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4  Diskussion

4.1 Einleitung

In der Bundesrepublik Deutschland existieren keine repräsentativen Studien zum Granulosa­zelltumor des Ovars, wir erhoben daher in einer retrospektiven, klinischen Studie Daten von 65 Patientinnen, die zwischen 1986 und 2000 erstmalig an einem Granulosazelltumor erkrankten. Wir fanden Übereinstimmungen mit Ergebnissen anderer Studien, was allgemeine klinische Daten, wie Altersverteilung und klinische Präsentation betrifft (12;13;35;40;70;81;89;103). Trotz chronischer Blutungsstörungen ver­zögerte sich die Diagnosefindung bei einigen Patientinnen um bis zu zwei Jahre.

Die Prognose ist insgesamt gut, mit einer Fünfjahresüberlebensrate von 87% und einer Zehnjahresüberlebensrate von 76%. Im Stadium I beträgt die Zehnjahresüberlebensrate 87%, im fortgeschrittenen Tumorstadium ist sie schlechter, mit 75% im Stadium II, 20% im Stadium III und 0% im Stadium IV.

Das Stadium bei Erstdiagnose und die Mitoserate erwiesen sich als wichtigste Prognose­faktoren. Auch ein postoperativer Residualtumor wirkte sich negativ auf das Überleben aus.

Die Rezidivrate von 42% ist im Vergleich zu anderen Studien hoch, wenn sie über einen Beobachtungszeitraum von zehn Jahren nach Kaplan-Meier kumuliert werden.

Therapiestandards existieren nicht, kein Zweifel jedoch besteht am Nutzen einer mög­lichst vollständigen Tumorresektion (24;89;90;93;100). In der Literatur werden bei fortge­schrittenen Tumoren und in der Rezidivsituation platinhaltige Polychemotherapien propagiert (3;20;24;25;43;51;60;85;86;108). Dieses geschieht auf der Grundlage von retrospektiven Untersuchungen mit kleinen Fallzahlen und Kasuis­tiken. Der Stellenwert der Strahlen­therapie ist unklar. Randomisierte, prospektive Studien zur Chemo- oder Strahlen­therapie existieren nicht.

4.2 Literaturrecherche

Zur systematischen EDV-gestützten Literaturrecherche in den Jahren 1960-2001 be­nutzten wir die Datenbanken Medline, Cochrane und Embase und werteten unsere Daten vor dem Hintergrund bisher veröffentlichter Studienergebnisse aus. Wichtige Literatur­stellen aus früherer Zeit entnahmen wir Literaturverzeichnissen anderer Publi­kationen und Monographien. Vergleichsdaten bezogen wir aus anderen retrospektiven, klinischen Studien (siehe Tab. 51).


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Tab. 51: Relevante retrospektive Studien zum Granulosazelltumor

Autor

Jahr

Land

Anzahl der Pat.

Zeitraum

Fox et al. (40)

1975

UK

92

1984-1973

Pankratz et al. (83)

1978

USA

61

1944-1974

Stenwig et al. (103)

1979

USA

118

1956-1972

Evans et al. (35)

1980

USA

118

1910-1972

Ohel et al. (81)

1983

Israel

172

1960-1975

Malmström et al. (70)

1994

Schweden

54

1953-1987

Miller et al. (74)

1997

USA

70

1958-1993

Savage et al. (89)

1998

UK

62

1969-1995

Aboud et al. (1)

1997

UK

16

1970-1995

Cronje et al. (28)

1999

USA

97

Keine Angabe

Lauszus et al. (65)

2001

Dänemark

49

1962-1996

Charité

2001

BRD

65

1968-2000

Wenige Veröffentlichungen liegen aus dem deutschen Sprachraum vor. Von historischer Bedeutung ist dabei eine Veröffentlichung von Rokitansky, der Granulosa­zelltumoren erstmals 1859 erwähnte (88). Schweppe et al. (91), untersuchten klinische Daten von Patientinnen mit Granulosazelltumoren. Alberti et al. berichte­ten über die postoperative Strahlenbehandlung von 12 Patientinnen (5). Eine jüngere prospektive Studie an 33 Patientinnen von Calaminus et al. beschränkt sich auf juvenile Granulosazelltumoren (20).

4.3 Epidemiologische Daten

Mit einem durchschnittlichen Alter von 51,3 Jahren sind insbesondere Frauen nach der Menopause betroffen. Es befanden sich zwei pädiatrische Patientinnen (5%) in unserem Patientenkollektiv.

Unsere Daten stimmen mit den Ergebnissen anderer Studien weitgehend überein, was wir als Indiz für die repräsentative Zusammensetzung unseres Patientengutes interpre­tierten (12;35;40;70;103).

Weitere epidemiologische Daten entnahmen wir Studien aus Schweden, Norwegen oder Israel (12;65;70;81). Die Inzidenz des Granulosazelltumors liegt hier zwischen 0,5 und 0,16/100.000. Geographische als auch rassische Unterschiede spielen dabei eine Rolle. So liegt die Inzidenz in Schweden laut einer Studie von Malmström et al. bei 1,6/100.000, im Nachbarland Norwegen kam man bei einer Studie von Björkholm et al. auf eine Inzidenz von 0,58/100.000 (12;70). In einer weiteren Veröffentlichung aus Israel liegt die Inzidenz bei Patientinnen mit amerikanischer bzw. europäischer Abstammung höher als bei Patientinnen mit afrikanischer bzw. asiatischer Abstammung (81).

4.4 Erstsymptomatik

Wir unterschieden Symptome nach endokrinologischen oder intraabdominellen, mecha­nischen Ursachen. Bei 30 Patientinnen (46,2%) standen hormonelle Symptome im Vor­dergrund, bei weiteren 20 (30,8%) waren es mechanische, abdominell verur­sachte Be­schwerden und sieben Frauen (10,8%) präsentierten sich mit einem kombi­niertem Be­schwerdebild. Eine endokrinologische Aktivität des Tumors kann zu Blutungs­abnormalitäten, wie Metro-, Menorrhagien, generellen Zyklusstörungen, postmenopau­salen Blutungen und seltener Amenorrhoen führen. Das stetige Wachstum des Tumors verursacht mit zunehmender Größe abdominelle Beschwerden, wie Bauchschmerz und Zunahme des Bauchumfanges. Tatsächlich waren die Tumoren im Durchschnitt ca. sechs Zentimeter größer bei Frauen mit endokrinen Beschwerden.

Aszites trat in vier Fällen auf. Von anderen Allgemeinsymptomen einer malignen Tumor­erkrankung, wie Gewichtsabnahme und Nachtschweiß wurde nicht berichtet.


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Die klinische Symptomatik unterscheidet sich somit deutlich von anderen ovariellen Malignomen. Die Differentialdiagnose zu anderen Tumoren, die primär im Abdomen lokalisiert sind, kann im Einzelfalle schwierig sein. In einer Veröffentlichung von Sehouli et al. wurde z.B. von der ungewöhnlichen Differentialdiagnose eines Adenokarzinoms, das sich primär im Appendix manifestiert hatte, berichtet (95).

4.4.1 Endokrinologische Symptomatik

Granulosazelltumoren werden in Lehrbüchern durch ihre endokrinologische Aktivität charakterisiert (37;107). Die Sekretion von Östrogenen im Tumorgewebe ist an die Testosteron­sekretion anliegender Thekazellen gebunden, die aus dem ovariellen Gewebe stammen. Handelt es sich um extraovarielle Manifestationen, wie Metastasen und Rezidive, fehlen diese Thekazellen und in der Regel liegt dann keine Hormon­sekretion vor (38;107). Das erklärt auch, warum sich Hormonspiegel nicht als Tumor­marker zur Verlaufskontrolle eignen.

Kommt es zu einem Anstieg des Serum-Östrogenspiegels, kann dieses zu Veränderun­gen am Endometrium führen. In unserer Studie zählten wir 38 Frauen (57%), bei denen Blutungsstörungen, wie Meno- und Metrorrhagien bzw. postmenopausale Blutungen auftraten. Bei 10,8% aller Patientinnen waren diese gleichzeitig von abdominellen Be­schwerden begleitet. In vier Fällen (6,1%) wurde von einer Amenorrhö berichtet und bei fünf Patientinnen (7,7%) wurde ein Adenokarzinom des Endometriums diagnostiziert. Die Anzahl der Patientinnen mit Blutungsabnormalitäten liegt etwas höher als in anderen Studien (siehe Tabelle 52).

