[Seite 81↓]

III.  Experimenteller Teil

III.1. Allgemeines

III.1.1. Physikalische Meßgeräte

III.1.1.1. Kernresonanzspektrometer

Die 1H-NMR und 13C-NMR Spektren wurden mit dem Spektrometer Bruker DPX 300 gemessen. 13C-13C-INADEQUATE-Messungen wurden am Bruker AMX 600 durchgeführt. Chemische Verschiebungen δ sind in ppm relativ zu Tetramethylsilan (TMS, δ = 0) als internem Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten J sind in Hz angegeben.

III.1.1.2. Infrarotspektrometer

Die Infrarotspektren wurden mit einem Perkin Elmer 881 Spektrometer aufgenommen. Die angegebenen Schwingungsfrequenzen sind in cm-1 angegeben.

III.1.1.3. Massenspektrometer

Die Massenspektren wurden mit einem MSI Conzept1 H und einem Hewlett-Packard GCMS-5995-Massenspektrometer aufgenommen.

III.1.1.4. Elemantaranalysen

Die Verbrennungsanalysen wurden im Mikroanalytischen Labor des Instituts für Chemie der Humboldt-Universität zu Berlin angefertigt.

III.1.1.5. Röntgenstrukturanalysen

Die Röntgenstrukturen wurden auf einem STOE Imaging Plate Diffraction System gemessen. Die
Messungen wurde bei 180 K durchgeführt, es wurde mit Graphit monochromatisierte Mo-Kα-Strahlung der Wellenlänge λ = 0.71073 Å verwendet. Die Struktur wurde durch direkte Methoden gelöst und wenn möglich anisotrop verfeinert.

III.1.1.6. Schmelzpunkte

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 530 gemessen und nicht korrigiert.


[Seite 82↓]

III.1.2. Chromatographische Methoden

III.1.2.1.  Dünnschichtchromatographie (DC)

Für die DC wurde Kieselgel 60 F254 auf Glasplatten der Fa. Merck verwendet. Die Detektion erfolgte entweder mittels Cerammoniummolybdat- bzw. Kaliumpermanganat-Lösung mit anschließendem Erhitzen oder, falls möglich, durch UV-Licht.

III.1.2.2.  Präparative Dickschichtchromatographie (PSC)

Für die PSC wurde Kieselgel 60 F 254 auf Glasplatten der Fa. Merck verwendet. Die Detektion erfolgte durch UV-Licht.

III.1.2.3.  Säulenchromatographie (SC)

Chromatographische Trennungen wurden in Normalglas-Säulen über Kieselgel 60 (230-400 mesh ASTM) der Fa. Merck als Flash-Chromatographie mit Stickstoffüberdruck. Für Filtersäulen zur Abtrennung polarer Bestandteile wurde Florisil (100-200 mesh ASTM) der Fa. Merck verwendet. Die Zusammensetzungen der verwendeten Lösungsmittelgemische sind in Volumenanteilen angegeben.

III.1.3. Lösungsmittel und Arbeitsweise

Alle Reaktionen mit feuchtigkeits- oder sauerstoffempfindlichen Verbindungen wurden in ausgeheizten Apparaturen unter Reinstickstoff-Atmosphäre in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmitteln wurden nach Standardverfahren[72] gereinigt. Hexamethyl-phosphorsäuretriamid und N,N-Dimethylpropylidenharnstoff wurden von Bariumoxid abdestilliert. Dimethylfuran wurde mit Calciumhydrid getrocknet und destilliert.

III.1.4. Herkunft und Synthese der Ausgangsverbindungen

n-Butyllithium (n-BuLi) wurde von der Fa. Merck als 1.6 M Lösung in Hexan, Methyllithium als 1.6 M Lösung in Diethylether von der CHEMETALL AG, Frankfurt und Phenyllithium als 1.8 M Lösung in Cyclohexan/Diethylether (3 : 8) von Aldrich erworben. Natriumbis(trimethylsilyl)amid wurde als 1.0 M Lösung in THF, ebenfalls von Aldrich, verwendet. Kaliumbis(trimethylsilyl)amid wurde als 0.5 M Lösung in Toluol freundlicherweise von P. Wessig und Dess-Martin-Periodinan von J. Schwarz und S. Hinze zur Verfügung gestellt. Polymergebundenes Pyridiniumchlorochromat wurde ebenfalls von P. Wessig zur Verfügung gestellt. Weitere Chemikalien wurden von Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster und Merck erworben.

N-Hydroxypyridinthion wurde nach einer Literaturvorschrift hergestellt.[70]


[Seite 83↓]

III.2. Darstellung von Cyclopentan-1,3 dicarbonsäuredimethylester 59

III.2.1. Cyclopentan-1,3-dicarbonsäure 70

90.0 g (0.60 mol) KMnO4 wurden in 1 l H2O gelöst und auf 0°C gekühlt. Man gab 20.0 g (213 mmol) Norborn-2-en 69 in 50 ml Aceton hinzu. Anschließend wurde noch 30 min bei 0°C und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit konz. HCl angesäuert (pH 2). Der Filterrückstand wurde in 500 ml H2O aufgenommen und unter Rühren und Kühlen bei 0°C mit 55 g Oxalsäure versetzt. Nach Entfärben der Suspension wurde mit konz. HCl angesäuert (pH 2). Die wässrigen Lösungen wurden vereinigt und fünfmal mit je 400 ml Et2O extrahiert. Nach Trocknen der gesammelten organischen Phasen mit MgSO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und 21.4 g (135 mmol, 64 %) als weißer Feststoff erhalten. Dicarbonsäure 70 wurde direkt zur Veresterung im nächsten Schritt eingesetzt.

III.2.2. Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 59

21.4 g (135 mmol) der Dicarbonsäure 70 wurden in 500 ml Methanol gelöst und mit 1 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde 36 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 200 ml Diethylether aufgenommen. Man wusch die organische Phase zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung und dreimal mit je 70 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Destillation (50-55°C/5*10-2 mbar) ergab 22.0 g (117 mmol,
87 %) des reinen Diesters 59.

59:

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.68 (s, 6H, 8-H3, 9-H3), 2.70-3.00 (m, 2H, 1-H, 2-H), 1.80-2.30 (m, 6H, 2-H2, 4-H2, 5-H2).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ = 175.53 (s, C-6, C-7), 51.65 (q, C-8, C-9), 43.64 (d, C-1, C-3), 33.25 (t, C-2), 29.00 (t, C-4, C-5).

Die NMR-Daten stimmten mit denen der Literatur[29] überein.

III.3. Darstellung von Bicyclo[2.1.1]hexan-1,4-dicarbonsäuredimethylester 58

III.3.1. Versuch einer Darstellung von 58 nach Warner - Isolierung des 1,3-
Bis(iodmethyl)cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylesters 72

Zu einer Lösung von 2.30 g (23.0 mmol, 1.31 Equiv., 3.20 ml) Diisopropylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 14.0 ml (22.5 mmol, 1.28 Equiv., 1.6 M-Lsg. in Hexan) n-Butyllithium getropft. Das Gemisch wurde 15 min bei 0°C gerührt. Bei -78°C gab man langsam 3.25 g (17.5 mmol) Diester 59 in 8 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 10 min wurden 4.90 g (18.5 mmol, 1.06 Equiv., 1.52 ml) Diiodmethan in 8 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) und 8 ml Tetrahydrofuran (THF) langsam zugegeben. Die Lösung wurde 2 h bei -78°C gerührt. Anschließend gab man 20 ml


[Seite 84↓]

gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung zu und ließ das Gemisch auf Raumtemp. erwärmen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und zur verbleibenden Lösung wurden 25 ml H2O gegeben. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergaben 6.23 g 60 als braunes Öl, das direkt in der nächsten Synthese eingesetzt wurde. 2.65 g (26.5 mmol, 3.68 ml) Diisopropylamin wurden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C tropfte man langsam

16.5 ml (26.5 mmol, 1.6 M-Lsg. in Hexan) n-Butyllithium zu. Nach 15 min wurden bei -78°C 6.23 g 32 in 7 ml Tetrahydrofuran und 15 ml HMPT zugetropft. Die Lösung wurde 2.5 h bei -78°C gerührt und es wurde wie unter 3.3.1.1 aufgearbeitet. Nach einer Filtersäule (Kieselgel, Diethylether/Petrolether 1:2) wurden 3.05 g als braunes Öl erhalten. Durch Destillation über eine Spaltrohrkolonne ließen sich 615 mg 58 in verunreinigte Form (Edukt 59) abtrennen. Die Ausbeute wurde durch NMR-Integration bestimmt, sie betrug 13 % bezogen auf 59 (entspricht 450 mg, 2.3 mmol). Der Destillationsrückstand wurde in 5 ml Methanol aufgenommen. Nach 3 d fiel bei -25°C ein brauner Feststoff aus. Dieser wurde unter Eisbadkühlung rasch filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Es verblieben 520 mg (1.10 mmol, 6% bezogen auf 59) eines weißen Feststoffes (Fp. 78°C), der sich als cis-1,3-Bis(iodmethyl)cyclopentan-1,3-dicarbon-säuredimethylesters 72 erwies.

72:

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.73 (s, 6H, 8-H3, 9-H3), 3.38-3.49 (m, 4H, 10-H2, 11-H2), 3.02 (d, 1H, 2-H, J = 14.3 Hz), 2.37-49 (m, 2H, 4-H, 5-H), 1.75-1.87 (m, 2H, 4-H, 5-H), 1.71 (d, 1H, 2-H,
J = 14.3 Hz).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ = 174.07 (s, C-6, C-7), 55.56 (s, C-1, C-3), 52.65 (q, C-8, C-9), 46.62 (t, C-2), 35.91 (t, C-4, C-5), 13.89 (t, C-10, C-11).

IR (KBr) [cm-1]: 2962, 2945, 2920, 1740, 1733, 1728, 1689, 1450, 1312, 1302, 1213, 1208, 1196,
1168, 1157, 1019, 975, 818.

MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 466 (1, M+ ), 279 (12), 152 (12), 151(38), 127 (10), 119 (12), 107 (23), 93
(59), 91 (85), 77 (46), 59 (64), 39 (29), 15 (100).

C11H16I2O4 (466, 05):

ber.

C 28.35

H 3.46

I 54.46

 

gef.

C 28.36

H 3.44

I 54.15

Von Verbindung 72 wurde eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt (siehe Abb. 3, S.17).

III.3.2. Kontrollexperiment zur Bildung von 72

0.85 ml (0.60 mmol, 1.00 Equiv.) Diisopropylamin wurden in 3.5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurden 0.39 ml n-Butyllithium (0.60 mmol, 1.00 Equiv., 1.6 M-Lösung in Hexan) langsam zugegeben. Anschließend wurde die Lösung auf –86°C gekühlt und 200 mg (0.60 mmol) 1-Iodmethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60 in 0.6 ml wasserfreiem


[Seite 85↓]

Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach 30 min Rühren gab man 0.20 ml (2.40 mmol) Diiodmethan
in 0.50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0.80 ml HMPT zu. Man ließ die Reaktion innerhalb 3 h auf Raumtemp. erwärmen und weitere 8 h rühren. Anschließend kühlte man auf 0°C und hydrolysierte mit 3 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert. Nach Vereinigen der organischen Phasen und Trocknen mit Magnesiumsulfat wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Fällen und Kristallisieren aus Methanol ließen sich 38 mg (0.08 mmol, 13% bezogen auf 60) der cis-Verbindung 72 isolieren. Die Bildung von Bicyclo[2.1.1]hexan-1,4-dicarbonsäuredimethylester 58 wurde nicht beobachtet.

III.3.3. Versuche zur Verbesserung der Darstellung von 58

III.3.3.1. Zweistufige Synthesen

III.3.3.1.1. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung 1-halogenmethylsubstituierter
Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60a-c in Gegenwart von HMPT

Eine Lösung von 1.18 g (11.8 mmol, 1.10 Equiv., 1.64 ml) Diisopropylamin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt, und man tropfte 7.4 ml (11.8 mmol, 1.10 Equiv., 1.6 M-Lsg. in Hexan) n-Butyllithium zu. Nach 15 min rühren wurde die Lösung auf -78°C gekühlt, und man gab 2.00 g (10.6 mmol) Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 59 in 6 ml Tetrahydrofuran langsam zu. Nach 10 min wurden 8 Equiv. des Dihalogenmethans in 10 ml Tetrahydrofuran und 14 ml HMPT über 20 min zugetropft. Man ließ die Lösung in einem Zeitraum von 3 h auf Raumtemp. erwärmen und weitere 12 h rühren. Es wurde auf 0°C gekühlt und 15 ml gesättigtter Ammoniumchloridlösungl-Lösung wurden zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man extrahierte die wässrige Phase dreimal mit je 10 ml Diethylether und wusch die vereinigten organischen Phasen fünfmal mit je 20 ml gesättigter Lithiumchlorid-Lösung. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Verbindungen 60a, 60b und 60c ließen sich durch Destillation isolieren.

