Die dilatative Kardiomyopathie Definition und Klassifikation

Unter dem Begriff „Dilatative Kardiomyopathie“ – früher wegen der Stauungsinsuffizienz als „kongestive Kardiomyopathie“ bezeichnet – wird eine heterogene Gruppe von Erkrankungen des Myokards zusammengefasst, denen eine Erweiterung des linken oder beider Ventrikel sowie eine Einschränkung der systolischen Pumpfunktion gemeinsam ist [1]. Im Verlauf kommt es in der Regel auch zu Beeinträchtigungen der diastolischen Funktionen.

Neben der ätiologisch unklaren, der idiopathischen Form, imponieren auch die meisten der spezifischen Kardiomyopathien klinisch als dilatative Kardiomyopathie. Vermutlich handelt es sich auch bei der idiopathischen Variante der Erkrankung nicht um ein einheitliches Krankheitsbild, sondern um den Endzustand verschiedener Herzmuskelerkrankungen unterschiedlicher Ätiologien.

Epidemiologie

Mit einer Inzidenz von 6 pro 100.000 Einwohner und einer Prävalenz von 36 pro 100.000 Einwohner [4] ist sie die häufigste Herzmuskelerkrankung und stellt neben der koronaren Herzerkrankung die häufigste Indikation für eine Herztransplantation dar. Männer sind mit einem Verhältnis von etwa 2 : 1 bevorzugt betroffen. Ebenso haben afroamerikanische Rassen ein 2,5-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko [4].

In 10 – 20 % der Fälle findet sich eine familiäre Häufung [5], so dass von einer genetischen Disposition ausgegangen werden kann.

Pathophysiologie Pathologie und Histologie

Neben der hochgradigen Erweiterung der Herzkammer(n) im Sinne eines Cor bovinum, kommt es häufig zu Beeinträchtigungen der Mitral- oder Trikuspidalsegelfunktion durch fibröse Wandverdickungen und Erweiterungen des Anulus fibrosus. Intrakvitäre Thrombenbildungen sind nicht selten [6].

Pathohistologisch findet sich ein Nebeneinander atrophischer und reaktiv-hypertrophischer Kardiomyozyten mit unspezifischen degenerativen Veränderungen. Es kommt zu einer interstitiellen Fibrose [6]. Makroskopisch imponieren meist fleckförmige Fibrosierungen des Myo- und Endokards. Gelegentlich können auch bei idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie kleinere Lymphozytenansammlungen - von nicht mehr als 5 Lymphozyten pro Gesichtsfeld - gefunden werden [4,7].

Eine Differenzierung einer idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie von anderen Formen alleine anhand histologischer oder morphologischer Kriterien ist schwierig.

Hypothesen zur Ätiologie

Man vermutet, dass genetische, virologische, immunologische und metabolische Faktoren eine Rolle spielen könnten. Möglicherweise liegt der Ätiopathogenese der DKMP tatsächlich ein Mischbild der im folgenden dargestellten Hypothesen zugrunde.

Familiäre und genetische Faktoren

Eine positive Familienanamnese kann je nach Literaturquelle in 5 – 20 % erhoben werden [5,8]. Bisher sind vier Erbgänge bekannt:

Die Mehrzahl der Fälle wird offenbar autosomal-dominant vererbt. Bisher konnten sechs mit der DKMP assoziierte Genloci identifiziert werden[9].

Relativ selten sind X-chromosomal-rezessive Formen, die mit einer Mutation im Dystrophingen einhergehen.

Sehr selten liegt ein autosomal-rezessiver Erbgang zugrunde. Diese Formen sind häufig mit myokardialen Stoffwechselstörungen, zum Beispiel des Carnitinstoffwechsels, assoziiert. Sie werden vorzugsweise im frühen Kindesalter beobachtet.

Ebenfalls extrem selten sind Mutationen des mitochondrialen Genoms. Meistens stehen neuromuskuläre Störungen im Vordergrund (zum Beispiel „red ragged fiber disease“). Auch diese Formen der DKMP manifestieren sich meistens im Kindesalter.

Inflammatorische Hypothese
Man geht heutzutage davon aus, dass eine ätiologischer Zusammenhang zwischen Myokarditiden und dilatativer Kardiomyopathie besteht [11,12].

Bestimmte Formen der dilatativen Kardiomyopathie könnten demnach eine chronische Variante einer (viralen) Myokarditis sein. Hierfür spricht zum Beispiel der Nachweis persistierender Viren im Myokard von DKMP-Patienten [12,13,14]. Neben Enteroviren (hauptsächlich Coxsackie-B), können vor allem DNA-Viren wie das Zytomegalievirus, Adenoviren oder das Eppstein-Barr-Virus und viel seltener RNA-Viren isoliert werden. Selten finden sich Bakterien (B. burdorferi, C. diphteriae) oder außerhalb Europas Parasiten (Trypanosoma cruzi, Askarien) [12,13,14].

