Aus dem Institut für Tropenmedizin Berlin
Der Medizinischen Fakultät der Charité - Universitätsmedizin Berlin

D I S S E R T A T I O N

Polyklonale Infektionen mit Plasmodium falciparum in der Schwangerschaft:

Untersuchungen zur Diversität und Multiplizität von Plasmodium-falciparum-Infektionen bei Gebärenden aus dem holoendemischen Malariagebiet von
Agogo (Ghana)

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité -
Universitätsmedizin Berlin

von
Nils Eckert
geboren in Berlin

Dekan: Prof. Dr. med. Joachim W. Dudenhausen

Dekan: Prof. Dr. med. Martin Paul

Gutachter:
1. PD Dr. med. Klaus Stark
2. Prof. Dr. med. Nothdurft
3. Prof. Dr. med. Presber

Datum der Promotion: 10.05.2004

Abstrakt:

Die Malaria ist heute noch immer die bedeutendste parasitäre Infektionskrankheit des Menschen. Hiervon sind in Endemiegebieten neben Kleinkindern insbesondere schwangere Frauen betroffen. P. falciparum weist eine hohe genetische Diversität auf. So sind in Endemiegebieten Infektionen mit P. falciparum in der Regel polyklonal. Man spricht in diesen Fällen von der Multiplizität der Infektion. Bei Schwangeren sequestrieren mit P. falciparum infizierte Erythrozyten, die spezifische Oberflächenproteine exprimieren, in der Plazenta. Hierdurch bedingt können pathologische Schwangerschafts-verläufe klinische Manifestationsformen der Malaria darstellen.

Um die Diversität von P. falciparum und die Multiplizität der Infektion bei schwangeren Frauen zu erforschen, wurden in einer Querschnittsstudie im holoendemischen Malariagebiet von Agogo in Ghana über den Zeitraum von einem Jahr 474 Gebärende mit einer nachgewiesenen plazentaren Infektion von P. falciparum untersucht. Hierzu wurden die Gene, die für das "Merozoiten-Oberflächen-Protein-1" (msp-1) und "Merozoiten-Oberflächen-Protein-2" (msp-2) kodieren, aus peripher und plazentar gewonnen Isolaten typisiert.

Plazentar gewonnene Isolate waren im Vergleich zu peripher gewonnenen mit einer signifikant höheren Prävalenz an polyklonalen Infektionen und einer höheren Multiplizität der Infektion assoziiert. Die höchste Multiplizität der Infektion wurde bei Erstgebärenden und jüngeren Patientinnen beobachtet. Mit zunehmendem Alter und einer höheren Anzahl an vorangegangenen Schwangerschaften fielen signifikant sowohl die Multiplizität der Infektion als auch die Parasitendichte. Zudem wurde eine hohe Korrelation zwischen der Multiplizität der Infektion und der Parasitendichte nachgewiesen. Weder das Alter noch die Parität beeinflussten diese Korrelation. Der Einfluss von Alter und Parität auf die Multiplizität der Infektion konnte somit nicht unabhängig von der Parasitendichte nachgewiesen werden. Multivariate Analysen zeigten aber, dass es unabhängig von der Parasitendichte bei plazentaren Infektionen mit zwei und mehr als zwei Klonen im Vergleich zu monoklonalen plazentaren Infektionen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zu einer Frühgeburt kam. Dies betraf insbesondere Erstgebärende und Frauen mit submikroskopischen plazentaren Infektionen.