III.3.3.1.1.1. 1-Iodmethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60c

Es wurde nach III.3.3.1.1 verfahren. Es wurden 23.2 g (94.4 mmol, 8.00 Equiv., 7.00 ml) Diiodmethan verwendet. Durch Destillation (100-125°C/5⋅10-2 mbar) konnten 1.80 g (5.51 mmol, 52 %) von 60c als Diastereomerengemisch erhalten werden.

60c:

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =3.65-3.80 (m, 6 H, 8-H3, 9-H3), 3.38-3.48 (m, 2H, 10-H2), 2.85-3.06
(m, 1H, 3-H), 1.63-2.62 (m, 6 H, 2-H2, 4-H2, 5-H2).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ = 175.36, 174.70, 174.95, 174.37 (s, C-6, C-7), 55.41, 54.70 (s, C-1),
52.42, 51.81 (q, C-8, C-9), 43.33, 42.99 (d, C-3), 39.89, 39.34 (t, C-5), 36.41, 36.37 (t, C-2), 29.25, 29.08 (t, C-4), 13.54, 13.12 (t, C-10).


[Seite 86↓]

Die NMR-Daten stimmen mit der Literatur [25] überein.

III.3.3.1.1.2. 1-Brommethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60b

Es wurde nach III.3.3.1.1 verfahren. Es wurden 14.4 g (94.4 mmol, 8.00 Equiv., 6.50 ml) Dibrommethan verwendet. Durch Destillation (95-120°C/5⋅10-2 mbar) konnten 1.59 g (5.72 mmol,
54 %) von 60b als Diastereomerengemisch erhalten werden.

60b:

1H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 3.65-3.77 (m, 6H, 8-H3, 9-H3), 3.55-3.62 (m, 2H, 10-H2), 2.83-3.06 (m,
1H, 3-H), 1.67-2.59 (m, 6H, 2-H2, 4-H2, 5-H2).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ = 175.45, 174.73, 174.99, 174.46 (s, C-6, C-7), 55.77, 55.10 (s, C-1),
52.46, 51.87 (q, C-8, C-9), 43.37, 43.16 (d, C-3), 38.88, 38.65 (t, C-10), 38.84, 38.11 (t, C-5), 35.23, 35.11 (t, C-2), 29.28, 29.16 (t, C-4).

III.3.3.1.1.3. 1-Chlormethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60a

Es wurde nach III.3.3.1.1 verfahren. Es wurden 12.2 g (94.4 mmol, 8.00 Equiv., 6.00 ml) Bromchlor-methan verwendet. Durch Destillation (85-100°C/5⋅10-2 mbar) konnten 2.16g (9.75 mmol,
92 %) von 60a als Diastereomerengemisch erhalten werden.

60a:

1H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ =3.60-3.70 (m, 8H, 8-H3, 9-H3, 10-H2), 2.82-3.05 (m, 1H, 3-H), 1.68-
2.55 (m, 6H, 2-H2, 4-H2, 5-H2).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ =175.66, 174.83, 175.00, 174.59 (s, C-6, C-7), 56.03, 55.39 (s, C-1),
52.42, 51.85 (q, C-8, C-9), 49.97, 49.74 (t, C-10), 43.35, 43.23 (d, C-3), 37.68, 37.13, 34.51, 34.23, 29.23, 29.17 (t, C-2, C-4, C-5).

III.3.3.1.2. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung 1-halogenmethylsubstituierter
Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60a-c ohne HMPT

Eine Lösung von 1.18 g (11.8 mmol, 1.10 Equiv., 1.64 ml) Diisopropylamin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt und anschließend 7.4 ml (11.8 mmol, 1.10 Equiv., 1.6 M-Lsg. in Hexan) n-Butyllithium zugetropft. Nach 15 min Rühren wurde die Lösung auf -78°C gekühlt und es wurden 2.00 g (10.6 mmol) Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 59 in 6 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Nach 10 min wurden 8 Equiv. des Dihalogenmethans in 10 ml Tetrahydrofuran über 20 min zugetropft. Man ließ die Lösung in einem Zeitraum von 3 h auf Raumtemp. erwärmen und weitere 12 h rühren. Es wurde auf 0°C gekühlt und 15 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung-Lösung wurden zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man extrahierte die wäßrige


[Seite 87↓]

Phase dreimal mit je 10 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Verbindungen 60a, 60b und 60c ließen sich durch Destillation isolieren.

III.3.3.1.2.1. 1-Iodmethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60c

Es wurde nach III.3.3.1.2 verfahren. Es wurden 23.2 g (94.4 mmol, 8.00 Equiv., 7.00 ml) Diiodmethan verwendet. Durch Destillation (100-125°C/5⋅10-2 mbar) konnten 1.72 g (5.26 mmol, 50 %) 60c als Diastereomerengemisch erhalten werden.

III.3.3.1.2.2. 1-Brommethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60b

Es wurde nach III.3.3.1.2 verfahren. Es wurden 14.4 g (94.4 mmol, 8.00 Equiv., 6.50 ml) Dibrommethan verwendet. Durch Destillation (95-120°C/5⋅10-2 mbar) konnten 1.29 g (4.66 mmol,
44 %) 60b als Diastereomerengemisch erhalten werden.

III.3.3.1.2.3. 1-Chlormethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60a

Es wurde nach III.3.3.1.2 verfahren. Es wurden 12.2 g (94.4 mmol, 8.00 Equiv., 6.00 ml) Bromchlor-methan verwendet. Durch Destillation (85-100°C/5⋅10-2 mbar) konnten 961 mg ( 4.35 mmol, 41 %) on 60a als Diastereomerengemisch erhalten werden.

III.3.3.1.3. Cyclisierungsversuche zu Bicyclo[2.1.1]hexan-1,4-dicarbonsäuredimethylester 58 allgemeine Arbeitsvorschrift in Gegenwart von HMPT

Zu einer Lösung von 400 mg (4.00 mmol, 1.15 Equiv., 552 μl) Diisopropylamin in 40 ml wasserfreiem THF tropfte man bei 0°C 2.50 ml n-BuLi (4.00 mmol, 1.15 Equiv., 1.6 M-Lsg. in Hexan). Nach 15 min Rühren wurden 7.2 ml HMPT zugegeben und die Lösung auf -78°C gekühlt. Anschließend tropfte man langsam 3.60 mmol (1.0 Equiv.) der jeweiligen Halogenverbindung 60a-c in 14.0 ml THF zu und ließ das Gemisch auf Raumtemp. erwärmen und weitere 8 h rühren. Anschließend wurde mit 15 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünfmal mit gesättigter Lithiumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde 58 durch Destillation isoliert.


[Seite 88↓]

III.3.3.1.3.1. Aus 1-Iodmethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60c

Es wurde nach III.3.3.1.3 gearbeitet. Es wurden 1.17 g (3.60 mmol) 60c verwendet. Die Destillation(60-65°C/510-2 mbar) ergab 580 mg (2.95 mmol, 82 %) 58.

III.3.3.1.3.2. Aus 1-Brommethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60b

Es wurde nach III.3.3.1.3 gearbeitet. Es wurden 997 mg (3.60 mmol) 60b verwendet. Die Destillation(60-65°C/510-2 mbar) ergab 155 mg (0.79 mmol, 22 %) 58.

III.3.3.1.3.3. Aus 1-Chlormethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60a

Es wurde nach III.3.3.1.3 gearbeitet. Die Analyse der Roh-NMR-Spektren ergab, daß Bicyclus 58 nicht gebildet wurde.

III.3.3.1.4. Cyclisierungsversuche zu Bicyclo[2.1.1]hexan-1,4-dicarbonsäuredimethylester
58 – allgemeine Arbeitsvorschrift ohne HMPT

Zu einer Lösung von 400 mg (4.00 mmol, 1.15 Equiv., 552 μl) DPA in 40 ml wasserfreiem THF tropfte man bei 0°C 2.50 ml n-BuLi (4.00 mmol, 1.15 Equiv., 1.6 M-Lsg. in Hexan). Nach 15 min Rühren wurde die Lösung auf -78°C gekühlt. Anschließend tropfte man langsam 3.60 mmol (1.0 Equiv.) der jeweiligen Halogenverbindung 60a-c in 14.0 ml THF zu und ließ das Gemisch auf Raumtemp. erwärmen und weitere 8 h rühren. Anschließend wurde mit 15 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde 58 durch Destillation isoliert.

III.3.3.1.4.1. Aus 1-Iodmethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60c

Es wurde nach III.3.3.1.4 gearbeitet. Es wurden 1.17 g (3.60 mmol) 60c verwendet. Die Destillation(60-65°C/510-2 mbar) ergab 292 mg (1.48 mmol, 41 %) 58.

III.3.3.1.4.2. Aus 1-Brommethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60b

Es wurde nach III.3.3.1.4 gearbeitet. Die Analyse der Roh-NMR-Spektren ergab, daß Bicyclus 58 nicht gebildet worden war.


[Seite 89↓]

III.3.3.1.4.3. Aus 1-Chlormethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 60a

Es wurde nach III.3.3.1.4 gearbeitet. Die Analyse der Roh-NMR-Spektren ergab, daß Bicyclus 58 nicht gebildet worden war.

III.3.3.2. Eintopf-Verfahren

III.3.3.2.1. Ohne Cosolvens - Allgemeine Arbeitsvorschrift

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Zugabe von 17.04 ml n-Butyllithium (27.3 mmol, 1.6 M-Lösg. in Hexan) zu einer Lösung von 3.54 ml Diisopropylamin (27.2 mmol) in 60 ml des jeweiligen wasserfreiem Lösungsmittels bei 0 °C, gab man nach Kühlen der Mischung auf –78 °C langsam 2.00 g Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 59 (10.7 mmol) in 10 ml des jeweiligen Lösungsmittels. Anschließend ließ man die Lösung auf 0 °C erwärmen und bei dieser Temp. weitere 15 min rühren. Danach wurde erneut auf –78°C gekühlt. Dann wurden 980 μl Diiodmethan (12.2 mmol) in 10 ml des jeweiligen Lösungsmittels über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Die Reaktionslösung ließ man weitere 2 h bei Raumtemp. rühren und hydrolysierte anschließend mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen. Nach Vereinigung der organischen Phasen wusch man diese fünfmal mit je 50 ml gesättigter Lithiumchloridlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde destilliert.

III.3.3.2.1.1. Mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.1 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde Tetrahydrofuran verwendet. 58 wurde nicht gebildet.

III.3.3.2.1.2.  Mit t -Butylmethylether als Lösungsmittel

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.1 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde t-Butylmethylether verwendet. 58 wurde nicht gebildet.

III.3.3.2.1.3. Mit Diethylether als Lösungsmittel

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.1 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde Diethylether verwendet. 58 wurde nicht gebildet.


[Seite 90↓]

III.3.3.2.2. Mit Hexamethylphosphorsäuretriamid als Cosolvens - Allgemeine Arbeitsvor-
schrift

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Zugabe von 17.04 ml n-Butyllithium (27.3 mmol, 1.6 M-Lösg. in Hexan) zu einer Lösung von 3.54 ml Diisopropylamin (27.2 mmol) in 60 ml des jeweiligen wasserfreiem Lösungsmittels bei 0 °C, gab man bei einer Temp. von –20 °C bis –30 °C unter intensiven Rühren 3.7 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (2.0 Equiv., 21.4 mmol). Nach Kühlen der Mischung auf –78 °C wurden langsam 2.00 g Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 59 (10.7 mmol) in 10 ml des jeweiligen Lösungsmittels zugegeben. Anschließend ließ man die Lösung auf 0 °C erwärmen und bei dieser Temp. weitere 15 min rühren. Danach wurde erneut auf –78°C gekühlt. Danach wurden 980 μl Diiodmethan (12.2 mmol) in 10 ml des jeweiligen Lösungmittels über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Die Reaktionslösung ließ man weitere 2 h bei Raumtemp. rühren und hydrolysierte anschließend mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Diethylether gewaschen. Nach Vereinigung der organischen Phasen wusch man diese 5 mal mit je 50 ml gesättigter Lithiumchloridlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde destilliert.

III.3.3.2.2.1. Mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.2 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde Tetrahydrofuran verwendet. Das Produkt 58 wurde nur in Spuren gebildet (1H-NMR-Spektrum). Auf eine Isolation durch Destillation wurde verzichtet.