Als mögliche Pathomechanismen, welche die Entstehung einer DKMP begünstigen könnten, wird neben einer direkten Schädigung der myokardialen Strukturen durch Infektions- oder Entzündungsreaktionen, die Induktion autoimmunologischer Prozesse diskutiert. Durch Zerstörung myokardialer Strukturen könnte es über die Freisetzung und Präsentation intrakardialer Antigene zu einer Triggerung (auto-) immunologischer Prozesse kommen [14].
Immunologische Hypothese
Zahlreiche immunologische Phänomene sind für die DKMP beschrieben worden. Seit langem wird ein Zusammenhang mit einer vermehrten Expression bestimmter HLA-DR-Subtypen, speziell HLA-DR4 vermutet [15].

Möglicherweise sind auch Veränderungen von T-Zell-Subpopulationen beziehungsweise deren Aktivitäten von Bedeutung. So konnten abnormale Killerzell-Subpopulationen [16] oder veränderte TH₄/TH₈-Quotienten [15] gefunden werden. Die Aktivität der T-Suppressorzellen scheint bei DKMP-Patienten vermindert, die der T-Helferzellen hingegen erhöht zu sein [4].

In den letzten Jahren wurden vor allem verschiedene gegen kardiale Strukturen gerichtete Autoantikörper beschrieben, die man bei anderen Herzerkrankungen oder in der gesunden Population signifikant seltener findet. Darunter Autoantikörper gegen mitochondriale ADP/ATP-Carrier (Schultheiss, 1989 [17]), gegen Schwerketten des kardialen Myosins (Caforio et al., 1992 [18]), gegen myokardiales Sarkolemm (Maisch et al., 1987 [19]), gegen myokardiale Kalziumkanäle (Kühl et al., 1991 [20]) und gegen muskarinerge Acetylcholin-M2-Rezeptoren (Fu et al., 1996 [21]). Limas und Limas fanden 1991 bei 30 – 40 % ihrer Patienten mit IDKMP kardiale β₁-Rezeptoren-Autoantikörper [22]. Neuere Untersuchungen gehen sogar von einer Häufigkeit von bis zu 80 % aus [23], während β₁-Rezeptoren-Autoantikörper bei Gesunden nur in 10 % nachzuweisen sind [24]. Bei diesen Antikörper handelt es sich um solche vom IgG-Typ, deren Epitope in der ersten und zweiten extrazellulären Schleife des β₁-Rezeptors lokalisiert sind [25]. In vitro haben sie auf isolierte Kardiomyozyten eine - durch β₁-Rezeptorantagonisten selektiv hemmbare – positiv chronotrope Wirkung [26,27]. In vivo kommt es zu einer ständigen adrenergen Stimulation der kardialen β₁-Rezeptoren, die auf Dauer zur Verschlechterung der myokardialen Funktion beiträgt. Dies konnte bereits tierexperimentell belegt werden [28,29].

In zahlreichen Herzinsuffizienzstudien konnten außerdem erhöhte Konzentrationen zirkulierender proinflammatorischer Zytokine nachgewiesen werden, die vermutlich auch bei der DKMP von Bedeutung sind [30,31,32]. Hauptsächlich sind Veränderungen von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) und Interleukin-6 (IL-6), aber auch von löslichem Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2R), Interleukin-1α (IL1-α), Interleukin-1β (IL-1β), löslichem TNF-α-Rezeptor (TNF-αR) und löslichem Interleukin-6-Rezeptor (IL-6R) beschrieben worden [33]. Diese Immunmodulatoren können kardiovaskuläre Funktionen durch verschiedene Mechanismen beeinflussen. So können zum Beispiel myokardiale Dysfunktionen induziert [34,35,36,37], ventrikuläres Remodelling begünstigt [38] oder die Ansprechbarkeit kardialer β-Rezeptoren vermindert werden [39]. Dabei kommt es zu einer pathogenetisch bedeutsamen Dysbalance zwischen inflammatorischen und anti-imflammatorischen Mediatoren – wie Interleukin-10 (IL-10) oder transforming-growth-factor-1β (TGF-1β) [33].

Für TNF- α konnte ein Zusammenhang mit der DKMP bereits tierexperimentell belegt werden [35,40,41]. Erhöhte Konzentrationen sind von prognostischer Bedeutung [35,42]. TNF-α hat in vitro und in vivo einen negativ-inotropen Effekt [32,43]. Seine kardiodepressiven Eigenschaften werden über NO-abhängige Prozesse vermittelt [43,44]. Außerdem ist TNF-α ein wichtiger Mediator des programmierten Zelltodes (Apoptose) [45,46].

