ERGEBNISSE

Allgemeines (Baseline)

Es wurden 18 Patienten in die Studie eingeschlossen. Jeweils neun wurden nach Randomisierung der Verum- (IA-Gruppe) und Kontrollgruppe (KO) zugeteilt. Die Teilnahme an der Immunadsorptionsstudie musste in keinem Fall vorzeitig beendet werden.

Zu Beginn der Studie (Baseline) ergaben sich weder für das Patientenalter , noch für die Erkrankungsdauer signifikante Unterschiede zwischen den Patientengruppen (Abbildung 8 und Abbildung 9 ).

Das durchschnittliche Alter lag in der IA-Gruppe bei 49,67(SE 3,27), die Krankheitsdauer bei 4,0 (SE 0,6) Jahren gegenüber 55,3 (SE 2,73) und 4,4 (SE 0,7) Jahren.

Abbildung 8: Patientenalter (Baseline) (fettgedruckter schwarze Linie = Mittelwert; rotes Quadrat = Spannweite der Werte)

Abbildung 9: Krankheitsdauer (Baseline) (fettgedruckte schwarze Linie = Mittelwert; rotes Quadrat = Spannweite der Werte)

Bezüglich der begleitenden Medikation bestanden ebenfalls keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (Tabelle 3).

Immunadsorptionsgruppe

Kontrollgruppe

Patient

01

06

07

09

12

13

19

20

21

∑

02

03

04

08

10

11

14

15

18

∑

ACE-Hemmer

X

X

X

X

X

X

X

X

X

8

X

X

X

X

X

X

X

X

X

9

β -Blocker

X

X

2

X

X

2

α -Blocker

X

1

0

Digitalis

X

X

X

X

X

X

X

X

X

9

X

X

X

X

X

X

X

X

X

9

Nitrate

X

X

X

X

X

5

X

X

X

X

X

X

X

X

8

Diuretika

X

X

X

X

X

X

X

X

X

9

X

X

X

X

X

X

X

X

X

9

Tabelle 3: Begleitmedikation (Baseline)

Auch hinsichtlich der klinischen Einschätzung nach der NYHA-Klassifikation fand sich vor Studienbeginn eine homogene Verteilung (Tabelle 4).

Gruppe

NYHA-I

NYHA-II

NYHA-III

NYHA-IV

Immunadsorptionsgruppe

-

-

6

3

Kontrollgruppe

-

-

8

1

Tabelle 4 : NYHA-Klassifikation (Baseline)

Tabelle 5 gibt einen Überblick über weitere wichtige Parameter vor Beginn der Studie.

(Hf = Herzfrequenz, HI = Herzindex, SVI = Schlagvolumenindex, PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck, RA = rechtsatrialer Druck, RRmittel = mittlerer arterieller Druck, PAmittel = mittlerer pulmonalarterieller Druck)
Verumgruppe

Kontrollgruppe

p

Hämodynamik

HI [l/min/m²]

2,1 ± 0,1

2,3 ± 0,1

0,185

SVI [ml/m²]

27,8 ± 2,3

27,6 ± 1,3

0,895

PCWP [mmHg]

16,0 ± 2,7

17,6 ± 2,7

0,566

RA [mmHg]

6,0 ± 1,7

6,4 ± 1,6

0,614

SVR [dyn·s·cm^-5]

1428 ± 74

1400 ± 38

0,658

PVR [dyn·s·cm^-5]

200 ± 16

160 ± 13

0,216

PA_mittel [mmHg]

27,1 ± 2,6

26,5 ± 3,1

0,929

RR_mittel[mmHg]

84,7 ± 2,0

83,2 ± 1,6

0,507

Hf [min^-1]

79,5 ± 4,5

84,5 ± 3,1

0,536

Echokardiographie

LV-EF [%]

22,6 ± 1,7

20,1 ± 1,2

0,251

LV-EDD [mm]

69,0 ± 2,5

69,0 ± 2,1

0,791

LV-EDDI [mm/m²]

33,7 ± 1,7

35,4 ± 1,3

0,605

LV-ESD [mm]

58,0 ± 3,4

60,3 ± 2,1

0,931

LV-ESDI [mm/m²]

28,4 ± 1,9

31,0 ± 1,3

0,489

DT [ms]

115 ± 4,1

85 ± 5,8

0,893

Immunologie

CD₃ [Zellen/mm²]