Tab. 52: Blutungsstörungen

Publikation

Blutungsstörung

Sekundäre Amenorrhö

Patientenzahl

Eigene Studie

57%

6,1%

65

Malmström (70)

54%

4 %

54

Miller (74)

47%

Keine Angabe

70

Ohel (81)

35,1%

1,4%

172

Eine unserer Patientinnen präsentierte sich mit wahrscheinlich hormonell -verursachten Brustbeschwerden.

Wie die Literaturrecherche und auch die Ergebnisse unserer Studie zeigten, handelt es sich bei vaginalen Blutungsstörungen tatsächlich um ein häufiges Symptombild, das bei 44% (n=16) aller postmenopausalen Frauen im Vordergrund stand. Granulosazell­tumo­ren können jedoch auch zu ganz anderen Symptomen, insbesondere abdominel­len Beschwerden führen (siehe nächster Abschnitt).

4.4.2 Abdominelle Symptomatik

Ein stetiges Wachstum des Tumors führt bei 38,2% (n=27) aller Frauen zu un­spezifischen, abdominellen Symptomen, bei 10,8% (n=7) traten auch hormonelle Be­schwerden auf. Die Patientinnen klagten über [Seite 52↓]Spannungs- oder Völlegefühl, Zu­nahme des Bauchumfanges, Bauchschmerz oder sie tasteten eine abdominelle Resistenz.

Tab. 53: Abdominelle Beschwerden

Autor

Abdominelle Beschwerden

Patientenzahl

Eigene Studie

38,1%

65

Malmström (70)

44%

54

Miller B.E. (74)

57%

70

Ohel (81)

50,9%

172

Ein maligner Aszites trat bei vier Patientinnen (6,1%) auf.

Das Beschwerdebild wird somit bei Granulosazelltumoren in ca. 40% der Fälle von un­spezifischen, abdominellen Symptomen geprägt. Hierfür lassen sich verschiedene Er­klärungen postulieren:

Die Tumorgröße war bei Patientinnen mit abdominellen Symptomen signifikant größer (6 cm Unterschied) als in der Gruppe mit endokrinologischen Symptomen, die Prognose jedoch blieb davon unberührt. Dieses mag die These stützen, dass hormonelle Symptome trotz langer Anamnesedauer zu einer früheren Diagnose beitragen.

4.4.3 Juveniler Granulosazelltumor und Pädiatrische Fälle

Unter unseren Patientinnen befanden sich ein 11-jähriges Kind, das durch unklare Blu­tungen auffiel und ein dreijähriges Kind, das über Bauchbeschwerden klagte. In der Literatur wird insbesondere die Pseudopubertas praecox als mögliche Präsentation von Patientinnen mit juvenilen Granulosazelltumoren des Ovars erwähnt (11;20;28;44;45;52;106).

Beide Patientinnen unterzogen sich einer einseitigen Adnektomie und blieben nach einem Follow-up von 67 und 98 Monaten tumorfrei.

Insgesamt sieben Patientinnen (10,8%) waren unter 30 Jahre alt. Nach Aktenlage wurde die Diagnose „juveniler Granulosazelltumor“ histopathologisch nur bei zwei dieser Frauen gestellt. Das könnte damit erklärt werden, dass histopathologische Kriterien für die juvenile Form zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nicht klar definiert waren. Young et al. beschreibt die histopathologischen Kriterien zur Differenzierung in dem Referenzwerk für gynäkologische Malignome „Blaustein, Pathology of the Female Genital Tract“ (107).


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4.4.4  Hormonaktivität und Tumorgröße

Hormonaktive Tumoren geringer Größe können schon früh Symptome hervorrufen, bei einer Patientin betrug der Durchmesser nur 0,6 cm. Insgesamt war die Tumorgröße bei den Patientinnen, die über hormonelle Beschwerden klagten, signifikant kleiner (8,3 cm), als bei den Patientinnen, die sich mit abdominellen Symptomen vorstellten (14,4 cm, p<0,001). Das bestätigt, dass die endokrinologische Aktivität dieser Tumoren zu einer frühen Diagnosefindung führen kann. Trotzdem ist eine durchschnittliche Größe von acht Zentimetern bei Erstdiagnose beachtlich. Vermutlich setzt eine effektive, symptomatische Hormonproduktion in einigen Fällen erst dann ein, wenn eine gewisse Tumorlast vorhanden ist. Bei einigen unserer Patientinnen ist der Tumor trotz lang an­haltender Blutungsbeschwerden erst nach zwei Jahren diagnostiziert worden.

4.5 Diagnostik

4.5.1 Zeitpunkt der Diagnosestellung

Erst durch die Operation und histopathologische Untersuchung des Gewebes kann die Diagnose gestellt und das Tumorstadium nach der FIGO-Klassifikation beschrieben werden.

Die meisten Granulosazelltumoren werden im Stadium FIGO Ia diagnostiziert. Trotzdem kann von einer frühen Diagnose keine Rede sein, die durchschnittliche Tumorgröße betrug immerhin 10,6 Zentimeter. In einer Veröffentlichung von Klemi et al. wurde die Proliferationsrate mit Durchflußzytometrie bestimmt um eine Aussage über die Wachstums­geschwindigkeit dieser Tumoren machen zu können (62). Eine niedrige Proliferations­rate bei Tumoren mit einer Größe von zehn Zentimetern belegte, dass sie eine längere Wachstumsphase durchgemacht haben müssen (62;107). Der klinische Verlauf ähnelt somit dem anderer gynäkologischer Tumoren mit niedrigen Proliferationsraten.

Um den klinischen Verlauf und dessen Dauer weiter zu untersuchen, werteten wir die Anamnese der Patientinnen aus. In unserer Studie präsentierten sich sieben Patientin­nen schon lange (9-24 Monate) vor Diagnose mit Blutungsstörungen, was zu wieder­holten Curettagen führte. Weitere Untersuchungen, um einen östrogen­produzierenden Tumor des Ovars auszuschließen, wurden nach Aktenlage nicht sofort veranlasst. Eine solche Differentialdiagnose wurde möglicherweise bei jüngeren, fertilen Patientinnen nicht bedacht. Während der Operation stellte sich die Tumorgröße bei einem Teil dieser Patientinnen als verhältnismäßig klein (z.B. 0,6 cm) dar. Andere Tumoren mit derselben Vorgeschichte können bis zu 15 Zentimeter groß sein. Es ist anzunehmen, dass eine transvaginale Ultraschalluntersuchung oder einfache gynä­kologische Untersuchung bei solchen Patientinnen früher zur Diagnosefindung beitragen kann. Jede suspekte Zyk­lusstörung oder postmenopausale Blutung sollte daher eine klinische und sonographi­sche Untersuchung der Ovarien nach sich ziehen (siehe nächster Abschnitt).


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4.5.2  Manueller und sonographischer Untersuchungsbefund

Die abdominelle und vaginale manuelle Untersuchung führte bei 60-70% der Frauen zu einem positiven Tastbefund. Bei einigen Patientinnen, die wegen Blutungsstörungen kürettiert worden waren, lag die Tumorgröße in einem tastbaren Bereich (9-15 cm). Ins­besondere bei einer Untersuchung in Narkose, die vor den meisten gynäkologischen operativen Eingriffen Routine ist, wäre ein positiver Tastbefund zu erwarten gewesen. Die sonographische Untersuchung wird sich in zukünftigen Studien als wichtiges Mittel bei der Diagnosefindung herausstellen. In 19 von 22 Fällen (86%) ergaben sie pathologische Befunde.

Die Strukturen im Ultraschall wurden zumeist als „zystische“ oder „verdächtige“ Struk­turen mit echoarmen Arealen beschrieben. Bei zwei Patientinnen stand allerdings eine Harnstauung im Vordergrund.

Eine aktuelle Studie aus jüngster Zeit befasst sich mit der Frage der Spezifität sono­graphischer Befunde. Sharony et al. verglichen die Ultraschall­befunde von sieben Patientinnen mit Granulosazelltumoren und 29 Patientinnen, die an epithelialen Ovarialkarzinomen erkrankt waren. Die Granulosazelltumoren fielen im vaginalen Ultraschall durch eine semisolide Struktur auf, das Endometrium war in sechs von sieben Fällen hochaufgebaut. Im Doppler zeigte sich ein Ri (Resistive index) von 0,448 +/- 0,018. Trotzdem trugen diese Daten nicht zu einer Differenzierung zwischen Granulosazelltumoren und epithelialen Ovarialmalignomen bei (2;97). Die klinische Konsequenz dieser Ergebnisse ist fragwürdig, da letztendlich nur die intraoperative Schnellschnittdiagnostik zu einer sicheren Differenzierung dieser Tumoren führt. Interessant bleibt jedoch die Fragestellung, ob der vermehrte Einsatz der Ultraschall­untersuchung zu einer früheren Diagnose von Granulosazelltumoren beitragen wird.

