Die neuropathologische Klassifikation unterscheidet zwei zerebrale Schädigungen nach einem SHT:

Derentstandene Primärschaden kann sich als Kontusion oder Lazeration, diffuser Axonschaden oder intrakranielle Blutung äußern.

Das Ausmaß des sich im weiteren entwickelnden Hirnparenchymschadens hängt zum Teil von dieser primären (mechanischen) Verletzung ab und kann sekundär durch das entstehende Hirnödem als Ausdruck einer fortschreitenden funktionellen und strukturellen Zellschädigung weiter verschlimmert werden.

Charakteristisch für dieses Hirnödem ist die Wasseransammlung in den zerebralen Intra- und Extrazellulärräumen. Sie führt zwangsläufig zu einem Anstieg des intrakraniellen Volumens und somit auch des intrakraniellen Druckes (ICP). Diese ICP-Erhöhung kann wiederum zu einer lebensbedrohlichen Einklemmung, zu ausgedehnten Infarkten und zu Mittel- oder Stammhirneinblutungen führen.

Die intrakranielle Druckzunahme ist oft mit einer Aufhebung der zerebralen Autoregulation und verminderter zerebraler Perfusion verbunden. Unterschreitet die zerebrale Perfusion schließlich die Ischämiegrenze, resultiert eine Gewebeazidose und ein ischämisches Hirnödem, das zu einer Zunahme des bestehenden Hirnödems führt und die zerebrale Homöostase weiter beeinträchtigt.

Folglich stellt das Hirnödem neben Hypoxie und Hypotension einen entscheidenden Faktor dar, der die neurologische Entwicklung der Patienten maßgeblich beeinflußt [Chesnut, 93].

Eine Reduktion oder im Idealfall eine Verhinderung der Ödemenstehung und –progression durch frühzeitige therapeutische Maßnahmen wäre wünschenswert und ist das Ziel aktueller pharmakologischer Untersuchungen.

Das posttraumatisch entstehende Hirnödem kann pathophysiologisch [Klatzo, 87] und biomechanisch in mindestens zwei, wenn nicht sogar drei Typen [Barzó, 97] unterteilt werden [Klatzo, 67]; [Kuroiwa, 94]; [Marmarou, 94]:

Das zytotoxische, vasogene und das ischämische Hirnödem. Diese drei Formen bestehen in unterschiedlicher Ausprägung klinisch gleichzeitig und bedingen z.T. einander.

Das zytotoxische Hirnödem wird primär durch eine Störung des Elektrolytgleichgewichtes hervorgerufen, bei der extrazelluläres Na⁺, Cl^- und Wasser nach intrazellulär strömt, bedingt durch die Störung des Zellmetabolismus und der damit einhergehenden Dysfunktion der in der glialen, neuronalen und endothelialen Membran lokalisierten Na⁺/K⁺-ATPase. Diese Funktionsstörung tritt in unterschiedlicher Ausprägung und Geschwindigkeit auf, in Abhängigkeit von der Schwere des Primärschadens und der Begleitumstände (Hypoxie, Schockzustand, Hypoglykämie, etc.). Sie führt neben einer vermehrten intrazellulären Na⁺- und Wasserretention zu einer extrazellulären Akkumulation von Kalium [Takahashi, 81]; [Katayama, 90]. Zudem werden exzitatorische Aminosäuren ausgeschüttet, die ihrerseits eine Zellschwellung herbeiführen [Bhoola, 87]. Ferner kommt es zu einem Abfall der Gewebs-0₂-Konzentration und des pH [Kempski, 01]. Die Blut-Hirnschranke ist beim reinen zytotoxischen Hirnödem primär intakt [Klatzo, 87].

Das vasogene Hirnödem beruht hauptsächlich auf einer Schädigung der zerebralen Kapillargefäße (Blut-Hirn-Schranke) durch Gewebeverletzung bei der Kontusion und bei persistierender Ischämie. Morphologisch ist dies mit einer Aufweitung der interendothelialen „tight junctions“ der kapillaren Endothelzellen vergesellschaftet. Durch den bestehenden hydrostatischen Druck und dem daraus resultierenden Druckgradienten kommt es hier zu einem Übertritt eines proteinreichen, plasmaähnlichen Filtrates in den zerebralen Extrazellulärraum. Die Proteine werden dabei verstärkt durch Glia und Neurone aufgenommen, was durch gleichzeitige Wasserbindung zu einer Zellschwellung führt. Somit trägt das vasogene Hirnödem sekundär zu einer intrazellulären Wasseransammlung bei [Klatzo, 87].

Mediatoren, die aus der fokalen Kontusionsnekrose bzw. mit dem plasmaähnlichen Filtrat der Ödemflüssigkeit freigesetzt, gebildet oder aktiviert werden, lassen die vasogene und zytotoxische Komponente des Hirnödems entstehen, halten diese aufrecht und verstärken sie. Untermauert wurde dies durch die Tatsache, daß eine chirurgische Entfernung der Nekrose eine weitere Ödemformation im Cold-Lesion-Modell (s.u.) verminderte [Aarabi, 79].

In den letzten 20 Jahren wurden viele im ZNS vorkommende Substanzen auf ihre eventuelle Mediatorfunktion hinsichtlich der Entstehung und Verstärkung des sekundären Hirnschadens untersucht. Neben Substanzen wie Histamin und freie Fettsäuren, wie z.B. die Arachidonsäure, konnte insbesondere für die Bestandteile des Kallikrein-Kinin-Systems (z.B. Bradykinin) [Unterberg, 84; Baethmann, 83]eine Mediatorfunktion bezüglich des vasogenen Hirnödems nachgewiesen werden [Maier-Hauff, 84]; [Unterberg, 87]; [Kamiya, 93] [zur Übersicht: [Schilling, 99]].