3,1 ± 0,8

3,6 ± 1,0

0,723

CD₄ [Zellen/mm²]

1,2 ± 0,3

1,4 ± 0,2

0,986

CD₈ [Zellen/mm²]

1,8 ± 0,4

1,9 ± 0,6

0,965

Tabelle 5: Baselineparameter – Hämodynamik, Echokardiographie, Immunologie

Hämodynamik

In der IA-Gruppe stieg der Herzindex (HI) nach drei Monaten – also nach Abschluss des vierten Behandlungsabschnitts – hoch signifikant von 2,1 (SE 0,08) auf 3,0 (SE 0,29) l/min/m² an (p=0,008) und blieb in der Kontrollgruppe mit 2,3 (SE 0,06) und 2,2 (SE 0,09) l/min/m²nahezu stabil (Abbildung 10). Bereits nach dem ersten Behandlungsabschnitt lag ein hoch signifikanter Anstieg des Herzindex von 2,1 auf 2,8 (SE 0,09) l/min/m²vor (p=0,007). Nach dem vierten Behandlungsabschnitt konnte nochmals eine moderate Zunahme von 2,8 (SE 0,24) auf 3,0 (SE 0,29) l/min/m²registriert werden (p=0,042) (Abbildung 11).

Abbildung 10: Herzindex vor Studienbeginn und nach dem vierten Behandlungsabschnitt

Abbildung 11: Herzindex vor und nach dem ersten bzw. dem vierten Behandlungsabschnitt (Für die Kontrollgruppe existieren zum Zeitpunkt „vor K4“ nicht genug Messwerte, so dass in der Abbildung kein Mittelwert dargestellt wurde)

Die prozentualen Veränderungen des Herzindex am Ende der Studie im Verhältnis zu den Ausgangswerten werden für beide Gruppen in Abbildung 12 dargestellt.

Abbildung 12: Entwicklung des Herzindex (prozentuale Darstellung)

Alle Patienten haben – mit drei Ausnahmen – im Bezug auf den Herzindex (HI) von jedem einzelnen Behandlungsabschnitt deutlich profitiert (Abbildung 13).

Abbildung 13: Prozentuale Veränderungen des Herzindex (IA-Gruppe)

Des weiteren fand sind in der Behandlungsgruppe eine negative Korrelation zwischen der Krankheitsdauer und der Steigerung des Herzindex (Abbildung 14) mit einem Korrelationskoeffizient von r=-0,796 (p=0,01). Das heißt, die erreichte Verbesserung des Herzindex war umso größer, je kürzer die Erkrankung bestand. In der Kontrollgruppe bestand kein Zusammenhang zwischen diesen beiden Parametern (r=0,026).

Abbildung 14: Korrelation zwischen Krankheitsdauer und Herzindex (IA-Gruppe)

Für den Schlagvolumenindex (SVI) fand sich folgender Verlauf: In der IA-Gruppe stieg er nach Ende der Behandlungsdauer von 27,8 (SE 2,27) auf 42,2 (SE 5,40) ml/m²hoch signifikant an (p=0,008) und war in der Kontrollgruppe ohne relevante Veränderungen (p=0,76) mit 27,6 (SE 1,31) und 28,4 (SE 2,44) ml/m² (Abbildung 15).

Abbildung 15: Schlagvolumenindex vor Studienbeginn und nach drei Monaten

Im Detail ergab sich für die IA-Gruppe nach dem ersten Behandlungsabschnitt bereits ein hoch signifikanter Anstieg von 27,8 (SE 2,30) auf 36,2 (SE 2,51) ml/m² (p=0,008). Im vierten Abschnitt konnte nochmals eine Zunahme von 36,67 (SE 4,46) auf 42,2 ml/m² (p=0,012) erzielt werden (Abbildung 16).

Abbildung 16: Schlagvolumenindex (erster und vierter Behandlungsabschnitt) (Für die Kontrollgruppe existieren zum Zeitpunkt „vor K4“ nicht genug Messwerte, so dass in der Abbildung kein Mittelwert dargestellt wurde)

Abbildung 17stellt nochmals die prozentualen Veränderungen des SVI am Ende der Studie im Verhältnis zu den Ausgangswerten graphisch dar.

Abbildung 17: Entwicklung des Schlagvolumenindex (prozentuale Darstellung)

Alle Patienten haben in jedem einzelnen Behandlungsabschnitt mit einer Zunahme des Schlagvolumenindex reagiert (Abbildung 18).