4.6 Therapie

Therapiestandards für Granulosazelltumoren existieren nicht. Eine komplette operative Tumorentfernung wird in allen Fällen angestrebt, wobei im Einzelfall bei Kinderwunsch die Fertilität erhalten werden kann. Zytostatische und radiotherapeutische Anschluss­behandlungen werden kontrovers diskutiert. Therapieempfehlungen werden auf der Grundlage kleinerer, nicht-randomisierter Studien gegeben.

4.6.1 Operative Therapie

Kein Zweifel besteht am Nutzen einer kompletten Tumorresektion in allen Stadien. In der Rezidivsituation kann durch wiederholtes Tumor-Debulking ein mittel- bis lang­fristiger Therapieerfolg erzielt werden.

4.6.2 Operative Therapie im Stadium I

Mit 80% wurde die Mehrzahl der Tumoren im Stadium FIGO I diagnostiziert. In der Regel wurde die Indikation zur Hysterektomie und bilateralen Adnektomie gestellt. Eine zusätzliche Omentektomie (n=12) und Appendektomie (n=3) wurde bei Patientinnen, die erst in jüngerer Zeit behandelt wurden, durchgeführt. Ein Lymphknotenstatus wurde bei drei Patientinnen im Stadium I erhoben.

Bei zehn Patientinnen entschieden sich die Operateure im Stadium FIGO I für eine ein­seitige Adnektomie um die Fertilität zu erhalten. Nach einem medianen Follow-up von 82 Monaten (13-191) kam es bei einer [Seite 55↓]dieser Frauen zum Rezidiv.

Gewöhnlich wird dieser Tumor erst unter, bzw. nach der Operation histologisch ab­geklärt. Bei zwei Frauen wurde zweizeitig operiert und nach Adnektomie und histo­logischer Untersuchung wurde in einem Abstand von wenigen Wochen eine Relapara­tomie zur weiteren Radikaloperation durchgeführt. Bei anderen Patientinnen wurde mit Schnellschnittdiagnostik vorgegangen. Eine Tumorruptur trat bei 28 Patientinnen auf und stellte ein häufiges Ereignis dar. Ein Vergleich der Überlebenszeiten zwischen Patientinnen mit und ohne Tumorruptur brachte kein signifikantes Ergebnis hervor. Es war nicht möglich retrospektiv herauszufinden, ob eine solche Tumorruptur iatrogen oder vor Operation spontan stattgefunden hatte. Eine Streuung von Tumorzellen muss als Zuordnung zum Stadium Ic gedeutet werden, das gilt auch für jede Art der Tumor­ruptur, was nicht immer berücksichtigt wurde. Nur bei zwei Patientinnen stand uns ein zytologischer Befund peritonealer Flüssigkeit zur Verfügung. Erst in jüngerer Zeit wird, wie bei den epithelialen Ovarialmalignomen, die Zytologie der Peritonealflüssigkeit ver­stärkt berücksichtigt.

Auch wenn eine komplette Entfernung des Tumors zur optimalen Therapie gehört, bleibt der Nutzen einer ausgedehnten Operation im Stadium FIGO Ia mit Hysterektomie und beidseitiger Adnektomie unklar. Ohne Ausnahme entschieden sich in unserer Studie alle Operateure zu einem solchen Vorgehen, es sei denn, die Fertilität sollte er­halten werden.

Zusätzlich zu einer Hysterektomie und bilateralen Adnektomie wird eine zytologische Untersuchung nach Peritoneallavage, infragastrische Omentektomie, Appendektomie und Peritonealbiopsie empfohlen. Es sollte eine komplette intraabdominelle Exploration und Untersuchung oder Entfernung der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten durch­geführt werden, um Informationen für das Staging des Tumors zu erhalten. Trotz fehlender Daten, wird ein solches Vorgehen in Analogie zu den epithelialen Ovarial­karzinomen auch bei Granulosazelltumoren empfohlen (24). Fervers et al. formulierten diese Therapiestandards bei epithelialen Ovarialtumoren für die European Society for Medical Oncology (39). Diese decken sich mit den Empfehlungen der Deutschen Krebs­gesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (63).

Bei neun Frauen, drei im Stadium I und sechs im Stadium II-III wurde die Appendix ent­nommen, es wurde jedoch bei keiner Patientin ein Befall histologisch betätigt. Da die Fallzahl zu gering ist um einen möglichen Befall grundsätzlich auszuschließen, ist in der Konsequenz eine Appendektomie bei Granulosazelltumoren vertretbar. Bei ca. 5% aller Patientinnen kam es zum Befall des Omentums, eine Omentektomie erscheint daher auch im Stadium I sinnvoll zu sein, sie wurde aber nur bei 12 von 52 (23%) Frauen im Stadium I durchgeführt. Die geringe Anzahl der durchgeführten Omentektomien und Appendektomien unterstreicht die Unsicherheit des Klinikers beim operativen Vorgehen.

In der Praxis wird der Kinderwunsch der Patientin in der Regel berücksichtigt und das kontralaterale Ovar und der Uterus belassen. Dieses kann folgendermaßen begründet werden:

Es besteht außerdem die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Eizellen um später eine ICSI (Intracytoplasmatische Spermieninjektion) durchzuführen.

In einer häufig zitierte Studie von Pankratz et al., die sich mit dem operativen Vorgehen auseinandersetzt (83), wurden die Daten von 61 Patientinnen ausgewertet, die zwischen 1944 und 1974 behandelt wurden. 31 Patientinnen wurden im Stadium I (FIGO) diagnostiziert, 30 weitere Frauen befanden sich in fortgeschrittenen Stadien.

Die Rezidivrate betrug 57% bei Patientinnen im Stadium I, die konservativ mit uni­lateraler Adnektomie behandelt worden waren, aber nur 26% bei Patientinnen, die sich einer abdomineller Hysterektomie und beidseitigen Adnektomie unterzogen hatten. Ein Signifikanzniveau wurde nicht angegeben. Von anderen Autoren wurde später, auf­grund methodischer Mängel die Bedeutung dieser Ergebnisse erheblich eingeschränkt. Es wurde unter anderem kritisiert, dass einige Fälle nicht korrekt den Tumorstadien zu­geordnet worden waren, so befanden sich 10 von 19 Patientinnen nach unilateraler Adnektomie und vier von neun Patientinnen nach bilateraler Adnektomie eigentlich im Stadium II oder III und waren damit von vornherein einem höheren Rezidivrisiko ausge­setzt (93).

Auch Evans et al. untersuchten retrospektiv an 108 Patienten mit Granulosazelltumoren im Stadium I den Zusammenhang zwischen Rezidivrate und Ausdehnung der primären chirurgischen Therapie. 6% der Frauen, die hysterektomiert und beidseitig adnektomiert wurden, entwickelten ein Rezidiv, während bei konservativen Vorgehen mit ein- oder beidseitiger Adnektomie eine Rezidivrate von 24% beobachtet wurde (35). Auch hier wurde keine Angabe über eine Signifikanzprüfung gegeben, bei zehn Patientinnen war das Stadium außerdem unbekannt, so dass auch aus diesen Daten keine allgemein­gültigen Schlussfolgerungen gezogen werde können. In einer Studie von Calaminus et al. (20) wurde bei 33 Patientinnen mit juvenilen Granulosazelltumoren eine Tumorresektion durchgeführt, die bei neun Patientinnen komplett war. Neun Patientinnen erhielten eine adjuvante Chemotherapie im fortgeschritten Stadium oder bei schlechten Prognose­faktoren. Alle Patientinnen blieben nach einem Follow-up von 168 Monaten rezidivfrei.

