwöhnung nicht wieder anstiegen. Sie folgerten, dass sich aus den β1-Autoantikörper-Konzentrationen indirekt Rückschlüsse auf den Schädigungsgrad des myokardialen Systems ziehen lassen beziehungsweise, dass sie als Parameter zur Einschätzung des myokardialen Erholungzustandes dienen können [176].

Letztendlich ist die tatsächliche pathogenetische Relevanz der β1-Autoantikörper nicht definitiv bewiesen, wenngleich die beschriebenen Studienergebnisse deutliche Hinweise hierfür zu liefern scheinen. Es ist auch denkbar, dass einer der anderen, bei der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie gefundenen Autoantikörper, eine größere Bedeutung hat oder aber, dass das Zusammentreffen mehrerer Autoantikörper beziehungsweise verschiedener immunologischer Prozesse entscheidend ist.

Diesen Hypothesen folgend müsste die Elimination dieser Autoantikörper zu positiven Beeinflussungen des Kontraktionssystems auf Kardiomyozytenebene führen.

Im Fall der β1-Autoantikörper könnte so zum Beispiel die permanente Überstimulation der β1-Rezeptoren, die zur Schädigung der Kardiomyozyten zu führen scheint, [Seite 72↓]unterbrochen werden [25,173]. Ebenso könnte es durch die Elimination entsprechender Antikörper auch zur Beeinflussung des Kardiomyozytenstoffwechsels - zum Beispiel durch verminderte Inhibition der sarkoplasmatischen ATPase oder der Kalziumkanäle - kommen, so dass eine Ökonomisierung der Kardiomyozytenarbeit resultiert. Vielleicht tragen aber auch beide Mechanismen – Beeinflussung von Kardiomyozytenkontraktilität und –stoffwechsel - zur Verbesserung der Herzfunktion bei.

Im Zusammenhang mit der β1-Autoantikörper-Theorie sei noch auf interessante Parallelen zwischen den Ergebnissen der vorliegenden Immunadsorptionsstudie und verschiedenen Betablocker-Studien wie den CIBIS-Studienoder der MDC-Studie [85,86] hingewiesen. Die Ergebnisse der MDC-Studie, einer doppelblind-kontrollierten Multicenterstudie, unter Einschluss von 383 Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie, ergaben ebenfalls einen signifikanten Anstieg der Ejektionsfraktion (0,22 ± 0,08 auf 0,32 ± 0,13 nach 6 Monaten und 0,34 ± 0,14 nach 12 Monaten versus 0,22 ± 0,09 auf 0,26 ± 0,11, beziehungsweise 0,28 ± 0,12 in der Kontrollgruppe; p jeweils<0,0001) und des Schlagvolumenindex. Gleichzeitig sank der pulmonalkapilläre Verschlussdruck signifikant [85].

Fast alle großen Betablocker-Studien beschreiben neben der Verbesserung systolischer Funktionsparameter, wie der Ejektionsfraktion, ebenfalls signifikante Veränderungen geometrischer Parameter [85,86,87,88,89]. So waren zum Beispiel in der US-Carvedilol-Studie der linksventrikuläre enddiastolische, beziehungsweise endsystolische Diameter in der Verumgruppe am Studienende durchschnittlich 3,2 mm (p<0,001) beziehungsweise 1,7 mm kleiner als in der Vergleichsgruppe [177,178].

Diesen Studien zufolge sind die Effekte, welche Betablocker auf funktionelle und morphologische Parameter haben, mit den Ergebnissen der Immunadsorptionsstudie vergleichbar. Möglicherweise sind diese Veränderungen als Reaktionen auf die Entlastung und damit einhergehende Rekonvaleszenz des Herzens anzusehen. Wenngleich es hierfür keinerlei Beweise gibt, so könnte dies doch auch bedeuten, dass auch der Wirkungsmechanismus der Immunadsorption - wie eine Betablocker-Therapie - auf einer Beeinflussung des adrenergen Systems beruhen könnte.