Abbildung 18: Schlagvolumenindex – prozentuale Veränderungen (IA-Gruppe)

Der systemvaskuläre (SVR) und der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) waren nach Behandlungsende deutlich erniedrigt im Vergleich zu den Baselinewerten.

Der SVR fiel in der IA-Gruppe hoch signifikant von 1428 (SE 74) auf 1025 dyn·s·cm^-5(SE 121) (p=0,008) ab. Demgegenüber fanden sich in der Kontrollgruppe stabile Werte mit 1400 (SE 37) und 1496 dyn·s·cm^-5 (SE 77). Im einzelnen konnte in der IA-Gruppe nach dem ersten Behandlungsabschnitt ein Abfall von 1428 auf 997 dyn·s·cm^-5 (SE 44) (p=0,008) und nach dem vierten Abschnitt von 1051 (SE 95) auf 1025 dyn·s·cm^-5 (SE 121) beobachtet werden.

Der PVR war nach der ersten Behandlung von 200 (SE 27) auf 135 dyn·s·cm^-5 (SE 13) abgefallen. Während dem letzten Abschnitt blieb er mit 128 (SE 25) und 128 dyn·s·cm^-5 (SE 20,91) stabil. Die PVR-Veränderungen in der IA-Gruppe nach Studienabschluss waren im Vergleich zu den Ausgangswerten statistisch signifikant (p=0,008) (Abbildung 19).

Abbildung 19: Verlauf von systemvaskulärem (SVR) und pulmonalvaskulärem Widerstand (PVR) (Für die Kontrollgruppe existieren zum Zeitpunkt „vor K4“ nicht genug Messwerte, so dass in der Abbildung keine Mittelwerte dargestellt wurden)

Die durchschnittliche Herzfrequenz blieb bei allen Patienten über den gesamten Beobachtungszeitraum stabil (Abbildung 20).

Abbildung 20: Herzfrequenzverlauf

Ebenso kam es zu keinen signifikanten Veränderungen des rechtsatrialen Druckes (RA) und des mittleren systemarteriellen Druckes (RR _mittel ) .

Für den pulmonalkapillären Verschlussdruck (PCWP) und den mittleren pulmonalarteriellen Druck (PAP _m ) wurde in der IA-Gruppe jeweils ein Abfall beobachtet. Diese Veränderungen wiesen in der Analyse jedoch keine statistische Signifikanz auf (Abbildung 21).

Abbildung 21: Pulmonalkapillärer Verschluss- (PCWP) und pulmonalarterieller Mitteldruck (PAP_m)

Echokardiographie
Für die echokardiographischen Parameter konnten in der Immunadsorptionsgruppe folgende Veränderungen festgestellt werden: Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LV-EF) zeigte nach drei Monaten einen hoch signifikanten Anstieg von 22,7 (SE 1.66) auf 33,0 % (SE 2.16) (p=0,008) (Abbildung 22).

Abbildung 22: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion

Die detaillierte Verlaufsbetrachtung der LV-EF zeigt, dass es nach jedem einzelnen Behandlungsabschnitt - mit Ausnahme des Übergangs vom zweiten zum dritten - zu einem Anstieg kam. Von 22,7 % (SE 1.66) vor Studienbeginn stieg sie zunächst auf 29,3 % (SE 2,46) an (p=0,008). Nach dem zweiten Abschnitt lag sie bei 30,4 % (SE 1.57). Vom dritten zum vierten Behandlungsabschnitt wurde nochmals ein Anstieg von 29,1 (SE 1,00) auf 33,0 % (SE 2.16) verzeichnet (p=0,034) (Abbildung 23).

Abbildung 23: Verlauf der echokardiographischen linksventrikulären Ejektionsfraktion

In der Sechs-Monats-Verlaufskontrolle war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion mit 33,5 % (SE 0,96) in der IA-Gruppe stabil geblieben. Im Vergleich mit dem Ausgangswert bestand weiterhin statistische Signifikanz (p=0,028) (Abbildung 24).

Abbildung 24: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion – Verlaufskontrolle nach sechs Monaten

Auch die geometrischen Ventrikelmaße wiesen ähnliche Veränderungen auf. Für die Indices der linksventrikulären Durchmesser ( LV-EDDI und LV-ESDI ) fand sich in der IA-Gruppe eine deutliche Tendenz für eine Reduktion, in der Kontrollgruppe hingegen nicht. Die Veränderungen nach drei und sechs Monaten waren statistisch signifikant (p<0,05) (Abbildung 25 und Abbildung 26).