III.3.3.2.2.2.  Mit t -Butylmethylether als Lösungsmittel

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.2 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde t-Butylmethylether verwendet. Nach Destillation ließen sich 397 mg (2.03 mmol, 19%) des Bicyclus’ 58als farbloser Feststoff gewinnen (Kp. 58-60 °C/1.0*10-3 mbar).

Eine analysenreine Probe konnte durch Kristallisation aus Hexan gewonnen werden (Fp. 27-28 °C).

58:

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.72-1.70 (m, 2 H; 5-, 6-H endo ), 1.97-2.01 (m, 4 H; 2-H2, 3-H2), 2.12-
2.16 (m, 2 H; 5-, 6-H exo ), 3.69 (s, 6 H; OCH3).

13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): 1 = 29.72 (C-2, C-3), 44.51 (C-5, C-6), 48.98 (C-1, C-4), 51.65 (OCH3),
172.96 (C=O).

IR (film) [cm-1]: 1723.

MS (70 eV, EI): m/z (%): 198 (0.40) [M+], 167 (18), 166 (36), 138 (24), 137 (18), 107 (89), 79 (100),
78 (16), 77 (36), 59 (43).


[Seite 91↓]

C10H14O4(198.22):

ber.

C 60.60

H 7.12

 

gef.

C 60.31

H 6.86

III.3.3.2.2.3. Mit Diethylether als Lösungsmittel

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.2 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde Diethylether verwendet. Nach Destillation ließen sich 504 mg (2.57 mmol, 24%) des Bicyclus’ 58 gewinnen.

III.3.3.2.3. Mit Dimethylpropylidenharnstoff als Cosolvens – Allgemeine Arbeitsvorschrift

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Zugabe von 17.04 ml n-Butyllithium (27.3 mmol, 1.6 M-Lösg. in Hexan) zu einer Lösung von 3.54 ml Diisopropylamin (27.2 mmol) in 60 ml des jeweiligen wasserfreiem Lösungsmittels bei 0 °C, gab man bei einer Temp. von –20 °C bis –30 °C unter intensivem Rühren 2.6 ml Dimethylpropylidenharnstoff (2.0 Equiv., 21.4 mmol). Nach Kühlen der Mischung auf –78 °C wurden langsam 2.00 g Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 59 (10.7 mmol) in 10 ml des jeweiligen Lösungsmittels zugegeben. Anschließend ließ man die Lösung auf 0 °C erwärmen und bei dieser Temp. weitere 15 min rühren. Danach wurde erneut auf –78°C gekühlt. Dann wurden 980 μl Diiodmethan (12.2 mmol) in 10 ml des jeweiligen Lösungmittels über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Die Reaktionslösung ließ man weitere 2 h bei Raumtemp. rühren und hydrolysierte anschließend mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen. Nach Vereinigung der organischen Phasen wusch man diese fünfmal mit je 50 ml gesättigter Lithiumchloridlösung, um das DMPU zu entfernen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde destilliert.

III.3.3.2.3.1. Mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.3 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde Tetrahydrofuran verwendet. Das Produkt 58 wurde nur in Spuren gebildet (1H-NMR-Spektrum). Auf eine Isolation durch Destillation wurde verzichtet.

III.3.3.2.3.2. Mit Methyl-tert-butylether als Lösungsmittel

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.2 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde t-Butylmethylether verwendet. Nach Destillation ließen sich 314 mg (1.61 mmol, 15%) des Bicyclus’ 58 isolieren.


[Seite 92↓]

III.3.3.2.3.3. Mit Diethylether als Lösungsmittel

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.2 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde Diethylether verwendet. Nach Destillation ließen sich 442 mg (2.26 mmol, 21%) des Bicyclus’ 58 gewinnen.

III.3.3.2.4. Darstellung von 58 in Abhängigkeit von der verwendeten Menge HMPT -
Allgemeine Arbeitsvorschrift

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Zugabe von 17.04 ml n-Butyllithium (27.3 mmol, 1.6 M-Lösg. in Hexan) zu einer Lösung von 3.54 ml Diisopropylamin (27.2 mmol) in 60 ml wasserfreiem Diethylether bei 0 °C, gab man bei einer Temp. von –20 °C bis –30 °C unter intensiven Rühren die jeweilige Menge HMPT zu. Nach Kühlen der Mischung auf –78 °C wurden langsam 2.00 g Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 59 (10.7 mmol) in 10 ml Diethylether zugegeben. Anschließend ließ man die Lösung auf 0 °C erwärmen und bei dieser Temp. weitere 15 min rühren. Danach wurde erneut auf –78°C gekühlt. Danach wurden 980 μl Diiodmethan (12.2 mmol) in 10 ml Diethylether über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Die Reaktionslösung ließ man weitere 2 h bei Raumtemp. rühren und hydrolysierte anschließend mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen. Nach Vereinigung der organischen Phasen wusch man diese fünfmal mit je 50 ml gesättigter Lithiumchloridlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde destilliert.

III.3.3.2.4.1. 4.0 Equiv.

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.4 gearbeitet. Es wurden 4.0 Equiv. HMPT verwendet (7.4 ml, 42.8 mmol). Nach Destillation wurden 629 mg (3.21 mmol, 30%) von 58 isoliert.

III.3.3.2.4.2. 8.0 Equiv.

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.4 gearbeitet. Es wurden 8.0 Equiv. HMPT verwendet (14.8 ml, 85.6 mmol). Nach Destillation wurden 670 mg (3.41 mmol, 32%) von 58 isoliert.

III.3.3.2.5. Darstellung von 58 in Abhängigkeit von der Temp. bei der Zugabe des
Reagenz Diiodmethan - Allgemeine Arbeitsvorschrift

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Zugabe von 17.04 ml n-Butyllithium (27.3 mmol, 1.6 M-Lösg. in Hexan) zu einer Lösung von 3.54 ml Diisopropylamin (27.2 mmol) in 60 ml wasserfreiem Diethylether bei 0 °C, gab man bei einer Temp. von –20 °C bis –30 °C unter intensiven Rühren 7.4 ml HMPT (4.0 Equiv., 42.8 mmol) zu. Nach Kühlen der Mischung auf –78 °C wurden


[Seite 93↓]

langsam 2.00 g Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 59 (10.7 mmol) in 10 ml Diethylether zugegeben. Dann ließ man das Gemisch auf 0°C erwärmen und bei dieser Temp. weitere 15 min rühren. Anschließend brachte man die Lösung auf den jeweiligen Temperaturbereich und es wurden 980 μl Diiodmethan (12.2 mmol) in 10 ml Diethylether über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Die Reaktionslösung ließ man weitere 2 h bei Raumtemp. rühren und hydrolysierte anschließend mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Diethylether gewaschen. Nach Vereinigung der organischen Phasen wusch man diese 5 mal mit je 50 ml gesättigter Lithiumchloridlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde destilliert.

III.3.3.2.5.1. Zwischen -25 und 0°C

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.5 gearbeitet. Das Alkylierungsmittel wurde im Temp.bereich zwischen -25 und 0°C zugegeben. Nach Destillation wurden 776 mg (3.96 mmol, 37%) 58 erhalten.

III.3.3.2.5.2. Bei Raumtemperatur

Es wurde nach der allgemeinen Vorschrift III.3.3.2.5 gearbeitet. Das Alkylierungsmittel wurde bei Raumtemp. zugegeben. Nach Destillation wurden 398 mg (2.03 mmol, 19%) 58 erhalten.

III.3.3.2.6. Darstellung von 58 in Abhängigkeit von der verwendeten Menge Substrat -
Allgemeine Arbeitsvorschrift

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Zugabe von 2.5 Equiv.n n-Butyllithium ( 1.6 M-Lösg. in Hexan) zu einer Lösung von 2.5 Equiv.n Diisopropylamin in wasserfreiem Diethylether bei 0 °C, gab man bei einer Temp. von –20 °C bis –30 °C unter intensiven Rühren 4.0 Equiv. HMPT zu. Nach Kühlen der Mischung auf –78 °C wurden langsam 1.0 Equiv. Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuredimethylester 59 in Diethylether zugegeben. Anschließend ließ man die Lösung auf 0 °C erwärmen und bei dieser Temp. weitere 15 min rühren. Danach wurde auf 0°C gekühlt. Danach wurden 2.0 Equiv. Diiodmethan in Diethylether über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Die Reaktionslösung ließ man weitere 2 h bei Raumtemp. rühren und hydrolysierte anschließend mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Diethylether gewaschen. Nach Vereinigung der organischen Phasen wusch man diese 5 mal mit je 50 ml gesättigter Lithiumchloridlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde destilliert. Die Zeiten der Zugabe sämtlicher Chemikalien wurde proportional den Mengen angepaßt. Die in der allgemeinen Vorschrift angegebenen Zeiten beziehen sich auf den Einsatz von 2.00 g Substrat.


[Seite 94↓]

Tab.19: Darstellung von 58

Diisopropylamin in ml (mmol)

0.89 (6.8)

1.77 (13.6)

3.54 (27.2)

7.08 (54.4)

14.2 (109)

n-Butyllithium in ml (mmol)

4.3 (6.8)

8.5 (13.6)

17.0 (27.2)

34 (54.4)

68 (109)

Diethylether in ml (mmol)

15

30

60

120

240

HMPT in ml (mmol)

1.85 (10.7)

3.7 (21.4)

7.4 (42.8)

14.8 (85.6)

29.6 (171)

Substrat 58 in g (mmol) Diethylether in ml

0.5

2.5

1 (5.35)

5

2 (10.7)

10

4 (21.4)

20

8 (42.8)

40

Diiodmethan in ml (mmol)

Diethylether in ml

0.43 (5.6)

2.5

0.86 (10.7)

5

1.72 (21.4)

10

3.44 (42.8)

6.88 (85.6)

Ausbeute in %

46

39

37

(58)

18

< 10

III.3.3.2.7. Bei langsamer Zugabe des Alkylierungsreagenzes

Es wurde nach der Vorschrift III.3.3.2.5 gearbeitet. Nach Bildung des Bisenolats ließ man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen und weiter bei dieser Temp. rühren. Anschließend gab man mittels einer Spritzenpumpe 1.00 ml Diiodmethan in 20 ml Diethylether über einen Zeitraum von 1.5 h zu. Nach Beendigung und Aufarbeitung der Reaktion konnten 456 mg (2.35 mmol, 22%) 58 erhalten werden.

III.4. Versuch einer Darstellung von Bicyclo[2.1.1]hexan-1-carbonsäuremethyl-ester 68

III.4.1. Cyclopentan-1,3-dicarbonsäuremonomethylester 86

10.0 g (53.7 mmol) 59wurden in 130 ml Methanol gelöst und am Rückfuß erhitzt. Dazu gab man über einen Zeitraum von 2 h mittels einer Spritzenpumpe 3.55 g (53.7 mmol, KOH mit 14 % Wasser) KOH (in 30 ml Methanol). Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Danach wurde mit konz. Salzsäure. auf
pH 1 angesäuert und viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt
7.02 g (40.8 mmol, 76 %) 86 als Diastereomerengemisch, welches nicht getrennt wurde. Das Produkt wurde keiner weiteren Reinigung unterzogen und direkt in der folgenden Synthese eingesetzt.


[Seite 95↓]

86a und 86b:

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.80-2.35 (m, 6 H, 2-H2, 4-H2, 5-H2), 2.75-3.05 (m, 2 H, 1-H, 3-H), 3.69 (s, 3 H, OCH3), 11.05 (s breit, COOH).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 29.05, 29.24, 29.71, 29.81 (4 t, C-4a, C-4b, C-5a, C-5b), 32.70, 33.04 (2 t, C-2a, C-2b), 43.14, 43.20, 43.59, 43.77 (4 d, C-1a, C-1b, C-3a, C-3b), 51.82, 51.84 (2 q, OCaH3, OCbH3), 175.69, 176.16 (2 s, CaOOCH3, CbOOCH3), 181.41, 181.98 (2 s, CaOOH, CbOOH).

IR (film) [cm-1]: 3244, 3122, 3076, 2990, 2978, 2971, 2958, 1737, 1726, 1715, 1710, 1704, 1693.

HRMS (70 eV, EI): C8H10O3 (-H2O): ber. 154,06300; gef. 154.06294.

C9H12O4 (184.19):

ber.

C 55.19

H 7.02

 
 

gef.

C 55.80

H 7.02

 

III.4.2. 3-(Hydroxymethyl)cyclopentan-1-carbonsäuremethylester 88

4.74 ml (47.1 mmol) Boran-Dimethylsulfid-Komplex (95proz. in Dimethylsulfid) wurden in 130 ml wasserfreiem THF gelöst. Dazu gab man bei 0 °C 6.75 g (39.2 mmol) des Monoesters 86. Danach wurde 10 h bei Raumtemp. und weitere 12 h am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und viermal mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 4.70 g (29.7 mmol, 76 %) des Alkohols 88 als Diastereomerengemisch.