Auch die IL-6-Konzentration hat große prognostische Bedeutung [47]. Erhöhte Konzentrationen gehen mit einer negativen Inotropie einher, die vermutlich durch eine gesteigerte Freisetzung freier Radikale zustande kommt [48].

In diesem Zusammenhang erscheint die von Rauchhaus et al. formulierte „Endotoxin-Lipoprotein-Hypothese“ interessant, wonach eine niedrige Serumcholesterinkonzentration - stellvertretend für die Serumlipoproteine - mit einer Prognoseverschlechterung einer (nicht-ischämischen) chronischen Herzinsuffizienz einhergeht. Dies schreiben die Autoren der Eigenschaft von (cholesterin- beziehungsweise triglyceridreichen) Lipoproteinen zu, Lipopolysaccharide (LPS) zu binden. (Bakterielle) Lipopolysaccharide (= Endotoxine) sind sehr potente Stimulatoren zirkulierender immunkompetenter Zellen und können diese zur Produktion proimmflamatorischer Mediatoren anregen. Es wird vermutet, dass LPS - freigesetzt durch intestinale Stauungen - auf diesem Wege einen wichtigen Triggereffekt in der Entstehung und Progredienz einer chronischen Herzinsuffizienz / dilatativen Kardiomyopathie ausüben können [49].

Neuere Untersuchungen gehen davon aus, dass auch vasoaktive Substanzen an der Pathogenese der chronischen Herzinsuffizienz beteiligt sind. So scheinen zum Beispiel erhöhte Plasmakonzentrationen von Endothelin-1 mit einer schlechteren Prognose assoziiert zu sein [50,51].

Auch Komponenten des Komplementsystems könnten in die Pathogenese der DKMP involviert sein. Erhöhte C3a-Konzentrationen sind beschrieben worden. Deren Bedeutung ist jedoch noch unklar [52].

Möglicherweise kommt es am Ende aller dieser immunologischer Prozesse zur Aktivierung des programmierten Zelltodes (Apoptose). Die Existenz von Apoptoseprozessen in voll differenzierten Kardiomyozyten bei schwerer Kardiomyopathie konnte immunchemisch nachgewiesen werden [45,53]. Neben neurohumoralen Reaktionen und Zytokinen scheint auch die Ausschüttung von mitochondrialem Cytochrom c ins Zytoplasma und die Lyse beziehungsweise Fragmentation zytoplasmatischer Proteine – darunter kontraktile Proteine - in der Aktivierungskaskade der myokardialen Apoptose von Bedeutung zu sein [45]. Welche zellulären Mechanismen tatsächlich zugrunde liegen ist zur Zeit noch unklar.

Alle diese Ergebnisse bekräftigen die Hypothese, dass Defekte des immunmodulatorischen Systems eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer DKMP spielen. Es bleibt jedoch unklar, inwieweit sie tatsächlich an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt sind oder lediglich Ausdruck unspezifischer Reaktionen auf Schädigungen kardialer Strukturen sind.
Hämodynamik des gesunden und des insuffizienten Herzens
Die Pumpfunktion des Herzens kann durch das Herzzeitvolumen (HZV) nach der Formel HZV = Hf x SV [l/min] charakterisiert werden. Sie ist entscheidend von der Beziehung zwischen linksventrikulärem enddiastolischen Füllungsdruck und dem Schlagvolumen abhängig. Beim gesunden Herzen führt ein Anstieg des Füllungsdrucks über eine vermehrte Vordehnung und eine Zunahme der Muskelfaserverkürzung zum Anstieg des Schlagvolumens (Frank-Starling-Mechanismus).

Beim insuffizienten Herzen ist die Frank-Starling-Kurve nach unten verschoben. Eine Anhebung des Schlagvolumens kann nur durch einen stärkeren Anstieg des Füllungsdrucks erreicht werden (Abbildung 1).

Abbildung 1: Frank-Starling-Kurve (bei normaler Herzfunktion und Herzinsuffizienz)

Das Schlagvolumen ist außerdem von der Nachlast (peripherer Gefäßwiderstand) abhängig. Beim gesunden Herz kann es auch bei einer Zunahme des peripheren Gefäßwiderstands entsprechend des Frank-Starling-Gesetzes lange Zeit konstant gehalten werden. Bei einer Herzinsuffizienz hat bereits ein geringer Anstieg des peripheren Widerstandes einen deutlichen Abfall des Schlagvolumens zur Folge (Abbildung 2).