Ob bei polyklonalen Infektionen eine Sequestration von P. falciparum in der Plazenta durch alle oder nur durch einen Teil der zahlreichen Genotypen geschieht, die an einer Infektion bei Schwangeren beteiligt sind, ist nicht entgültig geklärt. Es wurden aus zusammengehörenden plazentar und peripher gewonnenen P.-falciparum-Isolaten die Verteilungsmuster der Genotypen verglichen. Zwar korrelierte die Multiplizität der Infektion plazentarer und peripherer Isolate, die Genotypenmuster der Plazenta und der Peripherie waren jedoch deutlich unterschiedlich. Nur in 12% der Fälle konnte eine Genotypisierung eines peripher gewonnenen Isolates das klonale Gesamtbild der Infektion nachweisen. In 67% der Fälle waren neben identischen Genotypen wenigstens in einem der beiden Isolate unterschiedliche Genotypen nachweisbar. Einzelne spezifische Genotypen traten in der gesamten Untersuchungsgruppe öfter in der Plazenta als in der peripheren Blutprobe auf. Bei Frauen, die mit den Genotypen der Allelfamilie FC27 infiziert waren, lagen signifikant häufiger klinischen Manifestationen der Malaria vor. So konnte in multivariaten Analysen eine Assoziation zwischen FC27 und einer Frühgeburtlichkeit nachgewiesen werden. Darüber hinaus war FC27 zumindest in univariater Analyse mit einer Anämie und einem verminderten Geburtsgewicht assoziiert. Dies konnte insbesondere für Primiparae und für Gebärende mit submikroskopischen plazentaren Infektionen beobachtet werden.

Eigene Schlagworte: Plazentare Malaria, Plasmodium falciparum, msp-1, msp-2, Multiplizität der Infektion (MOI), Diversität, Schwangerschaft, Ghana, Anämie, Vermindertes Geburtsgewicht, Frühgeburt

Abstract:

Malaria is still one of the most considerable parasite infections of the human being. Pregnant women are at an increased risk in endemic areas. P. falciparum shows a high genetic diversity. In endemic areas infections with P. falciparum are very often polyclonal. They are described as multiple Infections or as the multiplicity of infection. In pregnant women P.-falciparum-infected-erythrocytes which exprimate specific surface proteins sequester in the placental tissue. Often this is the course of preterm delivery, low birth weight and anaemia.

To investigate the diversity of P. falciparum and the multiplicity of infection in pregnant women a cross-sectional study was conducted in the holoendemic area of Agogo in Ghana. In this study over a period of one year 474 labouring women infected with placental P.-falciparum where investigated. To examine the diversity and the multiplicity of infection merozoite surface protein-1 (msp1) block 2 and merozoite surface protein-2 (msp2) genotypes were determined in Isolates from peripheral and placental blood samples.

The study showed that in comparision to isolates of peripheral blood samples isolates of placental blood samples where associated with a significant higher prevalence of polyclonal infections and a higher multiplicity of infection. The highest multiplicity of infection was found among primiparae and young women. With age and parity multiplicity of infection as well as parasite density decreased. In addition a high correlation between the multiplicity of infection and parasite density could be demonstrated. Age and parity did not influence this correlation. Thus the influence of age independent from parity on the multiplicity of infection could not be proved. However, multivariate analyses showed, that independently from parasite density placental Infections with two or more clones were in comparison to monoclonal Infections associated with a higher probability of preterm delivery. This was the case especially in primiparae and in women with submicroscopical placental Infection.

Presently it is not clear, whether all or only a subset of co-infecting genotypes sequester in the placental tissue. To address this issue the genotype distribution of matched placental and peripheral P. falciparum isolates where investigated. While the multiplicity of infection of placental and peripheral isolates correlated the genotype pattern of the placenta and the periphery differed extensively. Only 12% genotyping of a peripheral Isolate showed the entire picture of the infection. In 67% of the cases despite finding identical genotypes differing genotypes in at least one of the two Isolates were detectable. Specific genotypes appeared more often in the placental than in the peripheral Isolate. In women, who were infected with genotypes of the allelic family FC27 clinical manifestation of malaria were observed more often. In multivariate analysis an association between FC27 and a preterm delivery was established. Beside this at least in univariate analyses FC27 was associated with low birth weight and anaemia. This was the case especially for primiparae and labouring women with submicroscopic placental infections.

Keywords: Placental Malaria, Plasmodium falciparum, msp-1, msp-2, Multiplicity of Infection (MOI), Diversity, Pregnancy, Ghana, Anaemia, Low Birth Weight (LBW), Preterm Delivery

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HTML-Version erstellt am:
25.05.2004