Da der Primärschaden an sich irreversibel und einer Therapie nicht zugänglich ist, ist das sich sekundär entwickelnde Hirnödem von höchstem klinischen Interesse und steht deshalb im Mittelpunkt intensiver klinischer und präklinischer Forschung.

Die Therapie eines erhöhten intrakraniellen Druckes durch mäßige Oberkörperhochlagerung, moderate Hyperventilation, Hypothermie, hyperosmolare Lösungen, Vasopressoren zur Anhebung des CPP, Schleifendiuretika- oder Barbiturat-Therapie ist rein symptomatischer Natur. Sie besteht neben den operativen Maßnahmen wie der ventrikulären Drainage, Dekompressionstrepanation oder der Hämatomausräumung im wesentlichen seit Jahrzehnten unverändert [zur Übersicht: Guidelines for the management of severe TBI [Bullock, 96]; [Povlishock JT, 00]].

Wie zahlreiche experimentelle Untersuchungen belegen, kann eine effektive Antagonisierung eines oder mehrerer Mediatoren zu einer drastischen Verringerung des vasogenen Hirnödems führen. Bisher wurden vor allem anticholinerge (akute posttraumatische Phase), cholinomimetische (späte posttraumatische Phase), antihistaminerge und antiinflammatorische Therapieansätze untersucht [Schilling, 94]. In jüngster Zeit wurden zudem auch Versuche mit neuronalen Wachstumsfaktoren, Kalzium-Kanal-Blockern, Calpain-Antagonisten, Radikal-Fängern, Lipid-Peroxydation-Inhibitoren sowie Glutamat-Antagonisten unternommen [zur Übersicht: [McIntosh, 98]]. Leider konnte sich in der Mehrzahl der Fälle der experimentell erzielte Erfolg im Rahmen klinisch kontrollierter Studien nicht wiederholen lassen [zur Übersicht: [McIntosh, 98]]. Dies hängt u.a. damit zusammen, daß das menschliche Schädel-Hirn-Trauma im Vergleich zu den standartisierten experimentellen Traumamodellen ein sehr inhomogenes Krankheitsbild darstellt.

Während die Mehrzahl der über die letzten Jahre hinweg verwendeten neuroprotektiven Pharmaka eine Beeinflussung bzw. Reduktion des Zellschadens und des zytotoxischen Hirnödems zum Ziel hatten, existieren nur wenige Studien zur Begrenzung des vasogenen Hirnödems, abgesehen von alten tierexperimentellen Studien mit Kortikoiden [Unterberg, 90].

Bradykinin ist ein wichtiger Mediator der peripheren Entzündungskaskade und einer der wichtigsten Mediatoren im Rahmen der Entstehung und Aufrechterhaltung des vasogenen bzw. zytotoxischen Hirnödems [Regoli, 80];[Kamiya, 93]. Alle Bestandteile des Kallikrein-Kinin-Systems wurden im zentralen Nervensystem nachgewiesen.

Durch die auf der abluminalen Membran der Endothelzellen lokalisierten B₂-Rezeptoren vermittelt, bewirkt Bradykinin eine Dilatation der Arteriolen und Konstriktion der Venolen, was zu einer Erhöhung des Kapillardruckes und Steigerung der vaskulären Permeabilität führt. Dieses unterstüzt nach Entstehung eines Blut-Hirn-Schranken-Schadens die weiteren Ausbreitung des perifokalen vasogenen Hirnödemes [Bhoola, 87]. Der positive Effekt einer unspezifischen, aber auch gezielten Antagonisierung dieser Bradykinin-vermittelten Wirkung mittels Rezeptorantagonisten wurde bereits in einigen Studien gezeigt [Kamiya, 93]:

Unterberg wies anhand des Einsatzes von Aprotinin, einem polyvalenten Proteaseinhibitor, der vornehmlich gewebsständiges Kallikrein inhibiert, eine um 22,3% geringere Ausbildung des posttraumatischen Hirnödems im Cold-Lesion-Modell nach [Unterberg, 86; Marmarou, 99].

In einer experimentellen Studie reduzierte der Bradykinin-Rezeptorantagonist CP-0597 die ischämie-bedingte hemisphärale Schwellung gegenüber der Kontrollgruppe um ca. 20% [Relton, 97].

Ein weiterer - CP-1027 - verbesserte in einer klinischen Studie den posttraumatischen ICP, den GOS (Glasgow Outcome Score) und das neuropsychologische Outcome 6 Monate nach Trauma signifikant gegenüber der Kontrollgruppe [Marmarou, 99].

Die Antagonisierung der Bradykininrezeptoren zur Eindämmung des posttraumatischen Hirnödems stellt somit einen erfolgsversprechenden Ansatz in der Therapie Schädel-Hirn-traumatisierter Patienten dar.

Die Diagnostik des posttraumatischen Hirnödems erfolgt in der klinischen Routine mittels Computertomographie. Magnetresonanztomographische Verfahren sind aufgrund des relativ hohen apparativen und zeitlichen Aufwandes der Untersuchungen als primär eingesetztes bildgebendes Diagnostikum eines kreislaufinstabilen, traumatisierten Patienten nicht gut geeignet.

Beim kreislaufstabilen Patienten bietet die Magnetresonanztomographie jedoch die Möglichkeit, T1- (mit Kontrastmittelapplikation), T2-gewichteten Aufnahmen, perfusions-gewichtete und angiographische Bildtechniken zu realisieren. Diese verschiedenen Techniken erlauben - neben einer detaillierteren Beurteilung des Primärschadens und der Ausbreitung des perifokalen Hirnödems - auch die Beurteilung des Blut-Hirn-Schranke-Status in verschiedenen Hirnarealen.