5 Zusammenfassung

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Apoptose ist eine der wichtigsten Formen des Zelltodes und spielt eine wesentliche Rolle in der Ontogenese, bei der Gewebshomöostase und bei degenerativen Erkrankungen. In den letzten Jahrzehnten wurden mehrere zu Apoptose führende Signalkaskaden entdeckt, die sich in mitochondriale (intrinsische) und rezeptorvermittelte (extrinsische) Mechanismen einteilen lassen. Zu den extrinsischen Apoptose-regulierenden Mechanismen gehört das CD95-Rezeptor/CD95-Ligand-System und das in seiner Bedeutung noch relativ wenig verstandene TRAIL-Rezeptor/TRAIL-System, deren Liganden beide Mitglieder der großen Gruppe der Tumor-Nekrose-Faktor-Familie sind.

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Im Bereich der Autoimmunkrankheiten, wie z.B. der Multiplen Sklerose (MS), kommt es zu einer fehlgesteuerten Immunantwort mit Aktivierung und Persistenz autoreaktiver T-Zellen, bei der das CD95-Rezeptor/CD95-Ligand- und TRAIL-Rezeptor/TRAIL-System eine Rolle spielen könnten. Während diese T-Zellen im gesunden Individuum im Rahmen des aktivierungsinduzierten Zelltodes (AICD) apoptotisch abgeschaltet werden, tragen sie bei der MS zu disseminiert auftretenden, vernarbenden Entzündungsherden in der weißen Substanz des ZNS und somit zu zentralen Paresen, Sensibilitäts- und Koordinationsstörungen bei. Der Krankheitsverlauf der MS kann langfristig durch den Einsatz des immunomodulatorischen Therapeutikums INF-β und kurzfristig zum Beispiel durch den Einfluss einer Schwangerschaft abgemildert werden. Die Gründe dafür sind nicht vollständig geklärt.

Eine mögliche Ursache für eine mangelhafte Begrenzung von T-Zell-Reaktionen, die sich gegen körpereigene Proteine richten, könnte ein Überschuss an löslichem CD95-Rezeptor (sCD95) sein, der an CD95L bindet und damit die Apoptose aktivierter autoreaktiver T-Zellen verhindert. Lösliches TRAIL (sTRAIL) löst Apoptose in vielen Tumorzellen, aber nicht in T-Zellen und den meisten anderen nicht-transformierten Zellen aus. Allerdings gibt es Hinweise aus Tierversuchen, dass eine Blockade von TRAIL zur Exazerbation von Autoimmunphänomenen führt, ohne Apoptoseprozesse zu beeinflussen.

In der vorliegenden Arbeit wurden deshalb die Expression und Regulation sowohl von sCD95 als auch von sTRAIL und membranständigem TRAIL in Leukozytensubpopulationen von gesunden Probanden und Patienten mit schubförmig remittierender MS untersucht. Dabei waren die Wirkungen verschiedener Stimuli, insbesondere von IFN-β, der protektive Einfluss von Schwangerschaft und apoptoseunabhänige Effekte von TRAIL zentrale Fragestellungen dieser Studie.

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Die Untersuchungen mit magnetisch gereinigten humanen Leukozytensubpopulationen zeigten, dass sCD95 lediglich von aktivierten humanen T-Zellen, nicht aber von B-Zellen oder Monozyten sezerniert wird. Die Vitalität der eingesetzten Zellpopulationen wurde jeweils durch Proliferationstests bzw. im Durchflusszytometer nachgewiesen. TRAIL wurde vor allem von mit IFN-β stimulierten Monozyten sezerniert und auf der Zelloberfläche exprimiert. Die dosisabhängig produzierten sTRAIL-Konzentrationen waren so hoch, dass sie Apoptose in suszeptiblen Tumorzellen auszulösen vermochten. In geringerem Umfang waren auch gereinigte aktivierte T-Zellen und aktivierte antigenspezifische T-Zellen aus T-Zell-Kulturen in der Lage, sTRAIL zu sezernieren; eine Oberflächenexpression kann allerdings nur durch eine Kombination von T-Zell-Stimuli mit IFN-β erreicht werden.

sTRAIL führte zu einer signifikanten Inhibition der Proliferation in humanen (auto)antigenspezifischen T-Zelllinien. Ebenso kam es zu einer Abnahme der Produktion von Th1- und Th2-spezifischen Zytokinen (IFN-α und IL-4). Weder für die sCD95- noch für die sTRAIL-Sekretion oder TRAIL-Oberflächenexpression wurden Unterschiede zwischen gesunden Probanden und MS-Patienten nachgewiesen. Ebenso konnten keine veränderten sCD95-Serumkonzentrationen bei 69 schwangeren RRMS-Patientinnen einer Langzeitstudie gefunden werden.

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ein komplexes Regulations- und Expressionsmuster von sCD95 und TRAIL in T-, B-Zellen und Monozyten, ohne jedoch Anhaltspunkte für Unterschiede zwischen MS-Patienten und Gesunden zu liefern. Allerdings ergaben sich wichtige Hinweise darauf, dass der protektive immunomodulatorische Effekt einer systemischen IFN-β-Therapie bei MS durch TRAIL vermittelt werden könnte: IFN-β bewirkte eine dosisabhängige Steigerung der TRAIL-Expression von Monozyten. Erhöhte TRAIL-Konzentrationen könnten zur Inhibition der Aktivierung (auto)antigenspezifischer T-Zellen und somit zur Begrenzung autoreaktiver Entzündungsprozesse beitragen. Weiterführende Experimente haben bereits gezeigt, dass es auch in vivo unter IFN-β-Therapie zu einem signifikanten Anstieg der TRAIL-Expression kommt, der mit der Besserung der klinischen Symptome der MS korreliert.


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27.10.2006