Abbildung 2: Einfluss des systemvaskulären Widerstands

Ein weiteres hämodynamisch-biomechanisches Problem des insuffizienten Herzens lässt sich aus dem LAPLACE-GESETZ ableiten, das die Beziehung zwischen Größenänderung und intraluminalem Druck des Ventrikels beschreibt: , wobei T der muskulären Wandspannung, P dem Innendruck im Ventrikel, r dem Radius und d der Wanddicke entspricht. Zur Erzeugung eines bestimmten intraventrikulären Druckes (P) muss umso mehr Kraft aufgewendet werden, je größer der Radius (r) und je geringer die Wanddicke (d) ist. Je dilatierter der Ventrikel ist, desto größer ist die Wandspannung (T). Eine Zunahme der Ventrikelgröße führt zu einem Anstieg der Nachlast und einer Abnahme des Schlagvolumens und des Herzzeitvolumens.
Kompensationsmechanismen
Mit zunehmender Abnahme des Herzzeitvolumens droht eine Minderperfusion lebenswichtiger Organe. Um dieser vorzubeugen, muss der arterielle Blutdruck (RR) nach der Formel RR = HZV x PW durch einen kompensatorischen Anstieg des Herzzeitvolumens (HZV) und des peripheren Widerstandes (PW) aufrecht erhalten werden. Beides basiert auf neurohumoralen Gegenregulationsmechanismen:

(a) Aktivierung des sympathischen Nervensystems:

Der Abfall des Herzzeitvolumens und des arteriellen Blutdrucks führt durch Stimulation von Barorezeptoren zur Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit vermehrter Freisetzung von Noradrenalin und Adrenalin [54]. Durch Stimulation kardialer β-Rezeptoren haben sie einen positiv chronotropen Effekt. Eine intrazelluläre cAMP-Erhöhung führt zum Anstieg des Kalziumgehaltes in den Myokardzellen mit positiv inotropem Effekt.

Die Dauerstimulation durch erhöhte Plasmakatecholaminkonzentrationen führt zu einer Verringerung der β-Rezeptorendichte, einer sogenannten Downregulation [55,56]. Dies hat letztendlich eine Abschwächung der Katecholaminwirkung zur Folge. Man könnte dies auch als Schädigung des β-adrenergen Systems bezeichnen. Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz überwiegt die α-adrenerge Wirkung des Noradrenalin, da dieses System durch die genannten Vorgänge nicht geschädigt wird. Die Folge ist ein Anstieg des peripheren vaskulären Widerstandes, der zwar zur Aufrechterhaltung des Perfusionsdruckes sinnvoll ist, aber andererseits zu einer Erhöhung der Nachlast führt [55]. Diese beeinträchtigt die ohnehin herabgesetzte Pumpfunktion des Herzens und führt zu einer weiteren Aggravierung der Herzinsuffizienz im Sinne eines Circulus vitiosus.

(b) Aktivierung weiterer neurohumoraler Mechanismen:

Auch das Renin-Aldosteron-Angiotensin-Systems (RAAS) wird zur Aufrechterhaltung des arteriellen Blutdruckes aktiviert. Stimuli für die Reninfreisetzung sind neben dem Abfall des arteriellen Blutdrucks, eine Abnahme des renalen Blutflusses und eine Hyponatriämie. Das aktive Angiotensin II erhöht den peripheren Widerstand durch seine starke vasokonstriktive Wirkung und induziert die Aldosteronfreisetzung, sowie die Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH, Vasopressin). Beide bewirken über eine gesteigerte renale Wasserreabsorption und Zunahme des Plasmavolumens den Anstieg des arteriellen Blutdruckes. So kommt es zu einer ungünstigen Zunahme der Vorlast (Volumenzunahme) bei gleichzeitig steigender Nachlast (Vasokonstriktion) im Sinne eines sogenannte „Afterloadmismatch“ [54].

Wichtige Gegenspieler des RAAS (und des sympathischen Systems) sind der atrial natriuretische Faktor (ANF; auch atrial natriuretisches Peptid ANP), welcher bei Zunahme der Vorlast über eine vermehrte Dehnung der Vorhöfe aus den Myozyten ausgeschüttet wird, sowie das brain natriuretic peptide (BNP). Deren Ausschüttung bewirkt eine vermehrte Vasodilatation, Natriurese und eine zentrale Hemmung des RAAS und sympathischen Nervensystems [57], so dass peripherer Widerstand und zirkulierendes Blutvolumen in milderen Stadien einer Herzinsuffizienz nur gering über der Norm liegen. In höheren Stadien nimmt jedoch die ANP-Sekretion aufgrund der chronischen Vorhofüberdehnung deutlich ab, so dass RAAS und sympathisches System das Übergewicht erlangen und die Insuffizienz massiv beschleunigen.