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Auch die Langzeiteffekte der Immunadsorption lassen sich durch die Beeinflussung der Autoimmunprozesse erklären: Mit zunehmender Verbesserung der myokardialen Funktion käme es zu einer Abnahme der Antigenpräsentation, so dass die Aktivität der (auto-) immunologischen Prozesse abnehmen würde. Dies würde auch erklären, warum es in der Pilotstudie von Felix et al. [137] und auch in der Immunadsorptionsstudie von Müller et al. [171] nach Abschuss der Behandlungen nicht zu dem erwarteten reaktiven Anstieg der Autoantikörper kam.

Neben der Elimination potentiell pathogenetischer Autoantikörper gibt es noch eine Vielzahl weiterer Mechanismen und Einflüsse, die zum therapeutischen Effekt der Immunadsorptionsbehandlung beigetragen haben könnten. Diese werden im folgenden Abschnitt kurz dargestellt und diskutiert.

Auch ein Einfluss der Immunglobulinsubstitution kann – zumindest theoretisch - nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, zumal deren Einsatz bei anderen Autoimmunerkrankungen teilweise bereits als etabliert gilt [179,180,181].

Auch bei Herzinsuffizienz wurde die intravenöse Immunglobulinsubstitution bereits angewendet. McNamara et al. haben in einer nicht-kontrollierten Studie bereits 1997 Verbesserungen der linksventrikulären Funktion, der Beschwerdesymptomatik und der Überlebensrate durch hochdosierte, intravenöse Immunglobulingaben beschrieben [138]. Allerdings sind diese Beobachtungen keineswegs auf die idiopathische dilatative Kardiomyopathie übertragbar, da in dieser Studie ein extrem selektiertes Patientenkollektiv mit akutem Krankheitsgeschehen – Myokarditis oder akuter Kardiomyopathie – vorlag. Es bestanden also völlig andere pathophysiologische Grundbedingungen. Ähnliche Beobachtungen wurden 2000 auch von Gullestad et al. gemacht, die bei 41 Patienten mit milder bis schwerer Herzinsuffizienz sechs Monate nach der Substitution von Immunglobulin-G eine positive Beeinflussung von körperlicher Belastbarkeit, hämodynamischen Parametern und neurohumoralen Parametern sahen [139].

Felix et al. schließen anhand der von McNamara et al. veröffentlichten Daten, dass die intravenöse Immunglobulingabe durchaus einen Beitrag zur Verbesserung der hämodynamischen Parameter leisten könnte [182].


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Angesichts der kürzlich veröffentlichten IMAC-Studie ( I mmunglobulin in M yocarditis and A cute C ardiomyopathy) – der derzeit größten Untersuchung zur Immunglobulinsubstitution bei Herzinsuffizienz - kann diese Aussage jedoch relativiert werden. In dieser multizentrischen Studie konnten McNamara et al. ihre Beobachtungen von 1997 nicht bestätigen. Die 61 eingeschlossenen Patienten mit beginnender Herzinsuffizienz profitierten nicht von einer Immunglobulingabe. Weder für die linksventrikuläre Ejektionsfraktion nach sechs und zwölf Monaten, noch für die Überlebensrate nach zwei Jahren konnten statistisch signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe gefunden werden [140]. Hinzu kommt, dass die von McNamara et al. in der ersten Studie beschriebenen Effekte direkt nach der Immunglobulingabe noch nicht nachweisbar waren, sondern erst innerhalb eines Nachbeobachtungszeitraumes von einem Jahr signifikant waren [138], während die von uns beobachteten Veränderungen bereits vor dem Behandlungsende und vor allem vor der Immunglobulinsubstitution nachweisbar waren.

Insgesamt kann nach dem derzeitigen Wissensstand mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden, dass die in der Verumgruppe beobachteten hämodynamischen Effekte durch die Immunglobulingabe beeinflusst wurden. Vielmehr scheint tatsächlich eine direkte Beeinflussung der Myokardfunktion vorzuliegen, ohne dass Aussagen über die zugrunde liegenden Mechanismen möglich sind.

Auf die Substitution von Immunglobulin-G konnte im übrigen nicht verzichtet werden, da bereits bei Plasma-IgG-Konzentrationen unter 6 g/dl, wie sie bei unseren Patienten nach Adsorption vorlagen, von einem deutlich erhöhten Infektionsrisiko auszugehen ist [183] und mit der Pulmonaliskatheterisierung zusätzlich eine potentielle Infektionsquelle geschaffen wurde.