Tab. 54: Ausdehnung der Operation und Rezidivrate im Stadium I (FIGO),Eigene Ergebnisse

 

Einseitige Adnektomie

Hysterektomie und bilaterale Adnektomie

Follow-up (median)

82 Monate

86 Monate

Spannbreite

13-191 Monate

0-315 Monate

Rezidiv

10%

26%

Wir fanden in unserer Studie keinen Anhalt für eine signifikante Verschlechterung der Überlebensrate [Seite 57↓]durch ein erhaltendes operatives Vorgehen bei Kinderwunsch (siehe Tab. 54). Im Gegen­teil kam es bei 10 Frauen, bei denen die Fertilität erhalten wurde, nach einem medianen Follow-up von 82 Monaten nur zu einem Rezidiv. Im Gegensatz zu anderen Studien ist aber nur bei jungen Patientinnen mit Kinderwunsch eine solche erhaltende Operation durchgeführt worden, es kam somit zu einer Selektion von jüngeren Patientin­nen mit möglicherweise besserer Prognose.

Prognosefaktoren können bei einer individuellen Entscheidung behilflich sein, eine hohe Mitoserate oder ein fortgeschrittenes Tumorstadium sollten als Kontraindikation für ein konservatives Vorgehen erwägt werden, da hier die Prognose ähnlich schlecht ist, wie bei epithelialen Ovarialkarzinomen. Einige Autoren empfehlen, nach Erfüllung des Kinder­wunsches eine Hysterektomie und Adnektomie durchzuführen (35). Zumindest sollte bei unilateraler Adnektomie auch eine Curettage durchgeführt werden, da Granulosazelltumoren mit Endometriumkarzinomen vergesellschaftet sein können. Eine lebenslange Tumornachsorge muss in jedem Fall durchgeführt werden, da diese Tumoren auch Jahrzehnte nach Erstdiagnose rezidivieren können.

4.6.3 Operation im fortgeschrittenen Stadium und bei Rezidiv

Im fortgeschrittenen Stadium sollte eine komplette Tumorresektion angestrebt werden. Mit einer anschließenden zytostatischen Therapie können im Einzelfall durchaus lang­fristige Therapieerfolge erzielt werden (20;24;25;51;85;108). Ein multiviszerales Vorgehen kann im Einzelfalle notwendig sein. Die Prognose im fortgeschrittenen Stadium ist signifikant schlechter als im Stadium I. Die durchschnittliche Überlebenszeit betrug nach unseren Daten 113 Monate im Stadium I und 63 Monate im Stadium II-IV (p=0,000).

Auch in der Rezidivsituation zeigt sich die Eigenschaft des Tumors, lokal, indolent und mit geringer Infiltrierungstendenz zu wachsen. Das macht diese Tumoren zugänglich für erfolgreiche Debulking-Operationen. Bei zehn unserer Patientinnen wurde wegen eines Rezidivs relaparatomiert. Das mediane Rezidivintervall betrug 55 Monate (Spannbreite, 3-221). Bei vier dieser Frauen wurde auch bei einem zweiten Rezidiv laparatomiert. Hier betrug das mediane krankheitsfreie Intervall 42 Monate. Eine radikale Tumor­resektion (Debulking) kann im Einzelfall durchaus über Monate und Jahre zu einer Lebens­verlängerung und Symptomkontrolle beitragen. In eine Fallstudie berichteten wir bereits von einer Patientin, bei der durch insgesamt fünf Debulking-Operationen eine gute Symptomkontrolle über einen Zeitraum von 12 Jahren erreicht wurde (32).

4.6.4 Chemotherapie

Zytostatika wurden insbesondere bei der postoperativen Behandlung in fortgeschrit­tenen Stadien und in der Rezidivsituation eingesetzt. Da es an Therapiestandards bei der Behandlung von Granulosazelltumoren mangelt, wird die Chemotherapie in Analogie zu den epithelialen Ovarialtumoren und Keimzelltumoren durchgeführt (94). Das schließt gegenwärtig auch die Applikation von platinhaltigen Substanzen bei der First-line Chemotherapie mit ein (24;25;51;85;104).

Bei insgesamt 18 Patientinnen wurde eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt. In drei Fällen führten [Seite 58↓]myelotoxische Reaktionen oder eine Tumorprogression zum Ab­bruch der Chemotherapie. Das Spektrum der eingesetzten Substanzen war groß, platin­haltige Substanzen wurden in verschiedenen Kombinationen ver­wendet.

Wir konnten im statistischen Vergleich der Überlebenszeiten keine Verbesserung des Überlebens nach adjuvanter Chemotherapie bestätigen. Es ist jedoch zu berück­sichtigen, dass eine mögliche Selektion von Patientinnen mit schlechtem operativen Ergebnis oder ungünstigen prognostischen Faktoren zu einer Verzerrung dieser Ergeb­nisse geführt haben könnte. Die Gesamtzahl der Patientinnen ließ keine Stratifizierung für weitere Einflussfaktoren, wie Stadium, Residualtumoren und Ausmaß des operativen Eingriffes zu.

Die Frage ob sich ein Vorteil aus der Behandlung mit neueren Substanzen, wie Taxanen ergibt, kann nur in prospektiven Studien evaluiert werden. Dieses wird jedoch dadurch erschwert, dass der Tumor selten ist, spät rezidiviert und eine lange Beobachtungszeit notwendig ist, um den Nutzen einer postoperativen Chemotherapie belegen zu können.

4.6.5 Adjuvante Chemotherapie im Stadium I

Bei Tumoren im Stadium Ia-c wurde bei neun von 52 Patientinnen (17%) eine zytosta­tische Anschlussbehandlung durchgeführt. Alle Patientinnen, die im Stadium I eine adju­vante Chemotherapie erhielten, wurden zuvor radikal operiert, d.h. sie unterzogen sich einer Hysterektomie und bilateralen Adnektomie. Das mediane Follow-up betrug 161 Monate (Spannbreite, 33-189).

Bei zwei der neun Frauen (22%), die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, kam es zu einem Rezidiv. Ein Vergleich der Überlebenszeiten, mit versus ohne adjuvante Chemotherapie erbrachte kein signifi­kantes Ergebnis (p=0,23). Wir konnten jedoch Faktoren, die eine Selektion der Patientinnen für eine adjuvante Chemotherapie zur Folge hatten, nicht in der statistischen Auswertung berücksichtigen.

Tatsächlich gibt es in der Literatur keinen Beleg für den Nutzen einer adjuvanten Chemo­therapie im Stadium I (13;35;40;70), diese muss in weiteren prospektiven Studien evaluiert werden.

4.6.6 Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium und in der Rezidivsituation

Insgesamt 16 Patientinnen mit Tumoren im fortgeschrittenen Stadium und in der Rezidiv­situation erhielten eine zytostatische Anschlussbehandlung, bei 12 dieser Frauen (75 %) wurden platinhaltige Polychemotherapien appliziert.

Im Stadium II blieben zwei Patientinnen nach Komplettremission 98 und 87 Monate rezidivfrei. Bei einer weiteren Frau im Stadium IIb, die postoperativ mit Carboplatin und Taxol behandelt wurde, kam es nach 34 Monaten zum Rezidiv.

Drei von fünf Patientinnen (60 %) im Stadium III waren nach Anschlusstherapie mit platinhaltigen Kombinationen aufgrund progredienten Tumorwachstums nach neun Monaten verstorben. Bei zwei der Frauen führten außerdem myelotoxische Neben­wirkungen zum Abbruch der Chemotherapie nach drei Zyklen. Zwei weitere Patientinnen erlitten ein Rezidiv nach 6 Monaten bzw. sieben Jahren und sieben Monaten.


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Bei einer weiteren Patientin im Stadium IV kam es trotz Chemotherapie zum Fort­schreiten des Tumorwachstums.

Der Therapieerfolg, auch mit platinhaltigen Kombinationen, ist in unserer Studie schwer einzuschätzen. Alle Patientinnen im Stadium III und IV waren trotz platinhaltiger Zytostatika­therapie nach spätestens acht Jahren verstorben oder am Rezidiv erkrankt. Es muss jedoch die schlechte Prognose im fortgeschrittenen Stadium und eine mög­liche Selektion bei schlechtem operativem Ergebnis und ungünstigen prognostischen Faktoren berücksichtigt werden.

In jüngerer Zeit werden gemäß den Empfehlungen aus der Literatur platin­haltige Polychemotherapien eingesetzt (3;24;25;51;85).