Auch diese Mechanismen führen wie die Aktivierung des sympathischen Systems zu einer weiteren Schädigung der Myokardfunktion, welche wiederum mit den selben Kompensationsmechanismen beantwortet wird, so dass ein sich selbst induzierender Kreislauf entsteht. Die ursprünglich sinnvollen Kompensationsmechanismen führen ohne therapeutische Maßnahmen auf Dauer selbst zur Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Abbildung 3).

Abbildung 3: Circulus vitiosus der Herzinsuffizienz
Verlauf und Prognose
Der „natürlichen Verlauf “ der dilatativen Kardiomyopathie ist sehr variabel. Meistens zeigt sich eine kontinuierliche Verschlechterung. Längere, klinisch stabile Phasen oder gar spontane Remissionen sind sehr selten [4]. Die 1-Jahres-Überlebensrate liegt bei 67 %, die 10-Jahres-Überlebensrate bei 30 % [58]. Die meisten Patienten versterben an den Folgen einer progredienten, therapierefraktären Herzinsuffizienz oder an ventrikulären Herzrhythmusstörungen, wobei Fälle von plötzlichem Herztod in 20 – 30 % beobachtet werden [59].

Die Prognose ist sehr eng mit dem Grad der systolischen Funktionseinschränkung verbunden. Je schlechter die Ejektionsfraktion zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist, desto ungünstiger ist sie [60,61]. Eine Hyponatriämie (unter 137 mmol pro Liter) ist ebenso mit einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium assoziiert [4,61] wie erhöhte Plasmakonzentrationen von Noradrenalin [61,62], Renin, Aldosteron oder Angiotensinkovertingenzym-II (ACE-II) [62,63]. Ebenso scheinen die Konzentrationen des atrial natriuretischen Peptids (ANP)und vor allem des brain natriuretic peptides (BNP) unabhängige Faktoren der Mortalität und Morbidität einer Herzinsuffizienz zu sein [63,64].

Auch für viele - meist proinflammatorische - Zytokine konnte eine prognostische Bedeutung nachgewiesen werden. Erhöhte Konzentrationen von Interleukin-6 (IL-6) [63,64] und TNF-αgehen mit einer ungünstigen Prognose einher [35,42].

Ebenso haben spiroergometrische Parameter wie maximale Sauerstoffaufnahmekapazität und die anaerobe Schwelle große prognostische Bedeutung [65,66,67,68].

Traditionell wird zur Beurteilung der kardiopulmonalen Belastbarkeit – vorrangig im angloamerikanischen Sprachraum - weiterhin unter standardisierten Bedingungen die „Sechs-Minuten-Gehstrecke“ ermittelt, die streng mit der Mortalität assoziiert sein soll [59,69].

Einen sehr hohen Stellenwert zur Einschätzung des Krankheitsstadiums haben hämodynamische Parameter. Für eine schlechte Prognose sprechen ein erhöhter pulmonalkapillärer Verschlussdruck (> 20 mmHg), ein erniedrigter Herzindex (< 2,5 Liter pro Minute pro Quadratmeter Körperoberfläche), eine systolische Hypotension, eine pulmonale Hypertonie und eine Erhöhung des zentral venösen Drucks.
Therapie
Während Herzmuskelerkrankungen früher nur symptomatisch behandelt werden konnten, gibt es aufgrund des gestiegenen pathophysiologischen Verständnisses und neuerer diagnostischer Verfahren heutzutage auch zahlreiche kausale Therapiekonzepte.
Allgemeine Therapieformen
Als Grundlage jedes Behandlungsregimes ist die symptomatischen Therapie der Herzinsuffizienz anzusehen. Hierzu stehen medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapien zur Verfügung.
Allgemeinmaßnahmen
Neben dem Anstreben des Normalgewichts , ist eine regelmäßige, moderate körperliche Betätigungen sinnvoll. So kann die Belastungstoleranz, die maximale Sauerstoffaufnahme sowie die oxidative Kapazität der Skelettmuskulatur erhöht werden [70,71,72]. Bei hochgradiger Herzinsuffizienz ist hingegen körperliche Schonung - in schweren Fällen eingeschränkte Bettruhe – und die Kontrolle der Flüssigkeits- und gegebenenfalls der Salzzufuhr indiziert [73,74].
Pharmakotherapie
Für die medikamentöse Therapie gelten die gleichen Prinzipien wie für andere Herzinsuffizienzformen. Nach den derzeitigen Empfehlungen sollte eine Kombinationstherapie unter Verwendung von ACE-Hemmern und Betablockern erfolgen, die dem Prinzip eines Stufenschemas folgend, je nach Schweregrad und Symptomatik durch weitere Substanzen ergänzt werden sollte.