Als weiterer Wirkmechanismus der Immunadsorptionsbehandlung bei dilatativer Kardiomyopathie ist des weiteren auch eine Beeinflussung immunmodulatorischer Komponenten zu bedenken. Wie bereits ausführlich beschrieben wurde, hat insbesondere das Zytokinsystems ein wichtige Bedeutung in der Pathogenese einer dilatativen Kardiomyopathie oder anderer Herzinsuffizienzen unterschiedlicher Ätiologie [30,31,32,35,40,41,48]. Erhöhte proinflammatorische Zytokinkonzentrationen werden mit [Seite 75↓]einer Abnahme der myokardialen Kontraktilität in Verbindung gebracht [34,35,36,37,43,46,47,184] (Kapitel 1.2.3.2.3 : „ Immunologische Hypothese “; Seite 9 )

Theoretisch könnten die beobachteten hämodynamischen Verbesserungen demnach - zumindest teilweise - auf einer Elimination zirkulierender Zytokine, beziehungsweise einer Beeinflussung der Konzentration löslicher Zytokinrezeptoren basieren. Für die chronische Hämodialyse wurde zum Beispiel ein vorübergehender Anstieg von TNF-α, kurze Zeit nach der Behandlung beschrieben [185,186].

Für extrakorporale Plasmaphareseverfahren sind solche Veränderungen laut Literatur bisher nicht beobachtet worden. Es wurde lediglich über Verminderungen von Komplementfaktoren wie zum Beispiel C3 berichtet [149]. Allerdings wurden in den entsprechenden Untersuchungen andere Adsorbertypen als in unserer Studie verwendet. Zudem ist die Bedeutung des Komplementsystems für die Pathogenese der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie völlig unklar [37,52] (Kapitel 1.2.3.2.3 „ Immunologische Hypothese “; Seite 9 ), so dass dies hier nicht weiter diskutiert werden soll.

Für alle in unserer Studie beobachteten proinflammatorischen zirkulierenden Zytokine und löslichen Rezeptoren ließen sich - ersten Auswertungen zufolge - keine relevanten Einflüsse durch die Immunadsorption nachweisen. Es fanden sich keine signifikanten Konzentrationsveränderungen von TNF-α oder Interleukin-6. Dies gilt auch für die löslichen Zytokinrezeptoren sIL-2R, sTNF-R1 und sTNF-R2.

Dies scheint auf den ersten Blick etwas gegen einen Behandlungserfolg zu sprechen, werden doch mit zunehmender Besserung der Beschwerdesymptomatik entsprechende Veränderungen des Zytokinesystems erwartet. Dies konnte auch in einigen Studien belegt werden [187]. Jedoch lassen sich diese Veränderungen nicht immer reproduzieren. Milani et al. machten 1996 Beobachtungen, die unsere Ergebnisse bestätigen. Sie stellten bei Patienten mit akuter Dekompensation einer schweren Herzinsuffizienz ebenfalls fest, dass eine Abnahme der Beschwerdesymptomatik nicht zwingend mit einer Senkung der Serumkonzentration von TNF-α einhergehen muss. Dieser Parameter scheint keine Relevanz für die kurzfristige Beurteilung einer chronischen Herzinsuf[Seite 76↓]fizienz zu haben, so dass das fehlende Veränderungen nicht gegen einen Behandlungserfolg sprechen [188].

Die immunologischen Veränderungen sind Gegenstand einer weiteren Dissertationsarbeit zur Immunadsorption und sollen deshalb hier nicht weiter ausgeführt werden.