Abbildung 25: Endsystolischer Durchmesserindex [+ = signifikant im Vergleich zu Baselinewert; p<0,05]

Abbildung 26: Enddiastolischer Durchmesserindex [+ = signifikant im Vergleich zu Baselinewert; p<0,05]

Dabei ergaben sich für die Absolutwerte ( LV-ESD und LV-EDD ) nach drei und sechs Monaten folgende Veränderungen: In der Verumgruppe eine Reduktion von 58,0 (SE 3,44) auf 53,7 mm (SE 3,20) und 53,0 mm (SE 3,11), beziehungsweise von 69,0 (SE 2,53) auf 65,0 mm (SE 2,35) und 66,7 mm (SE 1,72; p=0,026). In der Kontrollgruppe blieben die Werte ohne relevante Veränderungen: Für den LV-ESD von 60,3 (SE 2,11) auf 60,8 mm (SE 3,62) und 59,1 mm (SE 2,82) sowie für den LV-EDD von 69,0 (SE 2,10) auf 70,1 mm (SE 2,66) und 70,2 mm (SE 2,56).

Auch für den maximalen Durchmesser des linken Vorhofs wurden ähnliche Beobachtungen gemacht. In der IA-Gruppe nahm er von 52,4 (SE 1,73) auf 49,6 mm (SE 2,14) nach drei und auf 48,1 mm (SE 2,73) nach sechs Monaten ab. Für den Sechs-Monatswert lag im Vergleich zum Ausgangswert eine signifikante Abnahme vor (p=0,027). In der Kontrollgruppe lagen mit 50,1 (SE 1,9), 48,7 (SE 2,23) und 48,7 mm (SE 2,21) keine relevanten Veränderungen vor (p jeweils >0,05).

Für die diastolische Wanddicke des interventrikulären Septums und die linksventrikuläre Hinterwanddicke fanden sich weder Hinweise auf eine bedeutsame Regression, noch auf eine Progression. Ebenso konnten für die Dezelerationszeit (DT) in beiden Gruppen keine statistisch signifikanten Veränderungen festgestellt werden.

Immunglobuline
Die Immunglobulin-G-Konzentration konnte in jedem Behandlungsabschnitt um mindestens 65 % gesenkt werden (Abbildung 27).

Abbildung 27: Immunglobulin G

Ähnliche Beobachtungen wurden für die Konzentrationen von Immunglobulin-A und M gemacht. IgA wurde im ersten Behandlungsabschnitt von 2,8 auf 0,9 g/l gesenkt, IgM von 0,9 auf 0,3 g/l. Im letzten Behandlungsabschnitt fiel IgA von 3,0 auf 1,4 g/l. Für IgM fand sich im gleichen Abschnitt eine Reduktion von 1,1 und 0,6 g/l.

Rheologie
Für die rheologischen Parameter zeigten sich nach ersten Auswertungen in beiden Gruppen keine relevanten Veränderungen. Weder Hämatokrit , noch Plasmaviskosität , Vollblutviskosität oder Serumfibrinogenkonzentration wurden durch die Adsorptionsbehandlung beeinflusst. Thromboplastinzeit (Quick) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) blieben ebenfalls stabil.

Die Thrombozytenzahl fiel unmittelbar nach jeder Immunadsorptionsbehandlung signifikant ab und stieg bis zum nächsten Behandlungsabschnitt wieder auf das Ausgangsniveau an (Abbildung 28).

Abbildung 28: Thrombozytenkonzentration

Ähnliche Veränderungen fanden sich für die Erythrozytenkonzentration . Sie wurde durch jede Adsorptionsbehandlung – im zweiten und vierten Abschnitt mit statistischer Signifikanz - erniedrigt und stieg bis zum Beginn der nächsten Behandlung ebenfalls wieder auf Ausgangswerte an (Abbildung 29).

Abbildung 29: Erythrozytenkonzentration

Gleichsinnige Veränderungen waren auch für die Hämoglobinkonzentration zu beobachten. In der Adsorptionsgruppe fanden sich signifikante Veränderungen für den zweiten und vierten Behandlungsabschnitt, jedoch ohne signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe (Tabelle 6).