Nachdem mit Cisplatin, sowohl bei der Behandlung von epithelialen Tumoren, als auch bei Keimzelltumoren Erfolge erzielt worden waren, erschienen in der Literatur erste Be­richte über Komplettremissionen, die mit Doxorubicin, Cisplatin und Cyclophosphamid auch bei Granulosazelltumoren erreicht wurden (21;77;86). Mit Vincristin, Actinomycin D und Cyclophosphamid dagegen, konnte bei der Behandlung von fortgeschrittenen oder rezidivierten Granulosazelltumoren nur eine Teilremissionsrate von ca. 20 % er­zielt werden (100).

Eine Behandlung mit PVB (Cisplatin, Vincristin und Bleomycin) wird bei Keimzelltumoren häufig eingesetzt und zeigte auch bei Granulosazelltumoren die höchste Aktivität (3;24;25;51;85).

Tab. 55: Kombinationschemotherapie (Stadium II-IV und Rezidiv)

Autor

Jahr

Chemotherapie

n

Savage (89)

1998

PVB*

5

Zambetti (108)

1990

PVB*

7

Colombo (25)

1986

PVB*

11

Pecorelli (84)

1988

PVB

13

Pectasides

(86)

1992

CAP***

10

Homesley (51)

1999

PEB**

57

Pecorelli (85)

1999

PVB*

38

Eigene Daten

2001

Carbo-/Cisplatin und Cyclophosphamid

11

*PVB: Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin. **PEB: Cisplatin, Etoposid und Bleomycin.

In einer vielzi­tierten, prospektiven Studie von Colombo kam es bei sechs von 11 Patien­tinnen mit Rezidiven oder Tumoren in fortgeschrittenen Stadien zu einer Komplett­remission und drei Teilremissionen (24;25). Das entspricht einer Remissionsrate von 74%. Durchschnittlich wurden vier Zyklen (zwei bis vier) appliziert. Schwere myelotoxische Nebenwirkungen endeten in zwei Fällen letal. Vier der sechs Komplettremissionen blieben auch nach 110-141 Monaten tumorfrei. Eine Patientin starb [Seite 60↓]nach 69 Monaten, die zweite nach 90 Monaten. Zambetti et al. behandelten sieben Patientinnen mit PVB (108). In seiner Studie kam es nur in drei Fällen zu einer Komplettremission und in einem Fall zu einer Teilremission. Durchschnittlich wurden vier Zyklen (ein bis acht) verabreicht. Zwei Komplett­remis­sionen blieben auch nach sieben bzw. 26 Monaten ohne Anzeichen eines Rezidivs. In dem dritten Fall kam es nach 15 Monaten zum Rezidiv. Myelotoxische Nebenwirkungen der Zytostatika stellten auch hier ein klinisches Problem dar. Pecorelli et al. berichtete 1988 von der Behand­lung mit PVB bei 13 Frauen mit rezidivierten bzw. fortgeschrittenen Granulosazell­tumoren. Eine Komplettremission trat in 54% ein, eine Teilremission in 39% der Fälle. Die Gesamtremissionsrate betrug somit 93%. Die Re­missionsdauer betrug 4-27 Monate bei den Komplett­remissionen und 4-19 Monate bei den Teilremissionen (84). Zehn Jahre später wurde eine prospektive, nicht-randomisierte Studie veröffentlicht (85). Insgesamt 38 Patientinnen mit Granulosa- und Granulosa-Thekazelltumoren wurden in die Studie mit einbezogen und erhielten PVB. Aufgrund der zuvor beschriebenen Nebenwirkungen wurde der Zyklus von 21 Tage auf 28 Tage verlängert. Alle Patientinnen hatten einen messbaren Tumor, welcher durch CT oder Ultraschall objektiviert wurde. In einer Gruppe von 25 Patientinnen, die bei Ersterkrankung keine Chemo- oder Radiotherapie erhalten hatte, betrug die Ansprechrate 52%, mit 7 Komplettremissionen und 6 Partialremissionen. Nach einem medianen Follow-up von 25,4 Monaten blieben sechs Frauen rezidivfrei, weitere sechs waren am Leben mit Rezidiv, 12 waren an der Tumorerkrankung verstorben und eine Patientin verstarb an einer nicht onkologischen Ursache. In der Gruppe von 13 Patientinnen, die bereits bei Ersterkrankung eine Chemo- oder Radiotherapie erhalten hatten, betrug die Ansprechrate 77%, mit fünf Komplettremissionen und fünf Partialremissionen. Nach einem medianen Follow-up von 50 Monaten waren sechs Frauen am Leben mit Rezidiv, eine Frau war tumorfrei, sechs an der Tumorerkrankung und eine Patientin an einer nicht onkologischen Problematik verstorben.

Die Applikation von Vinblastin anstelle von Etoposid mag bei erhaltener Effektivität die Toxizität verringern. Colombo empfahl daher eine Therapie mit Bleomycin, Etoposid und Cis­platin (24). Homesely et al. (51) untersuchten später in einer prospektiven nicht-randomisierten Studie an 57 Frauen die Effektivität von Bleomycin, Etoposid und Cisplatin (PEB) bei Keimstrangstromatumoren des Ovars. Alle Patientinnen befanden sich im Stadium II-IV oder waren an einem Rezidiv erkrankt und erhielten eine Chemotherapie mit PEB nach Debulking-Operation. Eine negative Sekond-Look Operation war das Mittel der Wahl um einen Therapieerfolg in einer Gruppe von 38 Patientinnen zu objektivieren, sie konnte bei 18 Patientinnen durchgeführt werden. Bei 37 % aller Frauen (14/38) wurde kein Hinweis auf Tumorwachstum gefunden. Zwei Patientinnen wiesen progredientes Wachstum vor der Operation auf, bei 18 Frauen fand sich ein messbarer Tumor ohne Komplettremission (vier mit Partialremission und 14 mit „stable disease“). Sechs Patientinnen befanden sich in einer Komplettremission, nach einem medianen Follow-up von 24,4 Monaten. Patientinnen mit Resttumor hatten das höchste Risiko für ein progredientes Tumorwachstum. Bei 61% der Patientinnen wurde eine Grad IV (WHO) Myelotoxizität beobachtet. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass PEB eine effektive Behandlungsmodalität des Granulosazelltumors darstellt. Leider brachten die Autoren auch Sertoli-Leydig-Zelltumore (n=7), einen malignen Thekazelltumor und einen nicht klassifizierten Keimstrangtumor in die Studie mit ein, so dass eine Verallgemeinerung für Granulosazelltumoren erschwert wird. Die Autoren beschrieben zwei Todesfälle, die mit Bleomycin in Zusammenhang standen und zu einer Reduktion der Dosis noch während der Studie [Seite 61↓]geführt hatten.

Nachdem die Lungentoxizität von Bleomycin in einigen Studien bereits wiederholt zu Todesfällen geführt hatte, wurde auch die Anwendung von Taxanen diskutiert.Tresukosol et al. (104) berichteten in einer Fallstudie von einem guten Therapieerfolg mit einer Paclitaxel-Monotherapie. Dieses Regime wird zurzeit in einer Phase II Studie der Gynecologic Oncology Group als First und Second-Line Chemotherapie untersucht (GOG 0817).

Weitere multizentrische, prospektive und auch randomisierte Studien sind abzuwarten um den therapeutischen Nutzen der adjuvanten Chemotherapie weiter zu evaluieren.

4.6.7 Radiotherapie

In der vorliegenden Studie wurde bei acht Patientinnen nach Ersterkrankung radio­therapiert. Bei drei der Frauen wurde die Behandlung primär wegen eines Adeno­karzinoms des Endometriums durchgeführt.

Veröffentlichungen zur Radiotherapie sind weniger zahlreich als zur Chemotherapie, was den geringeren Stellenwert der Strahlentherapie bei Granulosazelltumoren ver­deutlicht. Das hängt möglicherweise mit der besseren Datenlage zur platinhaltigen Chemo­therapie zusammen, mit der sowohl bei epithelialen Ovarialtumoren, Keim­zelltumoren als auch bei den Granulosazelltumoren des Ovars zumindest kurzfristige Therapieerfolge erzielt werden konnten.

Granulosazelltumoren sind strahlensensibel. Sowohl adjuvant als auch in der Rezidiv­situation wurde von Therapieerfolgen mit Strahlentherapien berichtet (5;33;58;90;105). Es ist unklar, ob eine Verbesserung der Überlebensrate zu erwarten ist, auch über die Art und Dosis der adäquaten Strahlentherapie herrschen unterschiedliche Ansichten. Für eine gezielte Bestrahlung des kleinen Beckens spricht die Tendenz des Tumors lokal begrenzt zu wachsen.