Auch eine Verringerung der Vorlast - und damit eine Verminderung der myokardialen Arbeit – könnte zur Verbesserung der Myokardfunktion beigetragen haben, wobei verschiedene Mechanismen denkbar sind. Es wurden jedoch keine Veränderungen beobachtet, die solche Einflüsse vermuten lassen. So fanden sich keine relevanten Veränderungen des pulmonalkapillären Verschlussdruckes (PCWP) (Abbildung 21 ; Seite 54 ). Auch kann ein relevanter Volumenverlust ausgeschlossen werden. Die Hämoglobinkonzentrationen wiesen keine signifikanten Veränderungen auf (Tabelle 6 ; Seite 61 ). Ebenso ist aufgrund der stabilen Plasmakreatininkonzentrationen und Kreatinin-Clearancewerte nicht von einer Vorlastsenkung durch eine Beeinflussung der Nierenfunktion – zum Beispiel im Sinne einer vermehrten Urinproduktion - auszugehen.

Letztendlich könnten durch die Immunadsorption theoretisch auch vasoaktive Substanzen entfernt worden sein, was zur Veränderungen des Gefäßtonus führen könnte. Eine Verringerung der venösen Wandspannung würde so zu einem verminderten venösen Rückfluss, einhergehend mit einer weiteren Vorlastsenkung, führen. Des weiteren wäre durch eine Beeinflussung des arteriellen Gefäßsystems eine zusätzliche Entlastung durch eine Nachlastsenkung denkbar. Vor allem ist hier an das stark vasokonstriktorisch und proliferativ wirkende Endothelin-1 zu denken. Zum einen hat Endothelin eine große Bedeutung für die Regulation des peripheren Gefäßtonus [189,190,191]. Zum anderen scheint es aktiv an der Pathogenese einer chronischen Herzinsuffizienz, beziehungsweise dilatativen Kardiomyopathie beteiligt zu sein [50,192,193,194]. Endothelin-1 hat negative inotrope [195,196] und zytotoxische Effekte auf Kardiomyozyten [197] und scheint darüber hinaus an der Aktivierung von Apoptoseprozessen beteiligt zu sein [198]. Eine Elimination von Endothelin durch die Immunadsorptionsbehandlung könnte durch beide Mechanismen - Nachlastsenkung und direkte Beeinflussung der Myokardkontraktilität – zu den hämodynamischen Verbesserungen beigetragen haben.


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Neben Endothelin könnte auch eine Beeinflussung von Adrenomedullin durch die Adsorption von Bedeutung sein. Dieses endogene Peptid soll, neueren Veröffentlichungen zufolge, ebenfalls eine Rolle in der Pathogenese einer chronischen Herzinsuffizienz spielen [51]. Erhöhte Plasmakonzentrationen sollen mit einer schlechten Prognose einhergehen [51]. Es wirkt vasodilatatorisch und natriuretisch. Einige Autoren haben außerdem einen negativ inotropen Effekt beschrieben [51,199], während das von anderen nicht bestätigt werden konnte [200,201,202].

Da in der vorliegenden Studie weder eine Bestimmung von Endothelin-1, noch von Adrenomodullin durchgeführt wurde, können diese Einflüsse weder bestätigt, noch ausgeschlossen werden.

Tatsächlich konnte in der Immunadsorptionsstudie aber eine Nachlastsenkung beo­bachtet werden. Es ist jedoch schwierig, zu unterscheiden, ob dies als Ursache oder Folge der hämodynamischen Verbesserungen anzusehen ist. Entweder stellt sie tat­sächlich einen entscheidenden Effekt dar oder es kam zu einer direkten Verbesserung der Myokardkkontraktilität mit folgender Verminderung der peripheren Gefäßwider­stände.

Auf jeden Fall können jedoch Störeinflüsse wie akute Infektionen oder beginnende Sepsiszustände, welche ebenfalls mit einer Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes und einer Zunahme des Herzzeitvolumen einhergehen, ausgeschlossen werden. Während des gesamten Studienzeitraumes konnten weder klinisch noch laborchemisch Infektionszeichen festgestellt werden.