88a und 88b:

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.20-2.30 (m, 7H; 2-H2, 3-H, 4-H2, 5-H2) , 2.70-2.90 (m, 1H; 1-H), 3.50-3.60 (2xd, 2H; 7-H2), 3.66 (s, 3H; 8-H3).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 28.34/29.75 (t, 2xC-4, 2xC-5), 32.38/32.90 (t, 2xC-2), 41.47/42.10 (d, 2xC-3), 43.01/43.62 (d, 2xC-1), 51.70/ 51.72 (q, 2xC-8), 67.08/67.21 (t, 2xC-7), 176.92/177.00 (q, 2xC-6).

IR (film) [cm-1]: 3450, 2955, 2872, 1735, 1721.

MS (70 eV, EI): m/z (%): 141 (15) [M+• -OH], 109 (22), 81 (100), 80 (16), 79 (20), 67 (31), 59 (17), 55 (15), 41 (19).

C8H14O3 (158.19):

ber.

C 60.72

H 8.92

 
 

gef.

C 59.05

H 8.90

 


[Seite 96↓]

III.4.3. 3-(Iodmethyl)cyclopentan-1-carbonsäuremethylester 66

6.09 g (24.0 mmol) Iod und 6.29 g (24.0 mmol) Triphenylphosphan wurden in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid vorgelegt. Dazu gab man eine Spatelspitze Imidazol. Bei 0 °C tropfte man eine Lösung von 3.16 g (20.0 mmol) des Alkohols 88 in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid dazu, ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemp. erwärmen und rührte bei dieser Temp. noch weitere
12 h. Dann gab man 100 ml gesättigte Natriumthiosulfat-Lösung dazu und extrahierte dreimal mit Diethylether. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels Säulenchromatographie (Hexan/Essigester 25:1) gereinigt. Man erhielt 2.59g (9.20 mmol, 46%) des Iodids 66.

66:

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.20-2.40 (m, 7H; 2-H2, 3-H, 4-H2, 5-H2) , 2.75-2.95 (m, 1H; 1-H), 3.19 (d, 2H; 7-H2), 3.64 (s, 3H; 8-H3).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 11.81/11.88 (t, C-7), 28.82/28.95, 29.47/29.61, 32.29/32.44 (t, C-2, C-4, C-5), 42.74/42.85 (d, C-3), 43.68/43.75 (d, C-1), 51.55/51.40 (q, C-8), 176.50/176.36 (q, C-6).

IR (film) [cm-1]: 2949, 1730, 1728, 1435, 1296, 1197, 1176, 1163, 985, 601.

HRMS (70 eV, EI): C8H13O2I: ber. 267.99603; gef. 267.99364.

III.4.4. Versuch einer Cyclisierung zu Bicyclo[2.1.1]hexan-1-carbonsäuremethylester 68

160 μl Diisopropylamin (1.22 mmol) wurden in 5 ml wasserfreiem Methyl-t-butylether gelöst. Dazu gab man 764 μl (1.22 mmol) einer n-Butyllithium (1.6 M Lösung in Hexan) und darauf 260 μl (2.14 mmol) Dimethylpropylidenharnstoff. Anschließend tropfte man bei -78 °C 300 mg (1.11 mmol) des Iodids 66 in 3 ml wasserfreiem Methyl-t-butylether langsam dazu. Die Reaktionsmischung ließ man langsam auf Raumtemp. erwärmen und rührte weitere 12 h bei dieser Temp.. Man hydrolysierte mit 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und extrahierte dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigeter Lithiumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es blieb ein Rückstand von 0.45 g. Nach Charakterisierung durch 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie konnte die Zielverbindung 68 nicht nachgewiesen werden. Die Spektren zeigten lediglich das Vorhandensein von leicht verunreinigtem Edukt.


[Seite 97↓]

III.5.  Darstellung von 4-Brom-1-(dibrommethyl)bicyclo[2.1.1]hexan 90 sowie
weiterer 1,4-disubstituierter Bicyclo[2.1.1]hexane

III.5.1. Bicyclo[2.1.1]hexan-1,4-dicarbonsäuremonomethylester 93

Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 2.00 g Diester 58 (10.1 mmol) in 60 ml Methanol gab man über einen Zeitraum von 1.5 h eine Lösung von 404 mg Kaliumhydroxid (7.20 mmol) in 10.0 ml Methanol. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde kochen und entfernte danach das Lösungsmittel im Vakuum vollständig. Der Rückstand wurde in 40 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid gewaschen. Nach Ansäuern der wässrigen Lösung (pH 1) wurde diese viermal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat und entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 1.44 g des Monoesters 93 als gelben Feststoff. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform/Heptan (3:1) ergab 1.36 g 93 (73%) als analysenreine Substanz (Fp. 69 °C).

93:

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1 = 1.69-1.80 (m, 2 H; 5-, 6-H endo ), 2.00- 2.07 (m, 4 H; 2-H2, 3-H2), 2.15-2.25 (m, 2 H; 5-, 6-H exo ), 3.70 (s, 3 H; OCH3).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): 1 = 29.61, 29.73 (C-2, C-3), 44.48 (C-5, C-6), 48.76, 49.06 (C-1, C-4),
51.73 (OCH3), 172.82 (CO2Me), 178.29 (COOH).

IR (KBr) [cm-1]: 1728.

MS (70 eV, EI): m/z (%) 184 (0.42) [M+•], 152 (22), 139 (7), 124 (16), 123 (15), 107 (69), 97 (10), 81
(21), 80 (17), 79 (100), 77(35).

C9H12O4 (184.19):

ber.

C 58.69

H 6.57

 

gef.

C 58.34

H 6.30

III.5.2. 1-Methyl-4-(2-thioxo-1,2-dihydro-1-pyridinyl)bicyclo[2.1.1]hexan-
1,4-dicarboxylat 94

Die Generierung des Bartonesters erfolgt unter Lichtausschluß!

1.04 g des Monoesters 93 (5.65 mmol) wurden in 14 ml Methylenchlorid langsam bei 0 °C zu einer Mischung von 1.30 g DCC (6.30 mmol) und 767 mg N-Hydroxypyridinthion (6.03 mmol) in 25 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktion ließ man 14 h bei Raumtemp. rühren. Anschließend filtrierte man die intensiv gelbe Suspension durch ein 3 cm hohe Schicht Kieselgel. Aus Gründen der Empfindlichkeit wurde auf eine Isolierung und Charakterisierung von 94 verzichtet. Verbindung 94 wurde direkt in der nächsten Synthese eingesetzt. Eine intensiv gelbe Farbe der Lösung in Methylenchlorid ist ein typisches Charakteristikum für die Bildung des Barton-Esters 94.


[Seite 98↓]

III.5.3.  4-Brombicyclo[2.1.1]hexan-1-carbonsäuremethylester 92

1.20 g Bromtrichlormethan (6.05 mmol) wurden zur Lösung des Barton-Esters 94 in Methylenchloridund gegeben und bei Bestrahlung durch eine 400 W Wolframlampe 11/2 h am Rückfluß gekocht. Indiz für das Abklingen der Reaktion ist der Farbwechsel des Reaktionsgemisches zu hellgelb. Zur Sicherheit wurde noch eine weitere 30 min bestrahlt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das erwünschte Produkt 92 nach säulenchromatographischer Trennung (Kieselgel, PE/EE 25:1) als farbloses Öl isoliert (874 mg., 71 %, Rf=0.39).

92:

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1 = 1.92-1.95 (m, 2 H; 5-, 6-H endo ), 1.98-2.05 (m, 2 H; 2-H2), 2.09-216 (m, 2 H; 3-H2), 2.24-2.29 (m, 2 H; 5-,6-H exo ), 3.70 (s, 3 H; OCH3).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): 1 = 30.69 (C-2), 36.74 (C-3), 48.41 (C-1), 50.42 (C-5, C-6), 51.06 (C-4), 51.89 (OCH3), 171.53 (C=O).

IR (film) [cm-1]: 1737.

C8H11BrO2 (219.08):

ber.

C 43.86

H 5.06

Br 36.47

gef.

C 43.55

H 5.08

Br 36.69

III.5.4. (4-Brombicyclo[2.1.1]hex-1-yl)methanol 95

Zu einer Suspension von 612 mg Lithiumaluminiumhydrid (16.1 mmol) in 50 ml Diethylether gab man bei 0 °C eine Lösung von 1.60g 92 (7.30 mmol) in 10 ml Diethylether. Danach wurde die Reaktion 2 h unter Rückfluß erhitzt und nach Abkühlen mit 5 ml gesättigter Natriumsulfat-Lösung hydrolysiert. Nach weiteren 10 min rühren filrierte man und wusch den Rückstand mit Diethylether (3x 15 ml). Trocknen mit Magnesiumsulfat, entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid) ergaben 1.24 g des gewünschten Alkohols 95 (89%, Rf=0.45) als farblosen Feststoff. (Fp. 57°C)

95:

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1 = 1.65-1.73 (m, 4 H; 2-H2, 5-, 6-H endo ), 1.89-1.94 (m, 2 H; 5-, 6-H exo ),
2.07-2.14 (m, 2 H; 3-H2), 3.72 (s, 2 H; CH 2 OH).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): 1 = 30.10 (C-2), 37.33 (C-3), 48.76 (C-5, C-6), 49.35 (C-1), 52.57 (C-
4), 64.11 (CH2OH).

IR (KBr) [cm-1]: 2957, 2955, 2925, 2876, 1435, 1406, 1170, 1155, 1045, 1044, 1026, 821, 700,
673, 667, 664, 663.

HRMS (70 eV, EI): m/z (%) = C7H11O [M+ -Br]: ber. 111.08099, gef. 111.08095.


[Seite 99↓]

C7H11BrO (191.07):

ber.

C 44.00

H 5.80

Br 41.82

 

gef.

C 43.80

H 5.77

Br 41.56

III.5.5. 4-Brombicyclo[2.1.1]hexan-1-carbaldehyd 91

III.5.5.1. Oxidation mit Dess-Martin-Periodinan

Zu einer Lösung von 683 mg Dess-Martin-Periodinan (1.61 mmol) in 30 ml Methylenchlorid tropfte man bei 0 °C 278 mg Alkohol 95 (1.45 mmol) in 10 ml Methylenchlorid. Man ließ das Gemisch 30 min bei 0 °C und anschließend 4 h bei Raumtemp. rühren. Danach wurde viermal mit je 10 ml einer Lösung aus Kaliumhydrogencarbonat (gesättigt) und Natriumthiosulfat (1.6 M) und dann dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Aldehyd 91 (238 mg, 1.23 mmol, 87%) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthese eingesetzt.

91:

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.66-1.85 (m, 4 H; 2-H2, 5-, 6-H endo ), 1.92-2.03 (m, 2 H; 3-H2) 2.05-
2.13 (m, 2 H; 5-, 6-H exo ), 9.74 (s, 1 H; CH=O).

IR (KBr) [cm-1]: 1710.

HRMS (70 eV, EI): [M+• -Br] ber. 109.06534 gef. 109.06534.

III.5.5.2. Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat

336 mg (1.56 mmol) Pyridiniumchlorochromat wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und etwas fein zerstoßenes Molsieb dazugegeben, um ein Verklumpen der Chromrückstände zu vermeiden. Zu dem Gemisch wurden 250 g (1.30 mmol) des Alkohols 94 in 15 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Suspension über Magnesiumsilikat (Florisil) filtriert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum größtenteils entfernt. Auf eine weitere Reinigung wurde verzichtet. Die Ausbeute an 91 betrug 74% (223 mg, 1.18 mmol).

III.5.6. 1-Brom-4-(dibrommethyl)bicyclo[2.1.1]hexan 90

Man tropfte bei 0 °C 491 mg Brom (3.07 mmol) in 5 ml Methylenchlorid zu einer kräftig gerührten Lösung von 951 mg Triphenylphosphit (3.07 mmol) in 6 ml Methylenchlorid. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf -10 °C gekühlt und 276 mg des Aldehyds 91 (1.46 mmol) in 3 ml Methylenchlorid langsam zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 0 °C wurde eine Spatelspitze basisches Aluminiumoxid zugegeben und weitere 15 min gerührt. Die Lösung wurde durch eine zwei Zentimeter dicke Schicht Aluminiumoxid (basisch) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.


[Seite 100↓]

Reinigung mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether) ergaben 316 mg (0.95 mmol) des gewünschten Tribromids 90 (Rf = 0.38, 65%) in analysenreiner Form als weißen Feststoff (Fp. 62°C).

90:

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.87 – 1.90 (m, 2 H; 5-, 6-H endo ), 1.94-2.00 (m, 2 H; 3-H2), 2.00 – 2.05 (m, 2 H; 5-, 6-H exo ), 2.15 – 2.21 (m, 2 H; 2-H2), 5.91 (s, 1 H, 1´-H).

