1  Einleitung

Bereits 1859 wurden Granulosazelltumoren das erste Mal in einer Niederschrift von Rokitansky erwähnt (88). Seitdem sind die Ätiologie und Therapie Gegenstand von klini­schen und wissenschaftlichen Arbeiten. Granulosazelltumoren sind seltene Tumoren des Ovars, die der Gruppe der Keimstrangstromatumoren zugeordnet werden (42;92;107). Dazu gehören auch Thekazelltumoren, Sertolizelltumoren, Leydigzelltu­moren, fibro­blasti­sche Tumoren und diverse Mischformen derselben. Granulosazell­tumoren machen mit 95 % den weitaus größten Anteil in dieser Gruppe aus (12;14;35;40;65;70;93;103).

WHO Klassifikation von Keimstrangstromatumoren (96)

II KEIMSTRANG-STROMA-TUMOREN

1. Granulosa- und Thekazelltumoren
2. Androblastome
3. Gynandroblastome
4. Unklassifiziert

Die Bezeichnungen, die für die Gruppe dieser Tumoren benutzt werden, gehen auf ver­schiedene Ansichten über die embryologische Herkunft zurück.

Diejenigen, die von einer Herkunft der Tumorzellen aus dem gonadalen Stroma ausgingen, schlugen die Bezeichnung „Mesenchymome“ und „gonadale Stroma­tumoren“ vor (19;78;80). Da einige Embryologen von einer Beteiligung des Zölom­epithels und des mesonephrischen Epithels bei der Bildung der Keimstränge aus­gingen, bevorzugten sie die Bezeichnung „Mesenchymale Keimstrangtumoren“ (75) (92)und „Keimstrangstromatumoren“ (96).

Beim sich entwickelnden Hoden sind die Keimstränge um die fünfte Woche des embryo­nalen Lebens als schmale Säulen von Sertolizellen zu erkennen. Ein ähnlicher Strang im Sinne von schmalen Säulen ist bei der Entwicklung der Ovarien dagegen nicht zu finden. Stattdessen kommen kleine Pakete von Prägranulosazellen, die Keim­zellen einschließen, erst später in der embryonalen Entwicklung zum Vorschein. Der Begriff „Keimstrang“ ist deshalb inadäquat um die Vorstufen dieser Granulosazellen zu bezeichnen. Trotzdem hat sich dieser Begriff aus Mangel an alternativen Bezeichnungen bis heute gehalten (107).

Der Begriff „Keimstrangstromatumoren“ („sex cord stromal tumors“), welcher von der WHO übernommen wurde, hat den Vorteil, die Herkunft dieser Tumoren, sowohl aus dem Keimstrang, als auch aus dem Stroma zu berücksichtigen (96;107).

Die Gruppe dieser ovariellen Neoplasmen schließt Tumoren ein, die aus Granulo­sazellen mit oder ohne Gruppen von Thekazellen oder Fibroblasten bestehen und ver­schiedene Differenzierungsgrade aufweisen können. So genannte „Call-Exner-Körper­chen“ sind pathognomonisch für Granulosazelltumoren. Die adulte Form, welche bevorzugt bei Frauen mittleren und höheren Alters diagnostiziert wird, unterscheidet sich in einigen wichtigen Kriterien von der juvenilen Form, die be­vorzugt bei Kindern und Adoleszenten gefunden wird (42;92;96).

Das Vorhandensein von Thekazellen wird eher als eine Reaktion des ovariellen Stromas auf das Vorhandensein von Granulosazellen interpretiert, als das man hier von einer prinzipiellen Koexistenz zweier Neoplasien sprechen könnte. Tatsächlich finden sich Thekazellen in einer Vielzahl von benigen, malignen, primären oder metastatischen ovariellen Tumoren (106;107). Auch die Beobachtung, dass sich Thekazellen in Rezidiven oder Metastasen nicht finden lassen, unterstützt die These, dass das Wachstum der Thekazellen als Reaktion auf parakrine Mechanismen im ovariellen Primärtumor zurück­zuführen ist (38). Diese spielen auch bei der Sekretion von Östrogenen, die an die Testosteronsekretion anliegender Thekazellen gebunden ist, eine wichtige Rolle (64;107).

In den Fällen, in denen die Thekazellkomponente dominiert oder auffällig stark ist, muss das Vorliegen einer Mischform erwägt werden. Insbesondere bei diffus wachsenden Tumoren, kann die Differenzierung zwischen Theka- und Granulosazelltumoren schwierig oder gar unmöglich sein. Histochemische Färbungen tragen dann zur Diffe­renzierung bei (64;107).