Bei 80% der Patientinnen kann eine operative Tumorfreiheit erreicht werden. Daher scheint eine Bestrahlung der gesamten Beckenhöhle nicht obligatorisch zu sein. Eine Einschränkung des Bestrahlungsfeldes ist auch im Hinblick auf Nebenwirkungen wünschenswert.

In einer Studie von Alberti et al. (5) wurden 12 Patientinnen mit Granulosazelltumoren postoperativ bestrahlt. Die Gesamtstrahlendosis betrug 40-50 Gray. Bei zehn Patientin­nen wurde das gesamte kleine Becken bestrahlt, bei zwei Frauen wurde das Bestrahlungs­feld auf die Parametrien begrenzt. Fünf Patientinnen befanden sich im Stadium Ia, drei im Stadium IIb und je zwei in den Stadien IIc und III (FIGO). Bei einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von zehn Jahren, überlebten zehn Patientinnen ohne Hinweis auf erneutes Tumorwachstum. Eine Patientin starb an einem Herzinfarkt und nur eine Patientin entwickelte multiple Filiae nach acht Monaten.

Dubrauzky et al. (33) beobachteten eine Fünfjahres-Überlebensrate von 75 % bei den postoperativ bestrahlten Patientinnen, gegenüber 53,8% in der ausschließlich operierten Gruppe. Unter den 37 Patientinnen dieser nicht-randomisierten Studie be­fanden sich allerdings auch sechs Frauen mit reinen Thekazelltumoren.

In einer weiteren Studie wurde über 23 Fälle berichtet, bei denen routinemäßig eine postoperative Bestrahlung erfolgte (58). Über einen Zeitraum von vier bis sechs Wochen wurden auf das kleine Becken Tumordosen zwischen 38 und 50 Gray appli­ziert. In späteren Jahren wurden die paraaortalen [Seite 62↓]Lymphknotenstationen in das Be­strahlungs­feld miteinbezogen. Zwei Patientinnen erhielten zusätzlich Radiumeinlagen und eine weitere erhielt eine Radiogoldinstallation in die Peritonealhöhle. Tumorstadien wurden nicht angegeben, so dass die Fünf- und Zehnjahresüberlebensraten von 47,8 % und 21,7 % nur schwer mit anderen Ergebnissen vergleichbar sind.

Schwarz et al. (90) führten bei 18 von 37 Patientinnen mit Granulosazelltumoren eine postoperative Strahlenbehandlung durch. In den meisten Fällen wurde zuerst das gesamte Abdomen bestrahlt, danach der Beckenbereich mit erhöhter Dosis. Der Ver­gleich dieser Patientengruppe mit 19 nur operierten Patientinnen ergab eine deutlich bessere Überlebenszeit für die zusätzlich bestrahlten Patientinnen bis zu 12 Jahre nach Diagnosestellung, es handelte sich dabei allerdings um nicht-randomisierte Daten. Nach Ansicht dieser beiden Autoren stellt die postoperative Bestrahlung mit Ausnahme des einseitigen Befalls bei jungen Patientinnen (FIGO Ia) eine wirksame Nachbehand­lung dar. Angaben über Toxizitäten und Nebenwirkungen wurden nicht gemacht.

Stenwig et al. (103) konnten bei ihren 64 Patientinnen mit Granulosazelltumoren nach einer Bestrahlung mit 40 Gray auf das kleine Becken, keinen Vorteil der Radiotherapie im Stadium I feststellen. Sie halten jedoch eine Strahlentherapie nach möglichst radikaler Tumorentfernung im Stadium II und höher für notwendig, da in dieser Gruppe die Mortalität nach Strahlentherapie geringer war. Angaben zur Signifikanz dieser Er­gebnisse und zu Nebenwirkungen wurden nicht gemacht.

Bei 48 von 61 Patientinnen wurde in der Studie von Pankratz et al. (83;103) adjuvant strahlen­therapeutisch behandelt. Die Strahlendosen lagen zwischen 20 und 50 Gray. Bei den Patientinnen, die eine Strahlentherapie erhielten, war die Mortalität geringer, als bei denen ohne Strahlentherapie. Die Daten, die einen Vergleich zwischen diesen Patienten­gruppen zuließen, waren nicht signifikant. Stadium, Residualtumoren und Ausmaß des operativen Eingriffes als Faktoren, die darüber hinaus die Prognose be­einflussen, wurden nicht berücksichtigt.

In einer klinisch-retrospektiven Studie von Evans et al. (35) erhielten 43 Patientinnen eine Strahlentherapie. Von 38 Patientinnen, die eine Beckenbestrahlung erhielten, befanden sich 20 Frauen im Stadium Ia und 18 in fortgeschrittenen Stadien. Die Rezidivrate bei den Frauen, die nur operativ behandelt wurden, betrug 25% (n=13). Bei den Patien­tinnen, die zusätzlich eine Strahlentherapie erhielten, lag sie dagegen bei 20% (n=9). Wiederum wurde der Einfluss anderer prognostischer Faktoren nicht berücksichtigt.

Es existieren keine randomi­sierten Studien, die den Vorteil einer adjuvanten Strahlen­therapie klar belegen könnten. Besser etablierte Daten zur Chemotherapie mindern den Stellenwert der Radiotherapie bei Granulosazelltumoren, auch wenn randomisierte, prospektive Studien fehlen, um einen klaren Vorteil einer Behandlungsmethode belegen zu können.


[Seite 63↓]

Tab. 56: Postoperative Radiotherapie

Autor

Zahl der Patientinnen

Art der Studie

Alberti et al. (5)

12 bestrahlt

Retrospektiv

Kalavathi et al. (58)

23 bestrahlt

Retrospektiv

Schwarz und Smith (90)

18 von 37 bestrahlt

Retrospektiv

Ohel et al. (81)

54 versus 63 ohne Bestrahlung

Retrospektiv

Evans et al. (35)

38 von 118 bestrahlt

Retrospektiv

Pankratz et al. (83)

48 von 61 bestrahlt

Retrospektiv

4.6.3.1 Strahlentherapie im fortgeschritten Stadium und in der Rezidivsituation

Einige Autoren befürworten den Einsatz der Radiotherapie in fortgeschrittenen Stadien oder bei Rezidiven (34;105). Fallstudien berichten von einem guten Therapieerfolg auch in der Rezidivsituation (69;71;83;90). Dabei handelt es sich jedoch in der Regel um kurz­fristige Remissionen über einen Zeitraum von einigen Monaten. Auch hier sollte der allgemeine Zustand, vorherige Behandlungen und die Lokalisation der Rezidive berück­sichtigt werden.

Wolf et al. (105) beschrieben den Therapieerfolg durch Bestrahlung bei 14 Patientinnen mit messbaren Residualtumoren, die eine Bestrahlung des gesamten Abdomens (n=10) oder nur eine Bestrahlung des Beckens erhielten (n=4). Bei sechs dieser Patientinnen wurde eine Komplettremission erreicht. Das mediane Follow-up betrug 13 Jahre (Spannbreite 5-21 Jahre). Drei dieser Frauen erkrankten nach 4-5 Jahren am Rezidiv, zwei dieser Frauen verstarben an der Tumorerkrankung und eine ist am Leben mit Rezidiv. Bei den restlichen drei Patientinnen ergab sich nach 10-21 Jahren kein Hinweis auf eine Wiedererkrankung. Die acht Frauen, die nicht auf eine Bestrahlung ansprachen, verstarben nach einem medianen Überleben von 12,3 Monaten. Die Autoren sahen die Effektivität der Strahlentherapie durch ihre Daten betätigt und sehen die Indikation der Strahlentherapie insbesondere bei lokalisierten pelvinen Rezidiven.

Die palliative Strahlentherapie kann auch dann individuell erwägt werden, wenn z.B. der Patient für eine chirurgische oder chemotherapeutische Therapie nicht geeignet ist. Auch hier existieren keine randomisierten Studien, Granulosazell­tumoren gelten als strahlensensibel, ob die abdominelle oder pelvine Bestrah­lung auch im Hinblick auf Nebenwirkungen und die Lebensqualität in der Palliativ­situation ein geeignetes Mittel ist, muss in weiteren Studien diskutiert werden.