13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ= 30.35 (C-3), 38.05 (C-2), 47.37 (C-1´), 49.29 (C-4), 50.79 (C-5, C-6), 54.60 (C-1).

IR (KBr) [cm-1]: 2996, 2981, 2961, 2879, 1450, 1434, 1307, 1280, 1246, 1221, 1208, 1190, 1177, 1158, 1144, 1098, 1032, 972, 955, 941, 921, 818, 715, 674, 630.

C7H9Br3 (332.86):

ber.

C 25.26

H 2.73

Br 72.02

 

gef.

C 25.38

H 2.77

Br 72.26

Von Verbindung 90 wurde eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt (siehe Abb. 6, S.34).

III.6. Erzeugung und Folgechemie von 2,4-Dibrombicyclo[2.2.1]hept-1-en 106

Zu einer Lösung von 840 μl Natriumhexamethyldisilazid (0.92 mmol, 1.0 M-Lösung in THF) und 308 mg Diphenylbenzo[c]furan (1.14 mmol) in 4 ml Diethylether gab man bei –15 °C 250 mg des Tribromids 90 (0.75 mmol) in 3 ml Diethylether. Das Gemisch ließ man 20 h bei 20 °C rühren und gab danach 110 mg Maleinsäureanhydrid (1.12 mmol) sowie 230 mg Triethylamin (2.27 mmol) in 4 ml THF hinzu. Nach 30 min Rühren gab man das Reaktionsgemisch auf 10 ml einer eisgekühlten 2 N Natriumhydroxid- Lösung. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Anschließend wurden die vereinigten wässrigen Phasen mit 15 ml Diethylether extrahiert und dann die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, PE/EE 25:1) erhielt man das gewünschte Diels-Alder-Addukt des anti-Bredt-Olefins 106 mit Diphenylisobenzofuran als Diastereomerengemisch (172 mg, 44%, 108a : 108b = 3.3:1).

108a:

Fp. 184 °C.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1 = 1.78 (dd, 3 J HH = 4.1 Hz, 1 H; 11-H anti ), 1.95-2.06 (m, 1 H; 10-H exo ), 2.20-2.30 (m, 3 H; 10-H endo , 9-H endo , 11-H syn ), 2.45-2.58 (m, 1 H; 9-H exo ), 2.66 (d, 1 J HH = 13.6 Hz, 1 H; 7-H exo ), 2.87 (dd, 1 J HH = 13.6, 3 J HH = 4.1 Hz, 1 H; 7-H endo ), 7.10-7.30 (m, 4 H;arom. H), 7.35-7.57 (m, 6 H; arom. H.), 7.65 (d, 2 H; arom. H), 7.96 (d, 2 H, arom. H).

13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): 1 = 31.14 (C-10), 39.08 (C-9), 52.51 (C-11), 55.78, 65.36, 82.73 (C-1, C-8, C-6), 59.65 (C-7), ,88.80, 92.40 (C-1, C-5), 120.74, 121.69, 124.81, 126.32, 126.50, 126.88, 127.83, 128.31, 128.57 (arom. C-H), 134.67, 136.59, 141.85, 151.34 (arom. C).


[Seite 101↓]

IR (KBr) [cm-1]: 3364, 3349, 2950, 2923, 1445, 1299, 1002, 979, 805, 765, 753, 734, 701, 685.

HRMS (70 eV, EI): C27H22 79Br2O: ber. 520.00374; gef. 520.00337.

C27H22Br2O (522.28):

ber.

C 62.09

H 4.25

 

gef.

C 62.04

H 4.29

Von Verbindung 108a wurde eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt (siehe Abb. 11, S.39).

108b:

Fp. 203 °C.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1 = 0.52-0.60 (m, 1 H; 11-H syn ), 1.83-1.95 (m, 1 H; 10-H exo ), 2.06 (dd, 3 J HH = 3.8 Hz, 1 H; 11-H anti ), 2.15-2.30 (m, 2 H; 10-H endo , 9-H endo ), 2.58-2.69 (m, 1 H; 9-H exo ), 2.75 (dd, 1 J HH = 13.2 Hz, 1 H; 7-H exo ), 3.06 (dd, 1 J HH = 13.2 Hz, 3 J HH = 3.8 Hz, 1 H; 7-H endo ),7.12-7.25 (m, 4 H;arom. H), 7.38-7.66 (m, 10H; arom. H).

13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): 34.89 (C-10), 39.21(C-9), 54.39 (C-11), 57.01 (C-7), 56.14, 68.72, 85.70, 88.14, 94.12 (C-2, C-1, C-8, C-6, C-5), 117.73, 123.50, 125.10, 127.18, 127.72, 127.79, 127.98, 128.33, 128.61(arom. C-H), 139.48, 143.11, 149.82, 150.74 (arom. C).

IR (KBr) [cm-1]: 3032, 2997, 2942, 1456, 1447, 1306, 1274, 1111, 1049, 1007, 979, 843, 803, 766, 748, 698, 681, 657, 632.

HRMS (70 eV, EI),: C27H22 79Br2O: ber. 520.00374; gef. 520.00307.

C27H22Br2O (522.28):

ber.

C 62.09

H 4.25

gef.

C 61.68

H 4.26

Von Verbindung 108b wurde eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt (siehe Abb. 11, S.39).

III.7. Darstellung und Folgechemie 4-Brombicyclo[2.1.1]hex-1-yl-substituierter
Tosylhydrazone

III.7.1. Darstellung von N’1-[1-(4-Brombicyclo[2.1.1]hex-1-yl)methyliden]-4-methyl-1-
benzensulfonsäurehydrazid 130

1.10 g (5.82 mmol) des Aldehyds 91 und 1.19 mg (6.40 mmol) Tosylhydrazin wurden in 40 ml Methanol gelöst und 48 h bei Raumtemp. gerührt. Nach ca. 12 h fiel bereits ein weißer Feststoff aus. Nach Ende der Reaktion wurde das Präzipitat abfiltriert und der Rückstand mit kaltem Ether (0°C) kurz gewaschen. Die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer um die Hälfte eingeengt und anschließend für 24 h bei –20°C gekühlt. Erneut ausgefallenes Produkt wurde ebenfalls abfiltriert und wieder mit kaltem Ether gewaschen. Auf eine weitere Wiederholung der Prozedur wurde verzichtet, da erfahrungsgemäß sonst auch nicht umgesetztes Tosylhydrazin mitgefällt wurde. Zur Reinigung wurden die vereinigten Rückstände aus Methanol umkristallisiert. Nach Trocknen des kristallinen


[Seite 102↓]

Produktes im Hochvakuum wurden 1.29 g (3.61 mmol, 62 %) 130 isoliert.

130:

Fp. 152°C

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1 = 1.75-2.15, (m, 8 H, 2-H2, 3-H2, 5-, 6-Hendo, 5-, 6-Hexo), 2.44 (s, 3 H, Ts-CH3), 7.25 (s, 1 H, =C-H), 7.23, 7.79 (2d, 4 H, 4 Harom. ), 7.63 (s breit, 1 H, N-H).

13 C-NMR(75 MHz; CDCl3): 1 = 21.63 (q, Ts-CH3), 30.92 (t, C-2), 36.66 (t, C-3), 48.38 (s, C-1), 50.88 (t, C-5, C-6), 51.92 (s, C-4), 127.96 (d, C-2’, C-6’), 129.57 (d, C-3’, C-5’), 134.95 (s, C-4), 144.34 (s, C-1), 149.64 (s, N=C).

IR (KBr) [cm-1]: 3199, 2980, 2954, 2918, 2877, 1328, 1161, 915, 815, 799, 791, 777, 739, 691,687, 684.

C9H12O4 (184.19):

ber.

C 47.20

H 4.80

N 7.84

S 8.97

Br 22.37

 

gef.

C 47.07

H 4.67

N 7.70

S 8.96

Br 22.15

III.7.2. Darstellung von N’1-[1-(4-Brombicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-1-phenylmethyliden]-
4-methyl-1-benzensulfonsäurehydrazid 131

III.7.2.1. 4-Brombicyclo[2.1.1]hexan-1-carbonsäure 142

500 mg (2.28 mmol) 92 wurden in 20 ml Methanol gelöst und am Rückfluss erhitzt. Dazu tropfte man langsam eine Lösung von 155 mg (3.42 mmol, 1.5 Equiv.) KOH in 10 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 20 ml H2O aufgenommen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid gewaschen . Danach säuerte man mit konzentrierter HCl-Lösung auf pH 1 an und extrahierte viermal mit je 20 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 378 mg (1.85 mmol, 81 %) 142.

142:

Fp: 48°C

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.92-2.01 (m, 2 H, 5-Hexo, 6-Hexo), 2.01-2.09 (m, 2 H, 2-H2), 2.10-2.19 (m, 2 H, 3-H2), 2.25-2.35 (m, 2 H, 5-Hendo, 6-Hendo), 11.00 (s breit, H, -COOH).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 30.53 (t, C-2), 36.75 (t, C-3), 48.31 (s, C-1), 50.48 (t, C-5, C-6), 50.84 (s, C-4), 177.21 (s, COOH).

IR (KBr) [cm-1]: 2962, 1698, 1692, 1688, 1324, 1285, 1219, 1188, 1167, 1027,982, 954, 910, 827,751.

HRMS (70 eV, EI),: C7H7O2 79Br: ber. 203.97859; gef. 203.97825.


[Seite 103↓]

C9H12O4 (184.19):

ber.

C 41.00

H 4.42

 

gef.

C 41.47

H 4.42

III.7.2.2. (4-Brombicyclo[2.1.1]hex-1-yl)phenylmethanon 140 aus 142

378 mg (1.85 mmol) 142 wurden in 15 ml wasserfreiem Et2O vorgelegt. Bei – 78 °C tropfte man dazu 2.15 ml (3.89 mmol) einer 1.80 M PhLi-Lsg. Danach ließ man auf Raumtemp. erwärmen und rührte bei dieser Temp. noch 3 h. Anschließend wurde mit wäss. NH4Cl-Lsg. aufgearbeitet und viermal mit Et2O extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Den erhaltenen Rückstand reinigte man über eine Silicagel-Säule (PE/EE 25:1). Man erhielt 358 mg (1.35 mmol, 73 %) 140 (RF = 0,31).

140:

Fp: 75°C

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.12-2.19 (m, 2 H, 2-H2), 2.20-2.28 (m, 4 H, 3-H2, 5-Hexo, 6-Hexo), 2.33-2.42 (m, 2 H, 5-Hendo, 6-Hendo), 7.43 (m, 2 H, 3’-H, 5’-H), 7.55 (m, H, 4’-H), 7.81 (m, 2 H, 2’-H, 5’-H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 33.87 (t, C-2), 37.31 (t, C-3), 50.76 (s, C-1), 51.69 (t, C-5, C-6), 55.42 (s, C-4), 128.39, 128.65 (2 d, C-2’, C-3’, C-5’, C-6’), 133.16 (d, C-4’), 135.77 (s, C-1’), 199.72 (s, C=O).

IR (KBr) [cm-1]: 2962, 1698, 1692, 1688, 1324, 1285, 1219, 1188, 1167, 1027,982, 954, 910, 827, 751.

HRMS (70 eV, EI),: C13H13O79Br: ber. 264.01498; gef. 264.01473.

C9H12O4 (184.19):

ber.

C 58.89

H 4.94

 

gef.

C 58.82

H 4.93

III.7.2.3. (4-Brombicyclo[2.1.1]hex-1-yl)phenylmethanon 140 aus 92

0.55 g (2.51 mmol) Bromid 92 wurden in 20 ml wasserfreiem Et2O vorgelegt. Bei – 78 °C tropfte man dazu 1.53 ml (2.76 mmol) einer 1.80 M PhLi-Lsg. Danach ließ man auf Raumtemp. erwärmen und rührte bei dieser Temp. noch 3 h. Anschließend wurde mit wäßriger NH4Cl-Lsg. aufgearbeitet und viermal mit Et2O extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Den erhaltenen Rückstand reinigte man über eine Silicagel-Säule (PE/EE 40:1). Man erhielt 0.29 g (1.09 mmol, 44 %) 140 (RF = 0,43).


[Seite 104↓]

III.7.2.4.  N’1-[1-(4-Brombicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-1-phenylmethyliden]-4-methyl-1-benzensulfonsäurehydrazid 131

290 mg (1.09 mmol) 140 und 264 mg (1.42 mmol) Tosylhydrazin wurden in 25 ml MeOH gelöst und bei Raumtemp. 2 Tage gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung eingeengt, mit einigen Tropfen H2O versetzt und auf – 10 °C abgekühlt. Die entstanden Kristalle wurden abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 320 mg (0.74 mmol, 68 %) 131.