IA-Gruppe

p

Kontrollgruppe

p

p (IA-KO)

vor IA1

8,64

8,70

nach IA1

8,28

0,208

8,78

1,000

0,258

vor IA2

8,64

nach IA2

8,22

0,007*

9,10

0,040

vor IA3

8,67

nach IA3

8,23

0,042*

8,86

0,094

vor IA4

8,38

8,77

nach IA4

7,91

0,018*

8,61

0,225

0,077

Tabelle 6: Hämoglobinkonzentration [mmol/l] - Verlauf und Signifikanzen

Auf eine nähere Betrachtungen der rheologischen Parameter wird verzichtet, da diese Veränderungen Gegenstand einer weiteren Arbeit zur Immunadsorption sind.

Immunologische Parameter
Die peripheren Plasmakonzentrationen der immunologischen Parameter lagen vor Beginn der Studie in beiden Patientengruppen innerhalb der Normgrenzen.

Ersten Auswertungen zufolge konnten im Verlauf keine relevanten Veränderungen proinflammatorischer Zytokine oder löslicher Rezeptoren beobachtet werden. So blieben die Konzentrationen von Interleukin-6 , TNF- α , Interleukin-8 , sIL-2R , sTNF-RI und sTNF-RII stabil.

Auf eine nähere Betrachtungen der immunologischen Parameter wird hier verzichtet. Deren Beeinflussung ist Gegenstand einer weiteren Arbeit.

Klinischer Verlauf und Beschwerdesymptomatik
Alle Patienten der Immunadsorptionsgruppe berichteten über eine subjektive Besserung der Beschwerdesymptomatik. Dies korrelierte mit der klinischen Einschätzung entsprechend der NYHA-Klassifikation (Abbildung 30).

Abbildung 30: Klinischer Verlauf nach der NYHA-Klassifikation (Vergleichende Darstellung für Behandlungsund Kontrollgruppe; die Zahlen innerhalb der Quadrate geben die Anzahl der zur entsprechenden Klasse zugerechneten Patienten wieder; die Pfeile weisen auf Veränderungen und deren Häufigkeit nach Studienende [jeweils rechte Spalte] im Vergleich zur Ausgangssituation [linke Spalte] hin)

Trotz eines höheren Anteils von hochgradig herzinsuffizienten Patienten (NYHA-Klasse IV) in der Immunadsorptionsgruppe, zeigte sich nach drei Monaten ein günstigerer Verlauf. Keiner der Patienten der IA-Gruppe verschlechterte sich nach klinischen Kriterien. In der statistischen Analyse ergab sich im Gruppenvergleich ein signifikanter Unterschied zu Gunsten der Immunadsorptionsgruppe (p<0,05).

Abbildung 31: NYHA-Klassifikationen (arithmetische Mittelwerte)

Es kam zu keinen auf die Immunadsorptionsbehandlung zurückzuführenden Komplikationen oder Nebenwirkungen. Alle Patienten tolerierten die Behandlungen sehr gut. In beiden Gruppen traten während der stationären Aufenthalte auch keine anderen Komplikationen – wie zum Beispiel katheter-assoziierte Infektionen – auf.

Weitere Laborparameter
Eine Beeinflussung der Nierenfunktion durch die Immunadsorption lag nicht vor. Die Kreatinin-Clearance und die Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen blieben stabil.

Es fanden sich in beidem Gruppen keine laborchemischen Zeichen einer Entzündungsreaktion, sowohl für das C-reaktive Protein, als auch für die Blutsenkungsgeschwindigkeit lagen keine pathologischen Werte.

Für die Serumkonzentrationen der Alaninaminotransferase (ALAT) und der Aspartataminotransferase (ASAT) konnte ebenfalls keine Beeinflussung durch die Immunadsorption nachgewiesen werden.

Die Natriumkonzentrationen im Plasma zeigten ebenfalls keine relevanten Veränderungen. Sie lagen konstant zwischen 138 und 141 mmo/l ohne signifikante Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen.

Dies gilt auch für die Katecholaminkonzentrationen im peripheren Blut. Nach ersten Auswertungen konnten für Noradrenalin und Adrenalin weder erhöhte Konzentrationen, noch signifikante Veränderungen beobachtet werden.

Studienende
Nach Einschluss von 18 Patienten wurde die Studie durch die Ethikkommission der Charité vorzeitig beendet, da sich bereits zu diesem Zeitpunkt eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Parameter innerhalb der Immunadsorptionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte.