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2  Methodik

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine multizentrische, retrospektive Studie. Diese Art von Studie ist notwendig, um klinische Daten zu erfassen und Aus­sagen über Verlauf und Therapieerfolg einer Tumorerkrankung, sowie prognostische Faktoren machen zu können. Dieses ist insbesondere dann der Fall, wenn es sich, wie bei Granulosazelltumoren um seltene Tumorentitäten handelt. In einer retrospektiven, multizentrischen Studie ist es möglich, Krankheitsverläufe aus verschiedenen Kliniken zusammenzuführen. So kann entschieden werden, ob das jeweilige Vorgehen adäquat war. Allgemeingültige Erkenntnisse, die dem einzelnen Kliniker vorenthalten bleiben, werden so gewonnen.

2.1 Patientenkollektiv

Nach Recherche in verschiedenen Städten der Bundesrepublik Deutschland konnten 65 Patientinnen aus sieben Kliniken und einer Praxis in die Analyse eingeschlossen werden. Der Zeitraum der primären Erkrankung lag zwischen 1968 und 2000.

Zur Recherche nutzten wir unter anderem die Archive und EDV-Anlagen der histo­pathologischen Institute. Wir berücksichtigten alle Fälle mit der eindeutigen Diagnose „Granulosazelltumor“. Thekazelltumoren waren im Gegensatz zu anderen Studien nicht Gegenstand dieser Arbeit, da es sich als eigene Tumorentität mit spezifischen histo­pathologischen Charakteristika erwiesen hatte (35;40;107).

Tab. 2: Teilnehmende Zentren

Ort der Datenerhebung

Patienten-Zahl

Prozent

Charité Berlin, Campus Virchow-Klinikum

18

27,7%

Charité Berlin, Campus Mitte

9

13,8%

Oskar-Ziethen-Krankenhaus, Lichtenberg, Berlin

4

6,2%

Niedergelassener Gynäkologe mit Schwerpunkt Gynäkologische Onkologie in Berlin

2

3,1%

Bremerhaven, Krankenhaus Reinkenheide

3

4,6%

Städtisches Krankenhaus Achim bei Bremen

2

3,1%

Universitätsklinikum Steglitz

Benjamin-Franklin

17

26,2%

Universitätsklinikum Greifswald

10

15,4%

Gesamt

65

100%

2.2 Datenerhebung und Auswertungskriterien

Das Alter bei Diagnosestellung ergab sich aus der Differenz zwischen Geburtsdatum und Operationsdatum. Allgemeine Daten, wie Größe, Gewicht, menopausaler und reproduktiver Status wurden ebenfalls erhoben.

Besonderes Augenmerk wurde auf detaillierte Angaben zur Erstsymptomatik gelegt. Das Zeitintervall in [Seite 9↓]Monaten und Wochen zwischen Auftreten von Symptomen, wie Blutungsstörungen und Diagnosestellung wurde bestimmt. Es wurden nur die Fälle mit in die Auswertung aufgenommen, bei denen die Blutungsstörungen ununterbrochen bis zur Operation anhielten und der histologische Befund ein hochaufgebautes Endo­metrium bestätigte. Operationsberichte wurden detailliert ausgewertet und die Lokalisation des Tumors miterfasst.

Weitere Behandlungsmaßnahmen wie Chemotherapie und Strahlentherapie wurden ebenfalls ausgewertet. Häufig ließen sich genaue Daten zur Dosis der verabreichten Medikamente und Dauer der Chemotherapie nicht erheben. Die Datenaufnahme wurde deshalb auf die Art der Chemotherapie, ob sie platinhaltig war und wie viele Zyklen ver­abreicht wurden, limitiert.

Es wurde die Stadieneinteilung nach FIGO (Fédération internationale de Gynécologie et d’Obstétrique) verwendet. In der späteren Auswertung wurde die Tumorruptur gesondert als prognostisches Kriterium diskutiert.

Histopathologische Daten wurden den jeweiligen Befunden entnommen. Dazu gehörten das makropathologische Erscheinungsbild, Angaben zur Mitoserate und die Tumor­größe.

2.3 Klinische Nachbeobachtung

Telefonisch und schriftlich wurde der Kontakt zu den niedergelassenen Ärzten aufge­nommen, die mit der Betreuung und Nachsorge der jeweiligen Patientinnen betraut waren. Auch die Patientinnen selber oder gegebenenfalls Angehörige und Bekannte wurden kontaktiert, um den aktuellen Status des Krankheitsverlaufes zu erfragen. Bei fünf Patientinnen (7,7%) war es trotz intensiver Recherche nicht möglich, den Verbleib der Patientin zu erfahren und den Krankheitsverlauf zu aktualisieren.

Der Krankheitsverlauf konnte bei 37 Patientinnen über mehr als fünf Jahre und bei 16 Patientinnen sogar über einen Zeitraum von mehr als zehn Jahren zurückverfolgt werden. Die Überlebensraten nach fünf und zehn Jahren, sowie in Abhängigkeit vom Stadium wurden berechnet. Verschiedene Parameter wie Alter, Tumorgröße und Tumor­ruptur wurden statistisch analysiert.

2.4 Statistische Auswertung

Der Schwerpunkt der Arbeit lag in der Deskription und Exploration der klinischen Ergeb­nisse, sowie in der Analyse von Überlebenszeiten. Wir konzentrierten uns auf die Darstellung von Häufigkeiten, Medianen und Mittelwerten bei normalverteilten Größen. Alle statischen Prozeduren wurden mit SPSS (Version 8.0) durchgeführt.

Die Überprüfung der Normalverteilung erfolgte sowohl graphisch, mit Histogrammen und Box-Plot-Darstellung, als auch rechnerisch mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test.

Der Chi-Quadrat-Test wurde dort eingesetzt, wo zwei Stichproben hinsichtlich des Ein­treffens oder Nichteintreffens eines qualitativen Ereignisses (z.B. Tumorruptur ja/nein) verglichen werden sollten (16;35;107).

Mit dem Student t-Test für unabhängige Stichproben wurden unter Annahme von zwei normalverteilten unverbundenen Stichproben geprüft, ob sich deren Mittelwerte signifi­kant voneinander unterscheiden. [Seite 10↓]Zeigten die unabhängigen Stichproben keine Normal­verteilung, kam der U-Test nach Mann und Whitney, der Wilcoxon-Test oder Friedman-Test zur Anwendung (15).

Bei der Interpretation der Irrtumswahrscheinlichkeit richteten wir uns nach den allge­mein üblichen Kriterien, siehe Tabelle 4.

Tab. 3: Irrtumswahrscheinlichkeit

Irrtumswahrscheinlichkeit

Bedeutung

p > 0.05

Nicht signifikant

p ≤ 0.05

Signifikant

p ≤ 0.01

Sehr signifikant

p ≤ 0.001

Hochsignifikant

Bei der Analyse der Überlebenszeiten zur Abschätzung des Therapieerfolges wurde der Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt der Operation und dem Endpunkt der Beobachtung untersucht. Zum finalen Erfassungszeitpunkt bestanden hinsichtlich des Verbleibs der Patienten grundsätzlich drei Möglichkeiten:

Für die Fälle ohne bekannten Endpunkt wurde ein Ersatzendpunkt gewählt, nämlich bei den noch Lebenden der Zeitpunkt des Studienendes und bei den abgewanderten Patientinnen der Zeitpunkt des letzten Kontaktes. Die Verwendung von auf diesem Wege erhobenen so genannten „zensierten“ oder „gestutzten“ Überlebenszeitdaten hat den Vorteil, dass alle Fälle mit in die Berechnungen eingehen und wegen der höheren Fallzahlen die Aussagekraft steigt. So kann den unterschiedlichen Follow-up-Verläufen entsprechend Rechnung getragen werden.

Die graphische Darstellung der Überlebenszeitverteilung der Grundgesamtheit sowie der untersuchten Untergruppen erfolgte in Form einer umgekehrten Summenhäufig­keitsfunktion, unter Berücksichtigung der zensierten Daten gemäß der Kaplan-Meier-Methode (59).

Der Vorteil dieser Methode gegenüber der bei ähnlichen Fragestellungen gebrauchten Sterbtafelmethode nach Cutler-Ederer (16;30) liegt zum einen darin, dass die Verteilung der Überlebensraten unabhängig von zuvor festgelegten Zeitintervallen beurteilt werden kann und zum anderen auch kleine Kollektive untersucht und Untergruppen gebildet werden können. Der statistische Vergleich dieser Gruppen erfolgte unter Verwendung des Log-Rank-Tests (31).


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2.5  Literaturrecherche

Wir führten eine systematische Literaturrecherche mit den EDV-gestützten Daten­banken Medline, Cochrane und Embase in den Jahren 1960-2001 durch und werteten unsere Daten vor dem Hintergrund bisher veröffentlichter Studienergebnisse aus. Wichtige Literaturstellen aus früherer Zeit entnahmen wir Literaturverzeichnissen anderer Publikationen und Monographien.


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08.03.2004