131:

Fp. 156°C

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.75- 1.89 (m, 4 H, 2-H2, 5-Hexo, 6-Hexo), 1.93-2.03 (m, 2 H, 5-Hendo, 6-Hendo), 2.03-2.13 (m, 2 H, 3-H2), 2.49 (s, 3 H, Ts-CH3), 6.92, 7.34, 7.44, 7.78 (4 m, 9 H, 9 arom. H), 7.21 (s breit, H, -NH).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 21.67 (q, Ts-CH3), 31.45 (t, C-2), 37.04 (t, C-3), 49.00 (s, C-1), 50.73 (t, C-5, C-6), 50.84 (s, C-4), 126.80, 127.96, 129.49, 129.77, 129.96 (5 d, arom. C), 134.91, 144.14 (2 s, arom. C), 148.00 (s, CN).

IR (KBr) [cm-1]: 1156, 1096, 1039, 818, 696, 693..

HRMS (70 eV, EI),: C20H21BrN2SO2 (-Br): ber. 353.13237; gef. 353.13269.

III.7.3. Gasphasenpyrolysen der Tosylhydrazone 130 und 131

III.7.3.1. allgemeine Arbeitsvorschrift für die Gashasenpyrolysen

Zu einer Lösung der jeweils eingesetzten Menge des Tosylhydrazons in 30 ml Diethylether wurden langsam bei 0°C 1.0 äq. Methyllithium in Diethylether getropft und 30 min bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel vorsichtig bei Membranpumpenvakuum abgezogen und das Salz im Hochvakuum bei 10-4 mbar getrocknet. Für die Pyrolysen wurden die Salze der Tosylhydrazone bei 10-2 bis 10-3 mbar auf Temp.en von 180-220°C erhitzt und die Produkte über eine möglichst kurze Destillationsbrücke in einem Schlenkkolben bei –86°C (Aceton/Trockeneis) aufgefangen.

III.7.3.2. Pyrolyse von N’1-[1-(4-Brombicyclo[2.1.1]hex-1-yl)methyliden]-4-methyl-1-
benzensulfonsäurehydrazid 130

800 mg (2.24 mmol) 130 wurden nach III.7.3.1 deprotoniert und die Pyrolyse bei 180-200°C/10-3 mbar durchgeführt. Die in der Kühlfalle kondensierte Produkte sowie in der Destillationsbrücke verbliebene Spuren wurden isoliert. Dünnschichtchromatographie und NMR-Spekroskopie zeigten ein komplexes Produktgemisch aus mindestens 6 Komponenten, welches sich nur schwer auftrennen und kaum identifizieren ließ. Gewünschtes Tricyclan 138 konnte nicht gefunden werden.


[Seite 105↓]

III.7.3.3.  Pyrolyse von N’1-[1-(4-Brombicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-1-phenylmethyliden]-
4-methyl-1-benzensulfonsäurehydrazid 131

400 mg (0.92 mmol) 131 wurden nach III.7.3.1 deprotoniert und die Pyrolyse bei 200-220°C/10-2 mbar durchgeführt. Nach eineinhalb Stunden wurden wurden die Produkte aus Schlenkkolben und Destillationsbrücke isoliert und dünnschichtchromatographisch mit einander verglichen. Da es sich um ähnliche Zusammensetzungen handelte, wurden die Fraktionen vereinigt. Mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether, Rf=0.41) ließ sich das Gemisch trennen und 50 mg des 4-Brom-1-phenyltricyclo[2.2.1.02,6]heptans 149 isolieren (0.20 mmol, 22%). Eine analysenreine Probe konnte durch Kristallisation aus Methanol erhalten werden (Fp. 42°C).

149:

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.60 (s, 2 H; 2-H, 6-H), 1.92 (d, 2 H, 3-, 5-Hendo 2 J HH=10.17), 2.00 (d, 2 H, 3-, 5-Hexo 2 J HH=10.17), 2.11 (s, 2 H, 7-H2), 7.06, 7.17, 7.26 (3m, 5 H, aromat. H).

13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 24.03 (d, C-2, C-6), 28.69 (s, C-1), 43.75 (t, C-3, C-5), 45.31 (t, C-7), 125.20, 128.31 (2d, C-2’, C-3’, C-5’, C-6’), 125.55 (d, C-4’), 140.46 (s, C-1’).

IR (KBr) [cm-1]: 2941, 1600, 1502, 1246, 1085, 1018, 931, 753, 694.

HRMS (70 eV, EI),: C13H13Br (-Br): ber. 248.02006; gef. 248.02007.

C 13 H 13 Br (249.15)

ber.

C 62.67

H 5.26

 

gef.

C 62.34

H 5.33

Von Verbindung 149 wurde eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt (siehe Abb. 12, S.49).

III.8. Darstellung von Bicyclo[2.2.1]heptan-1,4-dicarbonsäuredimethylester 80

III.8.1. Unter Verwendung von Hexamethylphosphorsäuretriamid

7.27 g (71.8 mmol; 2.50 Equiv.; 9.80 ml) Diisopropylamin wurden in 140 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Es wurden 45.0 ml n-Butyllithium (71.8 mmol; 2.50 Equiv.; 1.6 M-Lsg. in Hexan)
langsam zugetropft. Anschließend gab man 40 ml (3.20 Equiv.) Hexamethylphosphorsäuretriamid zu und kühlte das Reaktionsgemisch auf -78°C. 5.30 g (28.7 mmol; 1.00 Equiv.) 59 wurden in 25 ml Tetrahydrofuran über 10 min zugetropft. Man ließ das Gemisch auf 0°C erwärmen und rührte weitere 20 min bei derselben Temp.. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf - 78°C gekühlt und es wurden 4.00 ml (48.0 mmol) 1-Brom-2-chlorethan in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 40 min hinzugegeben. Die Reaktion wurde noch 1 h bei -78°C gehalten. Danach ließ man das Gemisch in einem Zeitraum von 1.5 h auf Raumtemp. erwärmen. Man hydrolysierte mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösungg. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden viermal mit je 100 ml gesättigter Lithiumchlorid-Lösung. gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat


[Seite 106↓]

wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Destillation des Rückstandes (68-70°C/10-3mbar) ergaben 5.70 g (26.4 mmol; 92 %) 80 als farblosen leicht kristallisierenden Feststoff.

80:

Fp. 51°C

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.69 (s, 6H, 2’-H3, 2’’-H3), 1.60-2.10 (m, 10H, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2, 7-H2).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ = 175.37 (s, C-1’, C-1’’), 52.55 (s, C-1, C-4), 51.66 (q, C-2’, C-2’’), 44.93
(t, C-7), 32.93 (t, C-2, C-3, C-5, C-6).

Die NMR-Daten der kaum verunreinigten Verbindung 80 stimmten mit der Literatur[29] überein.

III.8.2. Unter Verwendung von N,N-Dimethylpropylidenharnstoff

Die Synthese erfolgte wie unter V.1.3.1 beschrieben. Statt Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden 3.20 Aquiv. (28 ml, 229 mmol) N,N-Dimethylpropylidenharnstoff eingesetzt. Nach Destillation konnten 4,53 g (21.0 mmol, 73%) Bicyclo[2.2.1]heptan-1,4-dicarbonsäuredimethylester 80 isoliert werden.

III.9. Darstellung von von 4-Brom-1-(dibrommethyl)bicyclo[2.2.1]heptan 165
sowie weitere 1,4-disubstituierter Bicyclo[2.2.1]heptane

III.9.1. Bicyclo[2.2.1]heptan-1,4-dicarbonsäuremonomethylester 161

Es wurden 4.50 g (21.2 mmol) des Diesters 80 in 50 ml Methanol am Rückfluß erhitzt. Über eine Spritzenpumpe gab man 1.40 g KOH in 12 ml Methanol über einen Zeitraum von 1.5 h hinzu. Man ließ das Reaktionsgemisch noch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzen. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Nach zweimaligem Waschen mit Methylenchlorid wurde mit 5 ml konz. Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wurde viermal mit je 40 ml Methylenchloridund danach dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid -Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 3.30 g Rohprodukt als braunen, leicht kristallisierenden Feststoff. Zur Reinigung wurde die Substanz in 50 ml wässriger Kaliumcarbonat-Lösung aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid gewaschen, anschließend mit 5 ml konz. Salzsäure angesäuert und viermal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 3.20 g (16.2 mmol; 76 %) des Halbesters 161 als hellgelber Feststoff erhalten. Das Produkt ließ sich ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthese einsetzen. Eine analysenreine Probe wurde nach Kristallisation aus einem Chloroform/Heptan-Gemisch (3:1) erhalten.


[Seite 107↓]

161:

Fp. 94°C

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.69 (s, 3H, 8-H3), 1.65-2.15 (m, 10H, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2,7-H2).

13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ = 180.80 (s, C-9), 175.26 (s, C-8), 52.80 (s, C-1), 52.37 (s, C-4), 51.75 (q, C-10), 44.96 (t, C-7), 32.96 (t, C-2, C-6), 32.86 (t, C-3, C-5).

IR (KBr) [cm-1]: 2978, 2962, 2931, 1723, 1722, 1703, 1688, 1432, 1419, 1291, 1211, 1075, 1058, 946, 897, 732.

MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 198 (15, M+•), 166 (31), 152 (32), 121 (38), 93 (100), 77 (30), 67 (39), 45
(26), 39 (37), 27 (21), 15 (35).

C 10 H 14 O 4 (198.22):

ber.

C 60.60

H 7.12

 

gef.

C 60.11

H 7.13

III.9.2. 4-Brombicyclo[2.2.1]heptan-1-carbonsäuremethylester 162

III.9.2.1. Hunsdiecker-Reaktion

2.20 g (11.0 mmol) Monoester 1 61 wurden mit 1.70 g (8.00 mmol) rotem Quecksilberoxid in 50 ml 1,2-Dibromethan suspendiert. Man erwärmte das Gemisch unter Rückfluß auf 80°C und tropfte über 10 min 3.00 g (18.7 mmol; 960 μl) in 20 ml 1,2-Dibromethan zu. Die Suspension wurde weitere 1.5 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen gab man 20 ml verdünnter Natriumthiosulfat-Lösungg. zu und rührte bis zum Entfärbendes Gemisches. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase zweimal mit je 30 ml verdünnter Kaliumcarbonat-Lösung. gewaschen. Trocknen der organischen Phase mit Magnesimsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergaben 2.44 g als braunes trennbares Öl. Die Abschätzung der Integrale im Roh-NMR-Spektrum zeigte einen Umsatz von ca.
60 %. Jedoch war eine ausreichende Abtrennung des 1,2-Dibromethans nicht möglich. Auf weitere Versuche der Reinigung wurde verzichtet.

III.9.2.2. Barton-II-Reaktion

III.9.2.2.1. 1-Methyl-4-(2-thioxo-1,2-dihydro-1-pyridinyl)bicyclo[2.2.1]heptan-1,4-di-
carboxylat

Die Generierung des Bartonesters wurde unter dem Ausschluß von Licht durchgeführt !

335 mg (2.65 mmol) N-Hydroxypyridinthion und 575 mg (2.80 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Anschließend wurden bei 0°C 500 mg (2.50 mmol) 161 in 5 ml Methylenchlorid langsam zugetropft. Man ließ das Gemisch auf Raumtemp. erwärmen und rührte weitere 10 h. Nach raschem Filtrieren über eine zwei Zentimeter dicke Schicht aus Kieselgel wurde


[Seite 108↓]

das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus Gründen der Lichtempfindlichkeit wurde auf eine Isolierung und Charakterisierung des Barton-Esters verzichtet. Die Verbindung wurde direkt in der nächsten Synthese eingesetzt. Eine intensiv gelbe Farbe der Lösung in Methylenchlorid ist ein typisches Charakteristikum für die Bildung des Barton-Esters. Für die nächste Reaktion wurde von einem Umsatz von 100% ausgegangen.

III.9.2.2.2. 4-Brombicyclo[2.2.1]heptan-1-carbonsäuremethylester 162

652 mg des oben beschriebenen Barton-Esters und 225 μl (2.24 mmol) Bromtrichlormethan wurden in 6 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Es wurde 1 h am Rückfluß erhitzt und mit einer 400-W-Wolframlampe bestrahlt. Nach Abkühlen der Lösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es verblieben 740 mg eines gelben Öls. Nach Säulenchromatographie (Petrolether/Essigester 25:1,
Rf = 0.51) wurden 487 mg des Bromids 162 (2.10 mmol, 84 % bezogen auf 161) als farblose Flüssigkeit isoliert.

162:

1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ = 1.60-2.20 (m, 10H, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2, 7-H2), 3.69 (s, 3H,
OCH3).