An der Entstehung der beobachteten hämodynamischen Effektekönnte auch eine direkte oder indirekte Beeinflussung der Mikrozirkulation beteiligt gewesen sein. Denkbar sind sowohl Beeinflussungen der korpuskulären Bestandteile, als auch der rheologischen Eigenschaften des Blutes, was unabhängig voneinander mit Veränderungen der Mikrozirkulation in den peripheren, kapillären Stromgebieten einhergehen würde. Wichtige Parameter zur Charakterisierung der Fließeigenschaften des Blutes sind die Plasmaviskosität, der Hämatokritwert, die Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation, sowie die Erythrozytenrigidität und die Leukozyten­adhäsivität. Ebenso [Seite 78↓]können erhöhte Konzentrationen von Triglyceriden, Cholesterin oder Akute-Phase-Proteinen (wie Fibrinogen, Alpha2-Makroglobulin oder Alpha1-Antitrypsin) zum Anstieg der Plasmaviskosität beitragen [203]. Für Immunadsorptionsverfahren, die auf Tryptophan- (TR-350) oder Phenylalaninadsorbern (PH-350) basieren, wurde bereits eine Verminderung von Plasma- und Vollblutviskosität und eine signifikante Senkung der Serumfibrinogenkonzentration beschrieben. Fadul et al. vermuten, dass dies ausschlaggebend für die bei anderen extrakorporalen Plasmaphereseverfahren beobachteten Veränderungen der rheologischen Bluteigenschaften sein könnte [204,205].

Diese Beobachtungen finden sich in unserer Kardiomyopathie-Studie nicht bestätigt. Nach ersten Auswertungen kam es für keine der wichtigen rheologischen Parameter zu signifikanten Veränderungen. Der Hämatokrit, die Plasmaviskosität und die Vollblutviskosität blieben ebenso wie die Blutgerinnungsparameter (Thromboplastinzeit und partielle Thromboplastinzeit) stabil.

Vereinzelt wurde auch berichtet, dass - neben dem Plasmafibrinogen - auch erhöhte Immunglobulinkonzentrationen, über eine vermehrte Erythrozytenaggregation zur Erhöhung der Plasma- und Vollblutviskosität bei niedrigen Schergeschwindigkeiten, wie sie im Kapillarstromgebiet herrschen, führen können. Im Umkehrschluss soll eine Reduktion der Immunglobulinkonzentrationen im Plasma die Erythrozytenaggregation und folglich die Viskositäten herabsetzten [206,207].

Da bei unseren Patienten ebenfalls die Immunglobulinkonzentrationen gesenkt wurden, kann ein solcher Einfluss nicht ausgeschlossen werden. Allerdings wären auch Änderungen der Vollblut- und Plasmaviskosität zu erwarten, was - wie bereits beschrieben - nicht der Fall war. Außerdem wurden die Immunglobuline nach jedem Behandlungsabschnitt auf Normalwerte substituiert, so dass ein Einfluss insbesondere für die Langzeiteffekte unwahrscheinlich ist.

Eine Verbesserung der Mikrozirkulation durch quantitative Veränderungen der korpuskulären Blutbestandteile kann jedoch nicht völlig ausgeschlossen werden. Sowohl für die Thrombozyten, als auch für die Erythrozyten fanden sich - teilweise signifikante – Konzentrationsabnahmen unmittelbar nach Adsorptionsende. Es schien sich dabei allerdings um Akut- beziehungsweise Kurzzeiteffekte zu handeln, da die Werte jeweils [Seite 79↓]vor dem folgenden Behandlungsabschnitt - also drei Wochen später – bereits wieder im Normbereich lagen. Diese Veränderungen liefern also keine Erklärung für die anhaltenden hämodynamischen Effekte.

Auch die Cholesterin- beziehungsweise LDL-Cholesterin-Konzentrationen wurden nicht von der Immunadsorption beeinflusst [182].

Zusammenfassend erscheinen, ersten Auswertungen zufolge, Einflüsse auf die Rheologie oder die Mikrozirkulation keine Rolle für die hämodynamischen Effekte zu spielen. Detailliertere Analysen der rheologischen Parameter sind noch geplant. Sie sind nicht Gegenstand dieser Arbeit und werden nicht näher ausgeführt.