Granulosazelltumoren machen einen Anteil von 2-3 % aller Ovarialtumoren aus. Die Inzidenz beträgt je nach Literaturangabe 0,5-1,5/100000 (14;35;40;70;81;93). Geo­graphische als auch rassische Unterschiede spielen dabei eine Rolle. Kaukasier scheinen nach der Studie von Ohel et al. häufiger als Asiaten oder Schwarze betroffen zu sein (81).

Granulosazelltumoren können in jedem Alter auftreten, gehäuft jedoch bei Frauen nach der Menopause. Der Altersmedian liegt bei ca. 50 Jahren (35;40;70;81).

Ein besonderes Merkmal dieser Tumoren ist die endokrinologische Aktivität. Ein östrogen­bedingter Effekt auf das Endometrium kann zu Meno- und Metrorrhagien oder postmenopausalen Blutungen führen. In seltenen Fällen wurden auch sekundäre Amenorrhoen beschrieben (70). Postmenopausale Blutungen, die mit endometrialen Adeno­karzinomen assoziiert sein können, sind die am häufigsten auftretenden Symptome bei älteren Frauen (46). Erhöhte Östrogenspiegel sowohl im Blut als auch im Urin sind beschrieben worden (56).

Seltener wurde auch von androgenen Veränderungen, wie Virilisierung und Hirsutismus als primäre endokrine Manifestation berichtet (45;54;76;78).

Ein stetiges Wachstum des Tumors führt in weiteren Fällen zu unspezifischen, abdominellen Symptomen, wie Spannungsgefühl oder Bauchschmerz. Selten kann die Patientin eine abdominelle Resistenz selbst tasten (12;35;40).

Von der adulten Form des Granulosazelltumors wird eine juvenile Form unterschieden, die sich histologisch unterscheidet (20;106;107). 97% der juvenile Granulosazell­tumoren treten in den ersten drei Lebensdekaden auf. Form und Größe der Follikel ist bei der juvenilen Form unregel­mäßiger, die Zellen haben einen höheren Luteinisie­rungsgrad. Die Zellkerne sind normalerweise rund und haben einen größeren Chromatin­gehalt als bei der adulten Form des Granulosazelltumors (20;106;107). Der juvenile Granulosazelltumor macht einen Anteil von ca. 5% aller Fälle aus und kann präpubertal und sogar im Säuglings­alter auftreten (20;106;107). In den meisten Fällen sind Kinder betroffen, die durch eine vorzeitige sexuelle Entwicklung auffallen (19;49;77). Typischerweise geht einer solchen Pseudopubertas praecox eine Vergrößerung der Brüste voraus, gefolgt von einer Zu­nahme der sekundären Behaarung und einer Vergrößerung der externen und internen sekundären Sexualorgane. Ein weißer vaginaler Ausfluss tritt auf, was auf eine Stimulation der zervikalen Drüsen zurückgeführt wird. Die somatische Entwicklung mit entsprechenden Knochenveränderungen ist beschleunigt, androgene Manifestationen wie eine Klitorismegalie oder ein Hirsutismus können ebenfalls auftreten (11;22;42;52;79;92;106)

Nach der Pubertät präsentieren sich diese jungen Patientinnen eher mit abdominellen Beschwerden, die von Zyklusstörungen oder einer Amenorrhö begleitet sein können (29).

Der weitaus größte Anteil von 72%-88% aller Granulosazelltumoren wird im Stadium FIGO Ia-c diagnostiziert und ist somit auf ein Ovar beschränkt. Im Stadium II befinden sich 10-41% der Tumoren, im Stadium III, 2-16% und im Stadium IV, 2-12%. Die Gesamt­überlebensrate ist vergleichsweise gut und liegt je nach Veröffentlichung zwischen 75% und 90% (14;35;40;70;93).

Es besteht eine ausgesprochen starke Korrelation zwischen der Überlebensrate und dem Stadium des Tumors zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. Operation. So beträgt die Fünfjahresüberlebensrate im Stadium I ca. 72-95%, im Stadium II, 55% und im Stadium III, 25% bis 50% (14;35;40;70;89;91;93).

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Tab. 1: Fünfjahres-Überlebensrate und Stadium

Der einzige klinische Faktor, der sicher mit der Prognose korreliert, ist das Tumor­stadium bei Erstdiagnose (12;98;103). Eine intraperitoneale Ausbreitung ist mit einer schlechten Prognose verbunden (9;14;91;93). Tumorgröße, Patientenalter, Art des operativen Vorgehens, Differenzierungs­grad, Mitoserate und Zellkernatypie als weitere mögliche Prognosefaktoren sind untersucht worden, werden jedoch kontrovers diskutiert (4;6;9;13;14;27;36;41;47;50;62;70).