13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ =, 59.73, 49.70 (s, C-1, C-4), 51.86 (q, C-9), 50.69 (t, C-7), 39.93, 34.50 (t, C-2, C-3, C-5, C-6), 174.48 (s, C-8).

IR (KBr) [cm-1]: 2978, 2955, 1737, 1727, 1302, 1208, 1082, 996, 975, 928, 772.

MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 153 (12, M+-Br), 139 (15), 125 (29), 123 (19), 111 (43), 109 (23), 97 (57), 95 (42), 83 (52), 71 (59), 69 (70), 57 (100), 55 (65), 43 (72), 18 (57).

C9H13BrO2 (233.10):

ber.

C 46.37

H 5.62

Br 34.28

 

gef.

C 46.39

H 5.73

Br 34.46

III.9.3. (4-Brombicyclo[2.2.1]hept-1-yl)methanol 163

285 mg (7.50 mmol, 2.20 Equiv.) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 20 ml wasserfreiem Diethylether suspendiert. Anschließend wurden bei 0°C 750 mg (3.40 mmol) des Esters 162 in 4 ml wasserfreiem Diethylether langsam zugetropft. Man erhitzte die Suspension 2 h unter Rückfluß, gab nach dem Abkühlen 2 ml gesättigte Natriumthiosulfat-Lösung hinzu und rührte noch weitere 10 min Das Gemisch wurde filtriert und man wusch den Rückstand fünfmal mit je 10 ml wasserfreien Diethylether. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Trennung (Methylenchlorid, Rf= 0.32) verblieben 620 mg (3.25 mmol; 96 %) eines farblosen Feststoffes. Eine analysenreine Probe konnte durch Kristallisation aus Methylenchlorid gewonnen werden.


[Seite 109↓]

163:

Fp. 52°C

1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ = 3.69 (s, 2H, 8-H), 1.40-2.20 (m, 10H, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2, 7-H2).

13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ = 65.97 (t, C-8), 61.12 (s, C-1), 49.71 (t, C-7), 47.82 (s, C-4), 40.50 (t, C-2, C-6), 33.26 (t, C-3, C-5).

IR (KBr) [cm-1]: 3343, 3326, 2969, 2951, 2921, 2868, 1452, 1284, 1214, 1050, 1032, 1010, 990, 836,
758.

MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 153 (11), 125 (36, M+ -Br), 111 (40), 97 (61), 83 (51), 71 (58), 57
(100), 43 (68), 18 (55).

C 8 H 13 BrO (205.09):

ber.

C 46.85

H 6.39

Br 38.96

 

gef.

C 46.64

H 6.44

Br 38.83

III.9.4. 4-Brombicyclo[2.2.1]heptan-1-carbaldehyd 164

III.9.4.1. Oxidation nach Swern

Eine Lösung von 63.0 mg (2.70 mmol; 2.00 Equiv.;43.0 μl) Oxalylchlorid in 1.40 ml Methylenchlorid Wurde auf -78°C gekühlt. Über einen Zeitraum von 5 min gab man 440 mg (5.60 mmol; 4.00 Equiv.; 400 μl) Dimethylsulfoxid und anschließend 250 mg (2.80 mmol) 163 in 2.5 ml Methylenchlorid hinzu. Die Lösung wurde 15 min bei -78°C gerührt und danach mit 1.15 g (11.2 mmol; 8.00 Equiv.; 1.60 ml) Triethylamin versetzt. Es wurde weitere 30 min bei -78°C gerührt und anschließend innerhalb von 30 min auf 0°C erwärmt. Man gab 1.50 ml Wasser hinzu, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase dreimal mit je 2 ml Methylenchlorid. Nach Trocknen der vereinigten organische Phasen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es verblieben 250 mg eines gelben Öls. Die Umsetzung verlief nicht quantitativ. Eine Abschätzung mittels NMR-Integration ergab einen Umsatz von ca. 30 %. Auf eine weitere Reinigung und Isolierung wurde aufgrund der Empfindlichkeit des Aldehyds 164 verzichtet.

III.9.4.2. Oxidation nach Dess-Martin

Zu einer Lösung von 840 mg (2.00 mmol; 1.10 Equiv.) Dess-Martin-Periodinan in 35 ml Methylenchlorid tropfte man bei 0°C 360 mg (1.90 mmol; 1.00 Equiv.) 163 in 10 ml Methylenchlorid. Man rührte das Reaktionsgemisch 30 min bei 0°C. Anschließend ließ man die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen und weitere 2 h rühren. Das Gemisch wurde fünfmal mit je 20 ml einer Waschlösung (25 g Natriumthiosulfat in 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung) und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase mit


[Seite 110↓]

Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 320 mg (1.60 mmol; 85%) 164 als farblose Feststoff. Auf eine weitere Reinigung wurde aufgrund der Empfindlichkeit verzichtet. Der Aldehyd 164 wurde ohne Verzug in der nächsten Synthese eingesetzt.

164:

1 H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ = 9.77 (s, 1H, 8-H), 1.50-2.30 (m, 10 H 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2, 7-H2).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ = 201.77 (d, C-8), 59.77 (s, C-1), 56.77 (s, C-4), 49.54 (t, C-7), 39.79 (t, C-2, C-6), 31.39 (t, C-3, C-5).

III.9.4.3. Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat

2.48 g (11.5 mmol) Pyridiniumchlorochromat wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und etwas fein zerstoßenes Molsieb dazugegeben, um ein Verklumpen der Chromrückstände zu vermeiden. Zu dem Gemisch wurden 2.30 g (11.2 mmol) des Alkohols 163 in 15 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Suspension über Magnesiumsilikat (Florisil) filtriert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum größtenteils entfernt. Aus der konzentrierten Lösung kristallisierte 164 als farbloser Feststoff aus. Die Ausbeute an 164 betrug 73% (1.66 g, 8.18 mmol).

III.9.4.4. Oxidation mit polymergebundenem Pyridiniumchlorochromat

Zu einer Suspension von 3.29 g polymergebundenem Pyridiniumchlorochromat (11.5 mmol, 3.5 mmol ClCrO3/g Polymer) in 50 ml Methylenchlorid tropfte man bei Raumtemp. 2.30 g (11.2 mmol) des Alkohols 163 in 15 ml Methylenchlorid. Man ließ das Gemisch 16 h bei Raumtemp. rühren und trennte anschließend die polaren Bestandteile mittels einer Filtersäule (3 cm dicke Schicht aus Florisil) ab. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Charakterisierung mittels NMR-Spektroskopie zeigte den leicht verunreinigten Alkohol 163, der nach Säulenchromatographie zu 95 % (2.18 g, 10.6 mmol) zurückgewonnen werden konnte. Eine Oxidation zum Aldehyd 164 wurde nicht beobachtet.

III.9.5. 1-Brom-4-(dibrommethyl)bicyclo[2.2.1]heptan 165

Zu einer Lösung von 1.16 g (3.75 mmol; 980 μl) Triphenylphosphit in 5 ml Methylenchlorid tropfte man unter Rühren bei 0°C 590 mg (3.7 mmol;190 μl) Brom in 2.50 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde auf -15°C gekühlt und man ließ 360 mg (1.77 mmol) 164 in 3.50 ml Methylenchlorid über 15 min zutropfen. Nach Erwärmen der Lösung auf 0°C und 30 min Rühren bei derselben Temp. gab man eine Spatelspitze basisches Aluminiumoxid zu und rührte weitere 15 min Die Suspension wurde über basischem Aluminiumoxid filtriert und der Filterrückstand ausreichend mit Diethylether gewaschen.


[Seite 111↓]

Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum sowie säulenchromatographische Trennung (Kieselgel/PE; Rf = 0.48) ergaben 440 mg (1.26 mmol; 71 %) 165 als farblosen Feststoff. Eine analysenreine Probe konnte durch Umkristallisation aus Methanol erhalten werden.

165:

Fp: 69°C

1 H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ = 5.91 (s, 1H, 8-H), 1.65-2.30 (m, 10 H, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2, 7-H2).

13 C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ = 59.21 (s, C-1), 54.14 (s, C-4), 52.21 (t, C-7), 50.89 (d, C-8), 40.75 (t, C-2, C-6), 34.25 (t, C-3, C-5).

IR (KBr) [cm-1]: 2977, 2958, 2920, 1452, 1447, 1324, 1289, 1276, 1214, 1146, 990, 884, 837, 760,
680, 656.

MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 187 (40, M+ -2 Br), 185 (41), 106 (36), 105 (100), 91 (35), 79 (54), 77 (42),
51(45), 39 (89), 27 (83).

C8H11Br3 (346.89):

ber.

C 27.70

H 3.20

Br 69.10

 

gef.

C 28.06

H 3.27

Br 69.01

Von Verbindung 165 wurde eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt (siehe Abb. 29, S.67).

III.10. Erzeugung und Folgechemie von 4-Brombicyclo[2.2.1]hept-1-yl-brom-carben 176

III.10.1. In Gegenwart von Diphenylbenzo[c]furan als Diels-Alder-Abfänger

III.10.1.1. Allgemeine Arbeitsvorschrift in Diethylether

Zu einer Lösung von 1.10 Equiv. der entsprechenden Base und 257 mg Diphenylbenzo[c]furan (0.95 mmol, 1.10 Equiv.) in 10 ml wasserfreiem Diethylether tropfte man langsam bei –25 °C 300 mg (0.86 mmol) 1-Brom-4-(dibrommethyl)bicyclo[2.2.1]heptan 165 in 5 ml Diethylether. Nach Vollendung der Zugabe beließ man das Reaktionsgemisch noch 30 min bei derselben Temp.. Nach langsamen Erwärmen auf Raumtemp. wurde weitere 12 h gerührt. Nach Ende der Reaktionszeit gab man 100 mg Maleinsäureanhydrid sowie 1.5 ml Triethylamin in 4 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührte 45 min bei Raumtemp.. Anschließend gab man das Reaktionsgemisch auf 10 ml einer eisgekühlten Natriumhydroxid-Lösung (2.0 M), rührte 10 min und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels Dünnschichtchromatographie sowie 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektroskopie untersucht.


[Seite 112↓]

III.10.1.2. Mit Natriumhexamethyldisilazid als Base

Es wurde nach Vorschrift III.10.1.1 gearbeitet. Als Base wurden 950 μl Natriumhexamethyldisilazid (0.95 mmol, 1.1 Äquiv.,1.0 M Lösung in Tetrahydrofuran) verwendet. Die Auswertung der NMR-Spektren zeigte ein komplexes Produktgemisch aus mindestens 15 Substanzen, von denen nur Edukt 165 identifiziert werden konnte. Auch nach mehrfacher Säulen- und präparativer Schichtchromatographie konnten keine Aussagen über die Produkte getroffen werden. Hinweise auf das Vorhandensein eines oder mehrerer Abfangprodukte waren nicht vorhanden.

III.10.1.3. Mit Kaliumhexamethyldisilazid als Base

Es wurde nach Vorschrift III.10.1.1 gearbeitet. Als Base wurden 2.90 ml Kaliumhexamethyldisilazid (1.44 mmol, 2.0 Aquivalente, 0.5 M Lösung in Toluol) verwendet. Auch hier ließ sich kein entsprechendes Diels-Alder-Addukt eines Brückenkopfolefins identifizieren. Die Roh-NMR-Spektren zeigten ein ähnlich komplexes Produktgemisch wie unter III.10.1.2.1. Auf eine weitere Auftrennung bzw. Abtrennung des noch vorhandenen Edukts 165 wurde verzichtet.

III.10.1.4. Mit Lithiumisopropylamid als Base

Es wurde nach Vorschrift III.10.1.1 gearbeitet. Für die Lösung von Lithiumdiisopropylamin wurden 130 μl (1.00 mmol) in 5 ml Diethylether gelöst und auf –25°C gekühlt. Anschließend tropfte man langsam 625 μl n-Butyllithium (1.00 mmol, 1.6 M-Lösg. in Hexan) dazu. Nach 5 min Rühren wurde weiter nach III.10.1.1 gearbeitet. Die Bildung eines Brückenkopfolefins konnte nicht nachgewiesen werden. Es wurde ein ähnlich komplexes Gemisch wie unter III.10.1.2 isoliert.

III.10.2. In Gegenwart von Dimethylfuran als Diels-Alder-Abfänger

III.10.2.1. Allgemeine Arbeitsvorschrift in Diethylether als Lösungsmittel

Zu einer Lösung der entsprechenden Base in 25 ml wasserfreiem Diethylether und 3 ml Dimethylfuran tropfte man langsam bei –25°C 300 mg (0.86 mmol) 1-Brom-4-(dibrommethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan 165 in 5 ml Diethylether. Nach der Zugabe ließ man die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen und bei derselben weitere 14 h rühren. Es wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 10 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumchlorid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum/Hochvakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels Dünnschicht-chromatographie sowie 1H-NMR-und 13C-NMR-Spektroskopie untersucht.