Des weiteren muss bei der Beurteilung der Studienergebnisse bedacht werden, dass bereits die körperliche Schonung günstige Effekte auf eine akute oder dekompen­sierte Herzinsuffizienz ausüben kann. Bereits seit vielen Jahrzehnten weiß man, dass das Herz durch entsprechende Maßnahmen entlastet werden kann und dass die Prognose und der Verlauf von Herzmuskelerkrankungen günstig beeinflusst werden können. Burches und Giles untersuchten bereits in den 60er Jahren die Auswirkungen von Bettruhe bei 103 Patienten mit Kardiomyopathien unterschiedlicher Genese [208]. Alle Patienten hielten eine strenge Bettruhe von durchschnittlich 7 Monaten, in Einzelfällen von bis zu 22 Monaten, ein. Die Untersucher stellten bei 40 % der Kardiomyopathiepatienten eine Normalisierung von Herzleistung und –größe fest. Bei 36 % konnte klinisch und radiologisch eine deutliche Besserung festgestellt werden, sowie bei weiteren 11 % eine Reduktion der Symptomausprägung ohne morphologisches Korrelat. Unter den Patienten befanden sich allerdings 44 mit einer Kardiomyopathie alkoholtoxischer Genese, bei der nach heutigem Wissensstand bereits eine Alkoholkarenz zu Verbesserungen führen kann. Außerdem wurden in dieser Studie keine Aussagen über Langzeiteffekt gemacht.

Es spricht einiges dagegen, dass die körperliche Schonung der Patienten von entscheidender Bedeutung für die positiven Effekte der Immunadsorptionsstudie ist. Man weiß, dass erst nach längeren Ruheperioden mit nennenswerten Entlastungen und [Seite 80↓]Verbesserungen der Herzfunktion zu rechnen ist. Eine maximal fünftägige Immobilisierung, wie sie in unserer Studie erfolgte, reicht für eine länger anhaltende Beeinflussung der kardialen Situation bei einer schweren Herzinsuffizienz eindeutig nicht aus. Zum anderen können entsprechende Einflüsse durch den Vergleich mit der Kontrollgruppe ausgeschlossen werden, in der es während identischer Ruhephasen zu keiner Verbesserung der Herzleistung kam.

Außerdem wäre zu erwarten, dass Effekte, die alleine auf Schonung zurückzuführen sind, bei erneuter Belastung eine schnelle Reversibilität zeigen. Die in der Immunadsorptionsgruppe gesehenen günstigen Effekte blieben auch stabil nachweisbar, nachdem die Patienten wieder den Alltagsbelastungen ausgesetzt waren.

Ebenso kann eine Einflussnahme der medikamentösen Begleittherapie ausgeschlossen werden, da die orale Medikation bei allen Patienten seit drei Monate vor Studienbeginn nicht mehr verändert und auch während des Beobachtungszeitraums beibehalten wurde. Überschneidungen mit Medikamenteneffekten, wie sie für die Immunadsorptionsstudie von Müller et al. für Beta-Blocker beschrieben wurden [171] (siehe auch Seite 67 ), spielten keine Rolle.


[Seite 81↓]

5.3  Indikationen bei dilatativer Kardiomyopathie

Experimentelle und klinische Erfahrungen geben Anlass zu der Vermutung, dass der Behandlungserfolg der Immunadsorption vom Ausmaß der inflammatorischen Infiltra­tionen, beziehungsweise von deren Aktivitätsgrad abhängig sein könnte. Dies wurde bereits für andere immunmodulierende Verfahren beschrieben [138,142,209,210]. Aus pathophysiologischer Sicht erscheint eine Adsorptionsbehandlung besonders sinnvoll, wenn ein Autoantikörpernachweis vorliegt (Kapitel 1.2.5.2 : „ Kausalspezifische Therapieansätze “; Seite 22 ). Der Nachweis von β1-Autoantikörpern war deshalb ein Einschlusskriterium in der Immunadsorptionsstudium.

Die immunhistochemischen Untersuchungen ergaben keine signifikanten Unterschiede, weder innerhalb der Verumgruppe, noch im Vergleich mit der Kontrollgruppe. In An­betracht der niedrigen Patientenzahl ließen sich auch keine klinischen Kriterien, wie zum Beispiel hämodynamische Parameter oder Krankheitsdauer definieren, die einen günstigen Effekt der Behandlung erwarten lassen.