Die Primärtherapie des Granulosazelltumors erfolgt operativ. Im Stadium I wird eine Hysterektomie und bilaterale Adnektomie durchgeführt. Die Omentektomie, Appendek­tomie und zytologische Untersuchung der Peritonealflüssigkeit wird seit jüngerer Zeit ebenfalls empfohlen (24). Granulosazelltumoren sind offensichtlich weniger aggressiv als epitheliale Ovarialmalignome und haben eine bessere Prognose. Bei Kinderwunsch und Schwangerschaft im Stadium Ia kann im Einzelfall deshalb eine unilaterale Adnek­tomie gerechtfertigt zu sein. Der Nutzen einer Anschlusstherapie mit Zytostatika oder Bestrahlung bei Tumoren im Stadium Ia-c wird kontrovers diskutiert und kann nicht allgemein empfohlen werden (13;24;35;40;61;89).

Im fortgeschritten Stadium II-IV (FIGO) wird wie bei den epithelialen Ovarialtumoren eine möglichst vollständige Tumorresektion bzw. Zytoreduktion (Debulking) empfohlen (24;89;100). Die meisten Autoren halten eine zytostatische Anschlusstherapie, insbesondere mit platinhaltigen Substanzen für sinnvoll, randomisierte, prospektive Studien existieren jedoch nicht (20;24;25;51;85).

Bereits in den 70er Jahren wurde über Therapieerfolge mit alkylierenden Substanzen publiziert (7;68;69). Mit dem Einsatz dieser Substanzen als Monotherapie konnten Teilremissionsraten von etwa 25 % erreicht werden (69;99). In der Regel war das Ansprechen nur kurzfristig und die meisten Patientinnen verstarben anschließend an der Erkrankung (77;99).

Anschließend wurde über die Behandlung mit Kombinationschemotherapien, wie Adria­mycin und Bleomycin (10), Dactinomycin, 5-Floururacil und Cyclophosphamid (90) und platin­haltigen Polychemotherapien in kleinen Fallserien publiziert (25;53;60;69;77;86;108). Von den bisher in der Literatur beschriebenen Polychemo­therapien wird PVB (Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin) als effektivste Therapie ange­sehen (24;25;85). In einer vielzitierten prospektiven Studie von Colombo et al. kam es nach Behandlung mit PVB bei 11 Patientinnen in drei Fällen zu einer Komplettremission und in [Seite 5↓]sechs Fällen zu einer Teilremission (25). Zwei größere, prospektive Studien zur adjuvanten Chemotherapie kamen zu dem Schluss, dass platinhaltige Chemotherapien effektiv bei der Behandlung von fortgeschrittenen oder rezidivierten Granulosazell­tumoren sind. Homesley et al. veröffentlichten eine Studie zur Chemotherapie mit Bleo­mycin, Etoposid und Cisplatin bei 57 Patientinnen im fortgeschritten Studium oder mit Rezidiv. 37% von 38 Patientinnen hatten eine negative Sekond-Look Operation, bei sechs Patientinnen mit Komplettremissionen wurde ein remissionsfreies medianes Follow-up von 24,4 Monaten erreicht (51). Pecorelli et al. behandelten mit Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin (PEB) insgesamt 38 Patientinnen im Stadium II-IV oder mit Rezidiv. 13 Patientinnen hatte bereits bei Ersterkrankung eine Radio- oder Chemotherapie erhalten, 25 Patientinnen wurden dagegen primär nur operiert. Sie kamen zu einer Ansprechrate von 77% bzw. 52% (85). Eine Kasuistik berichtet über ein Ansprechen von Granulosazelltumoren auf Paclitaxel (104). Prospektive, randomisierte Studien fehlen um einen Goldstandard definie­ren zu können.

Es existieren Publikationen zur Strahlensensitivität von Granulosazell­tumoren (5;33;34;66;83;90;99;105). Andere Studien konnten eine Verbesserung der Mortalität nach Strahlentherapie nicht bestätigen (13;35;81;103). Es stellt sich auch die Frage nach der Art der Bestrahlung und dem Volumen des bestrahlten Gewebes. So kam in den oben genannten Studien, von der kompletten abdominellen perkutanen Be­strahlung bis zur vaginalen Radiogoldinstallation ein breites Spektrum von radiothera­peutischen Methoden zum Einsatz. Die Kontroversen und das Fehlen von prospektiven, randomisierten Studien erschweren eine klare Aussage zum Stellenwert der Radio­therapie. Sie wird daher in Einzelfällen als Alternative zur Chemotherapie nur bei Patien­tinnen mit kleinen Residualtumoren oder bei solitären, inoperablen pelvinen Re­zidiven empfohlen (24;105).