ACE-Hemmer sind als Basis jeder Medikation anzusehen. Ihre Anwendung ist pathophysiologisch besonders sinnvoll, da sie gleichzeitig verschiedenen Pathomechanismen der Herzinsuffizienz entgegen wirken. Die Herzarbeit wird durch Nach- und Vorlastsenkung entlastet. Durch den Eingriff in das Renin-Angiotensin-Aldostern-System (RAAS) kann die Progredienz der Myokardschädigung und der Krankheitssymptome günstig beeinflusst werden (Hemmung des Remodelling), sowie die Tendenz zur Natrium- und Wasserretention herabgesetzt werden (verminderte Aldosteronfreisetzung). Unabhängig von Schweregrad und Ätiologie profitieren die Patienten von einer ACE-Hemmer-Therapie durch eine Reduktion der Mortalität und Morbidität, sowie durch eine Prognoseverbesserung (CONSENSUS-I-Studie[75]; SOLVD-treatment-Studie [76]). Bei fehlenden Kontraindikationen sollten sie bereits in frühen Krankheitsstadien eingesetzt werden [54,77], da sowohl asymptomatische Patienten (SOLVD-Präventiv-Studie [78]), als auch solche mit „lediglich“ erhöhtem kardiovaskulärem Risikoprofil (HOPE-Studie [79]) profitieren. Nach Myokardinfarkt gilt der frühzeitige Nutzen von ACE-Hemmern ohnehin als gesichert [54] (SAVE-Studie [80]; CONSENSUS-II-Studie [81]).

Auch der Einsatz von AT ₁ -Rezeptor-Blockern erscheint pathophysiologisch günstig, da die Angiotensin-II-Wirkung unmittelbar am Erfolgsorgan und damit (theoretisch) effektiver gehemmt wird. Sie haben aber keine Vorteile gegenüber ACE-Hemmern hinsichtlich der positiven Effekte, so dass sie weiterhin erst bei Unverträglichkeiten auf ACE-Hemmer eingesetzt werden (ELITE-II-Studie [82,83]).

Auch die Einbeziehung von Betablockern in die Herzinsuffizienztherapie ist sinnvoll, greifen sie doch direkt in die Aktivierung des sympathischen Nervensystems ein, einem bedeutenden Mechanismus der Herzinsuffizienzentstehung [84]. Für langfristige Anwendungen gilt die Verbesserungen der Myokardfunktion nach der MDC-Studie[85], der CIBIS-I-Studie [86] und der US Carvedilol Heart Failure Study [87] als belegt. Große Folgestudien konnten außerdem eine hochsignifikante Reduktion der Letalität zeigen (MERIT-HF-Studie [88]; CIBIS-II-Studie [89]). Ob die beobachteten Effekte auf einem Klasseneffekt basieren oder ob spezielle pharmakologische Eigenschaften der einzelnen Substanzen entscheidend sind, wird derzeit in einer vergleichenden Studie zwischen selektiven und nicht-selektiven Substanzen geklärt (COMET-Studie).

Die gute Wirkung von Diuretika ist bei bestehenden Flüssigkeitsretentionen (Lungenstauung, periphere Ödeme) klinisch gut belegt und sollte bei Patienten mit Rückwärtsversagen unbedingt Bestandteil der Therapie sein [54]. Es resultiert vor allem eine Symptomlinderung, ein relevanter prognostischer Einfluss besteht nicht.

Eine besondere Rolle kommt den Aldosteron-Antagonisten zu. In der RALES-Studie konnte eine deutliche Verbesserung der Beschwerdesymptomatik und eine Reduktion der Gesamtmortalität gezeigt werden [90,91]. Dementsprechend sollte der Einsatz von Aldosteron-Antagonisten in der modernen Herzinsuffizienztherapie in Erwägung gezogen werden.

Herzglykoside wirken rezeptorvermittelt positiv inotrop und negativ chronotrop (Hemmung der NA⁺/K⁺-ATPase), vermindern die sympathoadrenerge Überaktivierung und reduzieren bei chronischer Herzinsuffizienz die Plasmakonzentration von Noradrenalin [54,92]. Sie sind ohne Einfluss auf die Letalität (DIC-Studie [93]). Die klinische Wirksamkeit ist aber gut belegt (RADIANCE- [94] und PROVED-Studie [95]), wenngleich ihr Stellenwert unterschiedlich bewertet und zum Beispiel im angloamerikanischen Sprachraum gering ist.

Während einige Studien für Kalziumantagonisten von einem positiven Effekt auf die Herzfunktion und Beschwerdesymptomatik bei DKMP ausgehen (DiDi-Studie [96]; PRAISE-I-Studie [97]), weisen andere auf Verschlechterungen hin (V-HeFT-III [98]; MACH-1 [99]; PRAISE-II [100]). Mit dem Hinweis auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardialer und nicht-kardialer Ereignisse wird für einen eher zurückhaltenden Einsatz bei Herzinsuffizienz plädiert [101,102].