4.7 Rezidive

Die durchschnittliche Dauer bis zum Auftreten eines Rezidivs betrug 69 Monate, der Median lag bei 60 Monaten (Spannbreite, 3-221). In anderen Studien betrug das durchschnittliche krankheitsfreie Intervall bis zum Auftreten eines Rezidivs fünf bis zehn Jahre (35;49;81;93;103). Granulosazelltumoren rezidivieren spät. Hines et al. berichteten in einer Fallstudie über ein Rezidiv 37 Jahre nach Erstdiagnose (49). Zahlreiche andere Berichte über Rezidive nach 20-30 Jahren sind veröffentlicht worden (siehe Tabelle 57). Das längste Zeitintervall bis zur Rezidivierung in unserer Studie betrug 18 Jahre.


[Seite 64↓]

Tab. 57: Rezidiv und krankheitsfreies Intervall, Kasuistiken

Autor

Krankheitsfreies Intervall

(in Jahren)

Lokalisation

Stage and Grafton (102)

13

Anderes Ovar, Dünndarm, Mesenterium

Pankratz et al. (83)

14

Paraaortale Lymphknoten

Sommers et al. (101)

14

Becken

Lusch et al. (68)

18

Präsakral

Malmström et al. (70)

18

Becken

Fox und Langley (40)

19

Keine Angabe

Stenwig et al. (103)

22

Keine Angabe

Li und van der Walt et al. (67)

22

Paraaortale Lymphknoten bis zu den Nieren

Evans et al. (35)

23

Keine Angabe

Anikuwe et al. (7)

24

Keine Angabe

Asschenfeldt und Thind et al. (9)

24

Peritoneum

Piura et al. (87)

24

Leber, Omentum, Becken, Lunge

Pal und Chowdhury et al. (82)

25

Vulva

Hitchcock et al. (50)

26

Peritoneum

Sommers et al. (101)

26

Omentum

Hines et al. (49)

27

Becken

Eigene Daten

18

Becken, Sigma, Blase

Eigene Daten

12

Retroperitoneal, linke Niere

4.7.1 Rezidivrate

Die Zehnjahres-Rezidivrate betrug in unserem Patientenkollektiv 43 %. Sie liegt damit höher als in anderen retrospektiven Studien, wie der von Evans et al. mit 9% und Malmström et al. mit 18,9% (35;70). Diese könnte durch Patientenselektion an Universitäts­kliniken erklärt werden, insbesondere komplizierte Fälle werden zur spezialisierten Be­handlung aus den Versorgungskrankenhäusern überwiesen. Außerdem betrachteten wir die Überlebensrate im Zehnjahresintervall. Die Neigung zu Spätrezidiven, die im Mittel nach mehr als 60 Monaten auftritt, wird dabei besonders berücksichtigt. Interes­santerweise kamen Savage et al. in ihrer Studie (89) auf eine Rezdiv­rate von 40% (medianes krankheitsfreies Intervall=40 Monate) im Stadium I und 60% (medianes krankheitsfreies Intervall=31 Monate) im Stadium II. Warum diese Zahlen, wie in unserer eigenen Studie, höher lagen als in anderen Studien, wurde von den Autoren nicht näher erläutert, auch ist unklar welche statistischen Methoden verwendet wurden.

Die Prognose in der Rezidivsituation ist schlecht. Tatsächlich lag die geschätzte Zehn­jahresüberlebensrate in unserer Studie nach Auftreten eines Rezidivs mit 53% deutlich höher als in anderen Studien (35;40;49;89;103).


[Seite 65↓]

Es ist schwierig das exakte Rezidivrisiko abzuschätzen. In den meisten Studien ist der Beobachtungszeitraum zu kurz. Die Tendenz spät zu rezidivieren, macht Granulosa­zelltumoren zu einer Besonderheit unter den malignen ovariellen Tumoren. Konse­quenterweise muss die Nachsorge lebenslang erfolgen.

4.7.2 Nachsorge

Jedes suspekte pelvine, abdominelle oder retroperitoneale Wachstum muss den Verdacht eines Rezidivs nach sich ziehen, völlig unabhängig vom Zeitpunkt der Erst­diagnose. Diese Tumoren rezidivieren nach durchschnittlich fünf Jahren, vor diesem Hintergrund sollte die Nachsorge in den ersten fünf Jahren alle 3-6 Monate, danach jährlich erfolgen. 40% der Rezidive sind im kleinen Becken lokalisiert und könnten somit durch eine vaginale Ultraschalluntersuchung diagnostiziert werden. 42,1% der Rezidive sind außerhalb des Beckens in der Abdominalhöhle lokalisiert und weitere 10% befinden sich außerhalb der Peritonealhöhle. Es ist daher empfehlenswert bei Rezidiv­verdacht eine computer- oder kernspintomographische Untersuchung des Abdomens zu veranlassen. Diese bildgebenen Verfahren geben auch weitere Informationen im Hinblick auf die Ausdehnung des Tumors und Operationsplanung.

Angesichts des langen Intervalls bis zum Auftreten eines Rezidivs könnten bio­chemische Marker von Nutzen sein. Als Tumormarker kommt insbesondere Inhibin A in Frage, CA 125 kann im Einzelfall erhöht sein , spielt aber als Tumormarker bei Granulosa­zelltumoren keine Rolle (26;53;64). Kein Marker konnte den routinemäßigen Einsatz bisher rechtfertigen.

4.8 Überlebensrate und Prognose

Die Gesamtüberlebensrate liegt bei 77% nach zehn Jahren, was für eine gute Prognose spricht. Sie bleibt im fortgeschrittenen Stadium zwischen 15 und 60 Monaten nach Erst­erkrankung konstant und fällt dann weiter ab. Das macht deutlich wie wenig aussage­kräftig die Fünfjahresüberlebensrate ist, in unserer Studie betrug diese 87%.

Bei Betrachtung der Überlebensraten in Abhängigkeit vom jeweiligen Stadium wird klar, wie mit einem Befall angrenzender Organe die Überlebensrate erheblich schlechter wird. Im fortgeschrittenen Stadium ist die Überlebensrate zwischen Granulosa­zell­tumoren und den epithelialen Ovarialkarzinomen ähnlich schlecht.

Tab. 58: Fünfjahresüberlebensrate in Abhängigkeit vom Stadium (FIGO)

Stadium

Granulosazelltumor

Epitheliale Ovarialkarzinome

I

72-95 %

85 %

II

ca. 55 %

62 %

III

ca. 44 %

18 %

IV

ca. 10 %

8 %

Daten aus verschiedenen Studien (12;24;35;40;65;70;103)


[Seite 66↓]

In den meisten Fällen besitzen Granulosazelltumoren ein geringes malignes Potential, wachsen lange ohne zu infiltrieren und können vollkommen im Stadium I reseziert werden. Einige Granulosazelltumoren scheinen allerdings schneller zu infiltrieren und weisen dann im klinischen Verlauf Eigenschaften auf, die denen der epithelialen Ovarial­tumoren gleichen. Diese schnell wachsenden, infiltrierenden Granulosazell­tumoren werden im fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert, rezidivieren schnell und fallen durch eine erhöhte Mitoserate auf.

4.9 Lokalisation und Wachstumsverhalten

Auch die Lokalisation der Tumoren kann Information über das Wachstumsverhalten liefern. Bei Erstrezidiv waren die meisten Tumoren entweder im kleinen Becken, ober­halb des Beckens in der Peritonealhöhle lokalisiert, oder sie durchwuchsen das Zwerchfell. In nur einem Fall gab es Hinweise auf eine Fernmetastasierung. Typischer­weise wächst dieser Tumor also auch in der Rezidivsituation lokal infiltrierend, wobei Nachbarorgane wie Sigma, Vagina und Organe im Retroperitoneal­raum infiltriert werden. Die Blase war in keinem Fall befallen, eine zystoskopische Unter­suchung ist daher nur in Ausnahmefällen indiziert. Kommt es zur Ausstreuung in die Peritoneal­höhle, können auch das Zwerchfell und die Pleura befallen werden.

Überraschenderweise sind die Tumoren im höheren Stadium nicht viel größer als im Stadium I. Vermutlich ist nicht ein längere Wachstumsphase Ursache einer Infiltration, sondern vielmehr bringen Tumoren im fortgeschrittenen Stadium eine erhöhte Neigung zur Infiltration mit.