Derzeit können demnach weder histologisch, noch klinisch eindeutige Kriterien für die Indikationsstellung zu einer Immunadsorptionsbehandlung bei dilatativer Kardiomyopathie formuliert werden.

5.4 Limitationen der Studie – Zielsetzung für Folgestudien

Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um die erste randomisiert-kontrollierte Studie, die sich mit den Auswirkungen einer Immunadsorptionsbehandlung auf eine dilatative Kardiomyopathie beschäftigt. Die ohnehin signifikanten Ergebnisse sind besonders hoch zu bewerten, da die primären Parameter mit invasiven Methoden erhoben wurden, die nur geringen subjektiven Einflüssen unterliegen.

Als limitierend muss angesehen werden, dass die Kontrollgruppe keiner extrakorporalen Plasmapherese unterzogen wurde, so dass eingeschränkte „kontrollierte Bedingungen“ vorlagen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass alleine durch den „extrakorporalen Kreislauf“ Einflüsse auf die (akute) Hämodynamik ausgeübt worden sind. [Seite 82↓]Dies sollte bei gruppenvergleichende Betrachtungen stets berücksichtigt werden. Aus ethischen Gründen war ein solches Studiendesign jedoch nicht möglich.

Einschränkungen sind auch bei der Bewertung der echokardiographischen Ergebnisse zu machen, die – wie bereits oben erläutert wurde – prinzipiell subjektiven Einflüssen ausgesetzt sind. Dennoch liefern sie sehr wichtige und aussagekräftige Ergebnisse. Dies wird durch die große Übereinstimmung mit den invasiven Daten auch bestätigt . Echokardiographische Untersuchungen waren vor allem für die Verlaufsbeobachtungen (Sechs-Monats-Follow-Up) unverzichtbar.

Bei der Planung weiterer Studien sollten auch dopplerechokardiographische diastolischer Funktionsparameter – wie die transmitrale früh- (VE) beziehungsweise spätdiastolische Einstromgeschwindigkeit (VA), deren Quotient (VE/VA) oder die frühdiastolische Dezelerationszeit (DT) - näher betrachtet werden. Es gibt Hinweise, dass auch solche diastolischen, echokardiographischen Parameter prognostische Aussagen erlauben, wobei ein „restriktives“ dopplerechokardiographisches Füllungsmuster mit einem steilen frühdiastolischen Strömungsmaximum und einer niedrigen Dezelerationszeit als ungünstig anzusehen ist [168,211,212].

Zukünftige Studien sollten unbedingt auch spiroergometrische Daten erfassen. Die maximale Sauerstoffaufnahme und die anaerobe Schwelle sind anerkannte Parameter zur objektiven Einschätzung der kardiovaskulären Leistungsfähigkeit beziehungsweise Belastbarkeit und zur Beurteilung von Therapieerfolgen bei chronischer Herzinsuffizienz [59,65,66,67,69,213]. Bei korrekter Bestimmung sind sie sehr gut reproduzierbar [214]. Darüber hinaus ermöglichen sie auch prognostische Aussagen [68,69]. Für beide Parameter ist nach Weber [67] mit zunehmendem Schweregrad der Herzinsuffizienz mit einer Abnahme zu rechnen (Tabelle 7).


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Tabelle 7: Klinischer Schweregrad und prognostisch wichtige Spiroergometriepara-meter nach Weber

NYHA

Maximale 0 2 -Aufnahme

[ml O 2 /min/kg]

Anaerobe Schwelle

[ml O 2 /min/kg]

Normal

> 20

> 14

I – II

16 – 20

11 – 14

II – III

10 – 16

8 – 11

III – IV

6 – 10

5 – 8

IV

< 6

< 4

Ergänzend zur Einstufung nach der NYHA-Klassifikation, die weiterhin als sehr aussagekräftiger Parameter für die klinische Beurteilung einer Herzinsuffizienz gilt [215], könnten so wichtige Zusatzinformationen gewonnen werden.