Der theoretische Wert anderer Vasodilatatoren (wie zum Beispiel Hydralazin, organische Nitrate, α₁-Rezeptorenblocker) ist in der Optimierung der kardialen Arbeitsbedingungen durch mechanische Entlastung zu sehen (Pre- und/oder Afterloadsenkung). Bei akuten Dekompensationszustände kann ihr Einsatz durchaus gerechtfertigt sein [54,103]. Der standardmäßigen Einsatz in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz ist jedoch nicht gerechtfertigt. Klinische Parameter werden zwar teilweise günstig beeinflusst, prognostische Faktoren bleiben aber unverändert (V-HeFT-I-Studie [104]; V-HeFT-II[105]). α-Antagonisten stehen sogar in Verdacht, kardiovaskuläre Ereignisse zu begünstigen (ALLHAT-Studie [106]).

Alle Pharmaka mit positiv inotroper Wirkung, die auf dem Wirkungsmechanismus eines intrazellulären cAMP-Anstiegs basieren, wie Phosphodiesterase-III-Inhibitoren, Katecholamine oder Dopaminantagonisten sind nach der Studienlage (zum Beipiel PROMISE-Studie [107]) nicht zur Langzeittherapie der Herzinsuffizienz geeignet [54] und gehen in der Regel sogar mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko einher [108]. Ihr Stellenwert ist in der symtomatischen Behandlung akuter Herzinsuffizienzen zu sehen [109].

Kalzium-Sensitizer wirken durch eine Steigerung der Myokardkontraktilität positiv inotrop. Einige Vertreter inhibieren in höheren Dosierungen zusätzlich die Phosphodieesterase (Pimobendan [110], Vesnarinon [111]) oder blockieren zusätzlich die Kalzium-Kanäle (DPI 201-106 [112]). Ältere Substanzen hatten teilweise ungünstige Nebenwirkungsprofile oder erhöhten sogar die Mortalität [107,113,114], neuere sind noch Gegenstand klinischer Untersuchungen [115]. Sie spielen derzeit ebenso wie Natriumkanal-Antagonisten und Kaliumkanal-Blocker keine Rolle in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Dies gilt auch für Sympathikolytika wie Moxonidin, für die eine erhöhte Sterblichkeit beobachtet wurde [116].
Neuere pharmakologische Therapien
Der enorme Wissenszuwachs der letzten Jahre über die Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie beziehungsweise der Herzinsuffizienz hat zur Entwicklung vieler neuer pharmakologischer Therapieansätze geführt. So finden sich erste positive Ergebnisse in sehr kleinen Fallzahlen zu Vasopressin-Antagonisten [117] , synthetisiertem brain natriuretic peptide [118] und zu Endopeptidase-Inhibitoren [119]. Auch zum Stellenwert von Endothelin-1-Antagonisten ist trotz der Berichte über eine positive Beeinflussung von Herzfunktion und Beschwerdesymptomatik [120,121] vor der Beendigung weiterer Studien keine Aussage möglich [50,122]. Ebenso sind Versuche, myokardiale Dysfunktionen mit Hilfe von Gentherapien zu beeinflussen noch als experimentell anzusehen [123,124,125,126].
Weitere Aspekte in der Therapie
Antiarrhythmika sollen trotz des erhöhten Risikos eines plötzlichen Herztodes auch bei der DKMP nicht prophylaktisch angewendet werden [73,127]. Den Standard zur Prävention hochgradiger (ventrikulärer) Herzrhythmusstörungen bei Patienten, die bereits symptomatische Kammertachykardien oder eine Reanimation durchgemacht haben, stellt nach den MADIT-Kriterien (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) die Implantation eines automatischen Defibrillators (AICD) dar. Eine routinemäßige, prophylaktische Implantation scheint trotz der Vorteile jedoch nicht gerechtfertigt [128].

Um das Risiko systemischer Embolien zu reduzieren, ist die Gabe oraler Antikoagulanzien zu erwägen. Sie wird bei Patienten mit systemischen oder pulmonalen Embolien in der Vorgeschichte, sowie bei Herzinsuffizienz mit Vorhofflimmern empfohlen [73,74]. Zur Zeit wird untersucht, ob eine Antikoagulation auch bei reduzierter Ventrikelfunktion sinnvoll ist, wenn keine weiteren Risikofaktoren vorliegen (WASH- und WATCH-Studie [108].
Andere therapeutische Verfahren
Eine Schrittmacherimplantation ist entsprechend den üblichen Kriterien bei symptomatischen Bradykardien zu erwägen.