In bisherigen Studien ist der einzige klinische Faktor, der absolut sicher mit der Prognose korreliert, das Tumorstadium bei Erstdiagnose (14;91;107). Tumorgröße, Patientenalter und Art des operativen Vorgehens, wurden als weitere mögliche Prognosefaktoren diskutiert (14;35;91;107). Im Vergleich der Überlebensraten zwischen verschiedenen Altersgruppen konnten wir keinen signifikanten Unterschied feststellen. Neben dem Tumorstadium erwies sich auch die Mitoserate als äußerst wichtiger prognostischer Faktor. Eine hohe Mitoserate geht in unserer Studie mit einer deutlich schlechteren Prognose einher (p=0,000). Unsere recht eindeutigen Ergebnisse kamen zustande, obwohl die Befunde von verschiedenen Untersuchern stammten und nicht standardisiert waren. Björkholm et al. (12-14)analysierten retrospektiv Daten von 54 Patientinnen. Die Fünfjahres-Überlebensrate betrug 100% in der Gruppe der Patientinnen bei denen die Mitoserate weniger als 4/10 im HPF (High-Power-Field) be­trug, bei einer Mitoserate von 5-9/10 überlebten 80 % die ersten fünf Jahre mit einem medianen Überleben von neun Jahren. Bei einer Mitoserate von 10/10 im HPF über­lebten die Patientinnen maximal vier Jahre. Angaben zur Signifikanz wurden nicht gemacht. Miller et al. (74)verglichen 19 Patientinnen mit rezidivierten Granulosazell­tumor und 51 Patientinnen ohne Rezidiv. Die Mitoserate war höher in der Gruppe mit rezidivierten Tumoren, allerdings ergab die statistische Analyse kein signifikantes Er­gebnis.

Die flußzytometrisch bestimmte Ploidierate sowie S-Phase-Fraktion sind erst kürzlich mit widersprüchlichen Ergebnissen untersucht worden(47;50) . Als mögliche Prognose­faktoren werden auch andere molekularbiologische Marker, wie p53 diskutiert (4).


[Seite 67↓]

4.10  Tumormarker und Inhibin

Daten zu Tumormarkern wurden in unserer Studie nicht erhoben, da bisher kein Tumor­marker in der klinischen Routine zur Verfügung steht. Aufgrund des langen Krankheits­verlaufes mit Spätrezidiven und der oft schwierigen Detektion mit bildmorphologischen Untersuchungen (Sonographie, CT, MRT), könnten Tumormarker bei der Nachsorge eine wichtige Rolle spielen. Erst vor kurzem wurde die Rolle von Inhibin A in diversen Studien als Tumor­marker untersucht (15;17;18;26;64). Hormonspiegel erwiesen sich als nutzlos, da Granulosazelltumoren in der Rezidivsituation, bzw. wenn sie nicht im Ovar lokalisiert sind, in der Regel keine signifikante Hormonproduktion aufweisen (26;38). Ca-125 hat sich mit einer Sensitivität von 80% insbesondere bei serösen, epithelialen Tumoren des Ovars als nützlich erwiesen (53), bei Granulosazelltumoren spielt CA-125 keine Rolle (26;53;57;64). Weiter ist die Entwicklung von Immunoassays gelungen, die eine Differenzierung von Inhibin A und Inhibin B erlauben, da sie spezifisch für die α-Unter­einheit (R1-Antikörper) bzw. βA-Untereinheit (E4-Anti­körper) sind. Studien, die mit diesen Immunoassays arbeiteten zeigten, dass insbesondere Inhibin A-Spiegel als Prognosefaktor bei Granulosazelltumoren eine Rolle spielen (8). Cooke et al. unter­suchten postoperativ Inhibinspiegel bei fünfzehn Patien­tinnen mit Granulosazell­tumoren. Sie fanden erhöhte Werte bei allen (100 %) sieben Patientinnen mit Rezidiv und normale Werte bei sieben tumorfreien Patientinnen. Eine Patientin, die klinisch und radiologisch tumorfrei war, aber mit Östrogenen behandelt wurde, wies erhöhte Spiegel auf (26). Inhibinspiegel waren bei betroffenen Patientinnen bereits lange vor Rezidiv­manifestation erhöht und korrelierten gut mit der Tumorlast (26;55).

4.11 Schlussfolgerungen

Granulosazelltumoren verursachen abdominelle und endokrinologische Beschwer­de­bilder. Chronische vaginale Blutungen auch bei jungen Frauen kön­nen durch Granulosa­zelltumoren verursacht werden. Daher sollten die Ovarien bei diesen Patien­tinnen vaginal getastet und durch eine transvaginale Sono­graphie dargestellt werden.

Eine durchschnittliche Tumorgröße von 10,6 cm spricht für eine späte Diagnose, trotzdem wurden 80% aller Patientinnen im Stadium I (FIGO) diagnostiziert. Der Unter­schied der Tumorgröße zwischen Tumoren im Stadium I und im Stadium II-IV ist gering, was dagegen spricht, dass ein Fortschreiten im Tumorstadium alleine durch prolongiertes Wachstum zustande kommt.

Im Stadium I besitzen die Tumoren ein geringeres malignes Potential, denn sie wachsen lange ohne zu infiltrieren. Im fortgeschrittenen Stadium ist die Prognose schlechter, die Therapie erfolgt daher stadiumadaptiert.

Das Tumorstadium und die Mitoserate sind die wichtigsten Prognosefaktoren (p=0,000). Ein postoperativer Residualtumor ist ebenfalls mit einer schlechten Prognose assoziiert (p<0,001). Die Tumorruptur und das Alter scheinen keinen Einfluss auf den Krankheits­verlauf zu haben.

Die komplette Tumorentfernung ist die Methode der Wahl bei der Therapie des Granulosa­zelltumors. Im Stadium I sollte eine Hysterektomie, Adnektomie, Omentek­tomie und Perito­neallavage durchgeführt werden. Der therapeutische Nutzen einer Lymphono­dek­tomie bleibt unklar.

Im Einzelfall ist bei Kinderwunsch ein konservatives Vorgehen mit einseitiger Ad­nek­tomie gerechtfertigt. [Seite 68↓] Neoplastische Veränderungen des Endometriums sollten durch eine diagnostische Curettage ausgeschlossen werden.

Auch im fortgeschrittenen Stadium sollte radikal operiert werden, ein multi­vis­zerales Vorgehen muss bei extensivem Organbefall (z.B. Darm oder Blase) er­wägt werden.

Eine signifikante Verbesserung der Überlebensrate durch eine zytostatische Anschluss­therapie konnten wir nicht nachweisen. Unsere Datenlage ließ aller­dings die Berück­sichtigung weiterer Einflussfaktoren, wie Stadium, Residual­tumoren, Art der Chemo­therapie und Ausmaß des operativen Eingriffes, nicht zu. Da valide Daten zur adjuvan­ten Chemotherapie auch in der Literatur fehlen, halten wir diese nach vollkommender Tumorentfernung nicht für obligat, sie bleibt Patientinnen mit ungünstigen Prognose­faktoren (hohe Mitoserate, fortgeschrittenes Stadium oder Residualtumor) vorbehalten, hier kommen platinhaltige Polychemotherapien zur Anwendung.

Kurzfristige Therapieerfolge bei Inope­rabilität oder lokalisiertem Wachstum kön­nen durch Bestrahlung erzielt werden, ansonsten spielt die Strahlentherapie bei der Be­handlung des Granulosazelltumors keine Rolle.

Bei 29% aller Patientinnen kam es zum Rezidiv. Wieder­holte Debulking-Operationen können bei Rezidiv im Einzelfall zu einem mehr­jährigen Über­leben beitragen. Chemo- und Radiotherapie wurden in der Rezidiv­situation mit unter­schiedlichen Erfolgen eingesetzt, hier muss individuell ent­schieden werden.

Da Granulosazelltumoren auch Jahrzehnte nach Erstdiagnose rezidivieren kön­nen, muss die Nachsorge lebenslang erfolgen, in den ersten fünf Jahren alle drei bis sechs Monate, danach jährlich. Völlig unabhängig davon, wann der Tumor diagnostiziert wurde, muss jede Art von abdominellen Beschwerden den Aus­schluss eines Rezidivs mit bildgebenen Untersuchungen (Computertomographie des Abdomen und Beckens) nach sich ziehen.

Die Rolle von Tumormarkern ist ungeklärt, Inhibin A ist in diversen Studien als Tumor­marker diskutiert worden, der Nutzen muss aber in prospektiven Studien untersucht werden.

Weitere prospektive, vorwiegend multizentrische Studien zur Tumorbiologie und dem therapeutische Vorgehen sind dringend erforderlich


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