Des Weiteren sollte bei der Planung von Folgestudien eine begleitende Medikation mit einem β1–selektiven Betablocker, wie Metoprolol oder Bisoprolol diskutiert werden. Diese war in der Pilotstudie durchgeführt worden [137]. Nach den Ergebnissen der großen Betablockerstudien - MDC [85], MERIT-HF [88], CIBIS-II-Studie [89], US Carvedilol Heart Failure Study [87] und COPERNICUS - sollten sie ohnehin Bestandteil einer medikamentösen Standardtherapie bei chronischer Herzinsuffizienz sein [73,74] (Kapitel 1.2.5.1.2 „ Pharmakotherapie “; Seite 17 ).

Es ist kritisch anzumerken, dass nur bei einem geringen Anteil der Patienten der vorliegenden Immunadsorptionsstudie eine solche Medikation bestand. Teilweise lagen Kontraindikationen vor, so dass keine Betablockergabe erfolgen konnte.

Über den allgemein anerkannten Benefit einer Betablockertherapie hinaus konnte tierexperimentell eine protektive Wirkung, speziell auf autoantikörper-induzierte Mykordschäden gezeigt werden. Matsui et al. veröffentlichten Anfang 2000 Daten, wonach die Gabe von Bisoprolol bei Kaninchen mit autoimmun bedingter Myokardschädigung zu einer Zunahme der ventrikulären Wanddicke, einer Abnahme des ventikulären Innenvolumens und zu deutlich geringen makroskopischen und mikroskopischen Veränderungen der Kardiomyozyten im Vergleich mit nicht behandelten Tieren führte [216].

Pathophysiologische Überlegungen lassen außerdem vermuten, dass neben einer Hemmung der adrenergen Dauerstimulation kardialer Betarezeptoren [217] (Kapitel 1.2.3.2.3 „ Immunologische Hypothese “; Seite 9 ), durch eine zusätzliche Betablocker[Seite 84↓]gabe auch die Effektivität der Immunadsorption erhöht werden könnte. Durch Plasmaphereseverfahren werden hauptsächlich zirkulierende, nicht gebundene Antikörper eliminiert. Pathogenetisch bedeutsam sind jedoch die gebundenen Antikörper. Durch die zusätzliche Gabe von Betablockern kommt es zur Verdrängung der Antikörper von den β1-Rezeptoren und folglich zu einer Kompartimentverschiebung mit einer Zunahme der freien Antikörper, welche dann einer Elimination zugänglich sind. Ein erster Vergleich mit den Ergebnissen der Pilotstudie lässt leider keine Rückschlüsse darüber zu, ob diese theoretischen Überlegungen tatsächlich relevant sind.

Die Aussagekraft der Immunadsorptionsstudie wird insgesamt durch die geringe Patientenzahl eingeschränkt. Trotzdem - oder gerade deshalb – rechtfertigen die signifikanten Ergebnisse die Durchführung von Folgestudien unter Einschluss größerer Patientenzahlen. Es ist zu hoffen, dass auch prognostische Aussagen – zum Beispiel über die Beeinflussung von Morbidität, Mortalität oder Transplantationspflichtigkeit - möglich sein werden.

In der vorliegenden Studie konnte die Herzfunktion umso deutlicher gesteigert werden, je kürzer die Erkrankung bestand (Abbildung 14 ; Seite 48 ). Die Behandlung scheint demnach umso effektiver zu sein, je früher in die pathophysiologischen Vorgänge eingegriffen wird. Deshalb ist es besonders wichtig, Kriterien für eine frühzeitige Indikationsstellung zur Immunadsorptionsbehandlung bei dilatativer Kardiomyopathie zu definieren. Neben der Krankheitsdauer könnten weitere klinische, histologische und immunhistologische Kriterien - zum Beispiel definiert durch hämodynamische Parameter oder den Aktivitätszustand immunkompetenter Zellen - mit in die Indikationskriterien einbezogen werden, die es erlauben sollten Responder von Non-Respondern zu unterscheiden.

Insgesamt wird deutlich, dass nur weiterführende Studien unter Einschluss größerer Patientenzahlen in der Lage sein werden, die vielen offenen Fragen zu beantworten. Erst sie werden zeigen, ob sich die hervorragenden Ergebnisse reproduzieren lassen und welchen Stellenwert diese sehr vielsprechende Behandlungsmethode tatsächlich hat.


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26.10.2004