Für ventrikuläre Resynchronisationstherapien (VRT) mittels linksventrikulärer oder biventrikulärer Stimulation konnte in verschiedenen Studien einer Linderung der Beschwerdesymptomatik und Steigerung der Belastbarkeit bei chronischer Herzinsuffizienz gezeigt werden [129,130] (PATH-CHF [131]; MUSTIC-Studie [132]). Sie haben derzeit jedoch keinen klinischen Stellenwert, so dass die Ergebnisse größerer Studien, wie der PATH-CHF-II-Studie, abzuwarten sind [133].

Die Herztransplantation ist als ultimo ratio im Endstadium einer Herzinsuffizienz bei fehlenden Therapieoptionen zu erwägen. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen zur Zeit bei 70 – 80 % [134].

Alternative operative Verfahren wie die partielle Ventrikelektomie nach Batista, die Kunstoffnetz-Implantation oder die dynamische Myoplastie werden lediglich im Rahmen klinischer Studien erprobt beziehungsweise sind bereits wieder verlassen worden.

Des weiteren stehen mechanische Unterstützungsverfahren (sogenannte Assist-Systeme) für den rechten (RVAD), den linken (LVAD) oder beide Ventrikel zur Verfügung, die überwiegend kurzzeitig zur mechanische Entlastung der Herzarbeit, etwa bis zu einer Transplantation, eingesetzt werden („Bridging“).
Kausalspezifische Therapieansätze Immunsuppression
Pathophysiologischen Überlegungen zufolge könnten chronische und autoreaktive Myokarditisformen von einer immunsuppressiven Therapie profitieren. Mehrere, meist kleinere Studien, haben die Effekte unterschiedlicher Immunsuppressiva (Azathioprin, Prednisolon, Cyclosporin-A) untersucht. Teilweise wurden Trends zur hämodynamischen und klinischen Verbesserung beschrieben. Diese ließen sich jedoch weder in Metaanalysen [19], noch in einer großen Multicenter-Studie, dem American Myokarditis Treatment Trial[135], validieren. Da in den verschiedenen Studien sehr unterschiedliche diagnostische Kriterien verwendet wurden, handelte es sich um sehr heterogene Patientenkollektive. Eine virale Genese und aktive Myokarditiden wurden meistens nicht ausgeschlossen. Tierexperimentell konnte jedoch genau für diese Konstellationen eine erhöhte Mortalität und Verschlechterung der Symptomatik durch immunsuppressive Therapien nachgewiesen werden [136]. Demnach gibt es derzeit keine Ergebnisse, die den Einsatz immunsuppressiver Verfahren in der Therapie der dilatativen Kardiomyopathie außerhalb klinischer Studien rechtfertigen.
Immunmodulation
Aufgrund der wichtigen Rolle in der Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie erscheint auch eine direkte Beeinflussung des Immunsystems sehr vielversprechend.

Eine therapeutische Option stellt eine Immunadsorption dar, wie sie in einer Pilotstudie bei neun Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz auf dem Boden einer dilatativen Kardiomyopathie und positivem Nachweis von β₁-Rezeptor-Autioantikörpern durchgeführt wurde. Im Kurzzeitverlauf zeigte sich eine deutliche Verbesserung wichtiger hämodynamischer und klinischer Parameter. Felix et al. folgerten, dass die Immunadsorption entscheidend zur Stabilisierung der kardialen Situation beitragen kann [137]. Die klinisch-kontrollierte Folgestudie ist Gegenstand dieser Dissertation.

Eine weitere Möglichkeit, immunologische und inflammatorische Prozesse zu beeinflussen, ist die intravenöse Behandlung mit Immunglobulinen. Sie wird sehr kontrovers diskutiert. Zwei kleinere Studien konnte einen positiven Einfluss auf die Herzfunktion nachweisen [138,139]. Die multizentrische IMAC-Studie konnte diese Ergebnisse nicht bestätigen [140]. Der Stellenwert einer solchen Behandlung bei DKMP ist zur Zeit unklar.

Für TNF- α -Rezeptor-Blocker gibt es zwar ebenfalls erste positive Ergebnisse (Verbesserung der Ejektionsfraktion und der NYHA-Klasse) in kleineren Fallzahlen [141], ihre Anwendung sollte aber weiterhin nur unter kontrollierten Bedingungen erfolgen.

Sowohl für Interferon- α , als auch für Thymomodulin ließen sich erste positive Ergebnisse bei der Behandlung von Patienten mit idiopathischer Myokarditis beziehungsweise idiopathische DKMP nicht bestätigen, so dass dieser Therapieansatz derzeit nicht mehr verfolgt wird [142].