Die Hormontherapie spielt nach der vorliegenden Datenlage keine Rolle bei Granulosa­zelltumoren, dennoch wurde in der Vergangenheit von einem Ansprechen auf GnRH-Analoga nach erfolgloser operativer und zytostatischer Therapie berichtet (72). Es handelt sich dabei um Einzelfallberichte, wobei der Nutzen einer Hormontherapie von verschiedenen Autoren kontrovers betrachtet wird (24;89). Insgesamt liegen zu wenige Daten in der Literatur vor, die zu einer klaren Aussage in Bezug auf die hormonelle Therapie führen könnten.

9-20% aller Granulosazelltumoren rezidivieren nach durchschnittlich fünf bis zehn Jahren. Spätrezidive, 20 Jahre und mehr nach Erstdiagnose, sind charakteristisch für dieses Malignom (49;70;103). Die Prognose in der Rezidivsituation ist mit einer Mortalitäts­rate von 80-90 % äußerst schlecht (49;103). In einer Studie von Evans et al. betrug die durchschnittliche Überlebenszeit bei 22 Patientinnen mit Rezidiven 5,6 Jahre (35). Rezidive entstehen meistens intraperitoneal, im kleinen Becken und im Bauch­[Seite 6↓]raum, Fernmetastasen sind selten (49;51;85;103).

Aufgrund des langen Krankheitsverlaufes mit Spät­rezidiven wäre ein Tumormarker für die Nachsorge und zur posttherapeutischen Verlaufskontrolle hilfreich. Ca-125 hat sich mit einer Sensitivität von 80% insbesondere bei serösen, epithelialen Tumoren des Ovars als nützlich erwiesen (53). Bei Granulosazelltumoren spielt CA-125 keine Rolle (53;55;57), Östrogenspiegel erwiesen sich als unverlässlich, da Granulosazelltumoren in der Rezidivsituation bzw. wenn sie nicht im Ovar lokalisiert sind in der Regel keine signifikante Hormonproduktion aufwiesen (38;48;64).

Der Nachweis von Inhibin im Serum von Frauen mit Granulosazelltumoren gelang bereits 1989 (64). Später wurde der Einsatz von Inhibin als Tumormarker bei Granulosa­zelltumoren diskutiert (15;55). Inhibinspiegel waren bei betroffenen Patientinnen in diesen Studien bereits lange vor der Rezidivmanifestation erhöht und korrelierten gut mit der Tumorlast (48;55;64;73). Nach Entwicklung von Immunoassays, die eine Differenzierung von Inhibin A und Inhibin B erlaubten, wurde insbesondere die Rolle von Inhibin A als Tumormarker propagiert (26). Es handelt sich um neue Entwicklungen, so dass der Nachweis von Inhibin A bisher kaum in der Praxis einge­setzt wird. Eine detaillierte Bewertung der Sensitivität und Spezifität von Inhibin A als Tumormarker bei Granulosazelltumoren ist noch Gegenstand von Studien (8;15;17;18;23).

Granulosazelltumoren sind seltene ovarielle Tumoren, die sich von anderen gynäkologischen Malignomen durch ihre Hormonaktivität, einen semimalignen Charakter und die Neigung zu Spätrezidiven abheben. Der Bekanntheitsgrad im klinischen Alltag ist gering, Malignität und Prognose werden kontrovers diskutiert, Therapie­empfehlungen beruhen auf Studien mit kleinen Patientenzahlen. Der Mangel an verlässlichen klinischen Daten erschwert die Arbeit des Klinikers beim Umgang mit diesen Tumoren erheblich. Im deutschsprachigen Raum ist bisher noch keine bedeutende klinische Studie zu diesem Thema veröffentlicht worden. Es war daher notwendig in einer multizentrischen Studie repräsentative klinische Daten zu sammeln um eine detaillierte Charakterisierung dieser Tumorentität zu erhalten.

• Darstellung der Diagnose, Therapie und Prognose von Granulosazelltumoren im Rahmen einer multizentrischen, retrospektiven Studie.
• Zusammenstellung verschiedener Erfahrungen aus unterschiedlichen Institutionen
• Literaturübersicht.
• Identifikation von klinischen Problemen im Disease-Management.
• Kritische Diskussion des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens.
• Auswertung von Prognosefaktoren.
• Formulierung von Therapieempfehlungen.
• Identifikation wissenschaftlicher Fragestellungen und Rationalen fürprospektive Studien.