[Seite 113↓]

III.10.2.2. Mit Natriumhexamethyldisilazid als Base

Es wurde wie unter III.10.2.1 beschrieben gearbeitet. Als Base wurden 1.00 ml Natriumhexamethyldisilazid (1.00 mmol, 1.16 Equiv., 1.0 M-Lösg. in Tetrahydrofuran) verwendet. Nach wäßriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie konnten 211 mg des Edukts 165 zurückgewonnen werden. Hinweise auf die Bildung eines Brückenkopfolefins waren nicht vorhanden.

III.10.2.3. Mit Kaliumhexamethyldisilazid als Base

Es wurde nach Vorschrift III.10.2.1 gearbeitet. Als Base wurden Als Base wurden 2.00 ml Kaliumhexamethyldisilazid (1.00 mmol, 1.16 Aquivalente, 0.5 M Lösung in Toluol) verwendet. Auch hier ergaben sich keine Hinweise auf die Existenz eines Brückenkopfolefins. Die NMR-Spektren zeigten zum größten Teil Edukt 165, welches nicht zurückgewonnen wurde.

III.10.2.4. Mit Lithiumdiisopropylamid als Base

Es wurde nach Vorschrift III.10.2.1 gearbeitet. Für die Lösung von Lithiumdiisopropylamin wurden 130 μl (1.00 mmol) in 5 ml Diethylether gelöst und auf –25°C gekühlt. Anschließend tropfte man langsam 625 μl n-Butyllithium (1.00 mmol) dazu. Nach 5 min Rühren wurde weiter nach III.10.2.1 gearbeitet. Nach Aufarbeitung ließen sich 216 mg des Edukts 165 isolieren. Die Bildung eines Brückenkopfolefins konnte nicht nachgewiesen werden.

III.10.3. Allgemeine Arbeitsvorschrift in Dimethylfuran als Lösungsmittel und Diels-Alder
Abfänger

Zu einer Lösung der entsprechenden Base in 25 ml wasserfreiem Dimethylfuran und tropfte man langsam bei –25°C 300 mg (0.86 mmol) 1-Brom-4-(dibrommethyl)bicyclo[2.2.1]heptan 165 in 5 ml Dimethylfuran. Nach der Zugabe ließ man die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen und anschließend unter Rückfluß bei 90°C weitere 14 h rühren. Danach ließ man die Reaktion abkühlen und hydrolysierte mit 5.0 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Nach Trennen der Phasen wurde die wäßrige Phase dreimal mit je 10 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumchlorid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum/Hochvakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels Dünnschicht-chromatographie sowie 1H-NMR-und 13C-NMR-Spektroskopie untersucht.

III.10.3.1. Mit Natriumhexamethyldisilazid als Base

Es wurde wie unter III.10.3 beschrieben gearbeitet. Als Base wurden 1.00 ml Natriumhexamethyldisilazid (1.00 mmol, 1.16 Equiv., 1.0 M-Lösg. in Tetrahydrofuran) verwendet.


[Seite 114↓]

Nach wäßriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie konnten 226 mg des Edukts 165 zurückgewonnen werden. Hinweise auf die Bildung eines Brückenkopfolefins waren nicht vorhanden.

III.10.3.2. Mit Lithiumdiisopropylamid als Base

Es wurde nach Vorschrift III.10.3 gearbeitet. Für die Lösung von Lithiumdiisopropylamin wurden 130 μl (1.00 mmol) in 5 ml Diethylether gelöst und auf –25°C gekühlt. Anschließend tropfte man langsam 625 μl n-Butyllithium (1.00 mmol) dazu. Nach 5 min Rühren wurde weiter nach III.10.3 gearbeitet. Nach Aufarbeitung konnte keine Bildung eines Brückenkopfolefins nachgewiesen werden. Es lag Edukt 165 im Überschuß vor. Dieses wurde nicht abgetrennt.

III.10.4. Weitere Versuche ohne Diels-Alder-Abfänger

III.10.4.1. In Tetrahydrofuran mit NaHMDS als Base

Zu einer Lösung von 300 mg (0.86 mmol) Tribromid 165 in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man langsam bei –25°C 1.00 ml Natriumhexamethyldisilazid (1.00 mmol, 1.16 Equiv., 1.00 M Lösung in Tetrahydrofuran). Nach Ende der Zugabe ließ man das Gemisch auf Raumtemp. erwärmen und danach und weitere 16 h bei 68°C unter Rückfluß kochen. Nach Abkühlen der Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 15 ml Diethylether extrahiert. Nach Vereinigen der organischen Phasen wurden diese mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung mittels Säulenchromatographie ließen sich einzig 115 mg (0.34 mmol) des Tetrahydrofuran-Adduktes als Diastereomerengemisch 179a und 179b als identifizierbare Bestandteile isolieren. Durch Kristallisation aus Chloroform gelang es, eines der Diastereoisomere, 1R,2S-2[Brom(4-brombicyclo[2.2.1]hept-1-yl)methyl]tetrahydrofuran 179a in ausreichend reiner Form zu isolieren. Hinweise auf die Bildung eines anti-Bredt-Olefins waren nicht vorhanden.

179a:

Fp: 107°C

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.50-2.20 (m, 14 H, 3-H2, 4-H2, Hnorbornyl), 3.70-3.90 (m, 2 H, 5-H2), 4.00 (m, 1 H, 2-H), 4.21 (d, 1 H, 1-H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 25.97 (t, C-3), 31.62 (t, C-4), 34.43, 34.63, 40.31, 41.04 (4 t, C-2’, C-3’, C-5’, C-6’), 49.43 (s, C-1’), 53.44 (t, C-7’), 60.05 (s, C-4’), 64.28 (d, C-1), 68,67 (t, C-5), 79.81 (d, C-2).

HRMS (70 eV, EI),: C12H18 79BrO: ber. 257.05410 gef. 257.05250

C 12 H 18 OBr 2 (238.08):

ber.

C 42.63

H 5.37

Br 47.27

 

gef.

C 42.92

H 5.26

Br 47.92


[Seite 115↓]

Von Verbindung 179a wurde eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt (siehe Abb. 32, S.75).

III.10.4.2. Allgemeine Arbeitsvorschrift bei Verwendung von LDA als Base

Für die Lösung von Lithiumdiisopropylamin wurden 130 μl (1.00 mmol) in 6 ml des jeweiligen Lösungsmittels gelöst und auf –25°C gekühlt. Anschließend tropfte man langsam 625 μl n-Butyllithium (1.00 mmol, 1.6 M-Lösung in Hexan) dazu. Nach 5 min Rühren wurden 300 mg (0.86 mmol) Tribromid 165 in 3 ml des jeweiligen Lösungsmittels langsam zugegeben. Nach der Zugabe ließ man die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen und anschließend unter Rückfluß bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels weitere 3 h rühren. Danach ließ man die Reaktion abkühlen und hydrolysierte mit 5.0 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Nach Trennen der Phasen wurde die wäßrige Phase dreimal mit je 10 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumchlorid getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum/Hochvakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels Dünnschichtchromatographie sowie 1H-NMR-und 13C-NMR-Spektroskopie untersucht.

III.10.4.3. In Diethylether

Es wurde nach Vorschrift III.10.4.2 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde Diethylether verwendet. Nach Aufarbeitung ließen sich 271 mg des Eduktes 165 via Säulenchromatographie isolieren. Hinweise auf die Bildung eines anti-Bredt-Olefins waren nicht vorhanden.

III.10.4.4. In t-Butylmethylether

Es wurde nach Vorschrift III.10.4.2 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde t-Butylmethylether verwendet. Nach Aufarbeitung ließen sich 267 mg des Eduktes 165 via Säulenchromatographie isolieren. Hinweise auf die Bildung eines anti-Bredt-Olefins waren nicht vorhanden.

III.10.4.5. In N,N-Dimethylpropylidenharnstoff

Es wurde nach Vorschrift III.10.4.2 gearbeitet. Als Lösungsmittel wurde N,N-Dimethylpropylidenharnstoff verwendet. In Abänderung zu III.10.4.2 wurden bei der Aufarbeitung nach Vereinigen der organischen Phasen dieselben fünfmal mit je 10 ml gesättigter Lithiumchlorid-Lösung gewaschen. Es ließen sich 234 mg des Eduktes 165 via Säulenchromatographie isolieren. Hinweise auf die Bildung eines anti-Bredt-Olefins waren nicht vorhanden.


[Seite 116↓]

III.10.4.6. Mit n-Butyllithium in Pentan

Zu einer Lösung von 625 μl n-Butyllithium (1.00 mmol, 1.6 M-Lösung in Hexan) in 5 ml wasserfreiem Pentan gab man bei –100°C 300 mg (0.86 mmol) des Tribromids 165 in 3 ml vorgekühltem Pentan. Man ließ eine halbe Stunde bei –100°C rühren und danach langsam auf Raumtemp. erwärmen. Anschließend wurde mit 5 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es verbieben 291 mg eines hellgelben Feststoffes, der sich als ein olefinisches Carben-Dimerisierungsprodukt erwies. Nach Umkristallisation aus Methanol konnten 277 mg (0.74 mmol, 43%) von 1-Brom-4-[(E)-2-(4-brombicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-1-ethenyl]-bicyclo[2.2.1]heptan 183als farblose Kristalle erhalten werden.

183:

Fp: 96°C

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.30-2.20 (m, 20 H, Haliphatisch), 5.57 (s, 2 H, Holefinisch).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 36.53 (4 t, C-2’, C-6’, C-2’’, C-6’’), 40.69 (4 t, C-3’, C-5’, C-3’’, C-5’’), 47.02 (2 s, C-1’, C-1’’), 131.05 (2 d, C-1, C-2).

HRMS (70 eV, EI),: C16H22 79Br2: ber. 372.00882 gef. 372.00549

C 16 H 22 Br 2 (238.08):

ber.

C 51.36

H 5.93

 

gef.

C 49.95

H 5.64

III.10.4.7. Mit n-Butyllithium im Gemisch Tetrahydrofuran/Pentan 1:5

Es wurde analog zu III.10.4.6 gearbeitet. Es wurde ein Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran/ Pentan im Verhältnis 1:5 verwendet. Es wurden 262 mg (0.70 mmol, 41%) des Dimers 183 isoliert.

III.10.4.8. Mit 5.0 Equiv.n Natriumhexamethyldisilazid als Base– unter Aufarbeitung mit
Trimethylsilylchlorid

Zu einer Lösung von 650 mg (1.87 mmol) Tribromid 165 in 25 ml Dimethylfuran tropfte man langsam bei –50°C 8.60 ml Natriumhexamethyldisilsazid (9.35 mmol, 5.0 Equiv., 1.09 M Lösung in Tetrahydrofuran). Man ließ die Lösung auf Raumtemp. erwärmen und weitere 16 h rühren. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und 1.50 ml Trimethylsilylchlorid zugetropft und danach mit 5 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase viermal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum/Hochvakuum


[Seite 117↓]

entfernt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/Essigester 2:1) konnten 197 mg (0.66 mmol, 77%) des 3-(4-Brombicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-2,6-dimethyl-2H-2-pyranols 189 isoliert werden.

189:

Fp. 83°C

1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.75-1.95 (m, 2 H, 2-H, 6-H), 2.05-2.40 (m, 8 H, 2-H, 3-H2, 5-H2, 6-H,
7-H2), 2.48 (s, 3H, 6’-CH3), 2.59 (s, 3 H, 2’-CH3), 6.91 (d, 1 H, 4’-H, 3 J = 8.28 Hz), 7.38 (d, 1 H, 5’-H, 3 J = 8.28 Hz).

13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 23.91, 25.22 (2q, C-1’’, C-1’’’), 36.55 (t, C-2, C-6), 41.01 (t, C-3, C-5),
48.81 (s, C-1), 52.74 (t, C-7), 60.25 (s, C-4), 120.44, 134.99 (2d, C-4’, C-5’), 134.29, 155.25,
155.77 (3s, C-2’, C-3’, C-5’).

IR (KBr) [cm-1]: 2973, 2957, 1591, 1465, 1293, 1223, 1177, 996, 991, 838, 823, 601.

HRMS (70 eV, EI),: C14H16O79Br+•: ber. 279.03845 gef. 279.03846

III.10.4.9. Kontrollexperiment zur Bildung von 189

Es wurde wie unter III.10.4.8 gearbeitet. Alle Ansatzgrößen wurden halbiert. Auf die Zugabe von Trimethylsilylchlorid wurde verzichtet. Nach Säulenchromatographie wurden 87 mg (0.29 mmol, 67%) des Pyranols 189 isoliert.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 3.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
24.02.2004