1 Einleitung

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Die Atherosklerose ist ein degenerativer, chronischer Entzündungsprozess, der hauptsächlich in den großen und mittelgroßen Arterien stattfindet (50;131). Am Entstehungsprozess der Athe-rosklerose sind Endothelzellen in entscheidendem Maße beteiligt. Nach ihrer Aktivierung durch Zytokine und Wachstumsfaktoren erfüllen sie im wesentlichen folgende zwei Funktionen: Sie bilden erstens durch Migration ausgehend von den Vasa vasorum neue Gefäße, die in die Intima und das atherosklerotische Plaque einwachsen und so für eine Neovaskularisation atheroskleroti-scher Gefäßabschnitte sorgen (113;149;163). Zweitens ermöglichen sie es Monozyten und Lym-phozyten durch Expression der Adhäsionsmoleküle E-Selectin, Vascular Cell Adhesion Molecu-le-1 (VCAM-1) und Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) am Endothel zu adhärieren und durch die Endothel-Barriere hindurch an den Entzündungsort zu migrieren (7;11;93). Diese Adhäsionsmoleküle werden zum einen an der dem Lumen zugewandten Seite exprimiert und dienen so schon initial der Leukozyten-Rekrutierung (8;125), zum anderen werden sie auch von den neovaskulären Endothelzellen exprimiert und ermöglichen so über einen zusätzlichen Weg den Einstrom von Monozyten und Lymphozyten in das Entzündungsgebiet (28;30;114). Im wei-teren Verlauf des atherosklerotischen Prozesses nimmt die Plaque an Größe zu. Durch die Pro-duktion proteolytischer Enzyme durch die Entzündungszellen und die Durchsetzung der Plaques mit Mikrogefäßen wird sie instabil und kann rupturieren. Dadurch kann das Ablösen einzelner Plaqueteile zur Embolisierung des Gefäßes oder die Aktivierung des Gerinnungssystems zur Thrombosierung mit nachfolgender Okklusion des Gefäßes führen.

Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) sind ligand-aktivierte Kernrezepto-ren, die zur Superfamilie der Steroidhormon-Rezeptoren gehören (156). Bisher sind die Subty-pen PPARα, PPARγ und PPARδ (auch PPARβ genannt) bekannt, wobei die Funktion von PPARδ noch sehr unklar ist. Sie fungieren als Transkriptionsfaktoren und regulieren die Expres-sion von Genen, die im Fett- und Glukosestoffwechsel eine Rolle spielen (79;138). Endogene Liganden von PPARα sind Fettsäuren wie Palmitinsäure, Arachidonsäure und einige Eicosanoi-de wie 8(S)-HETE (Hydroxyeicosatetaenoic acid). PPARγ wird von endogenen Liganden wie den oxidierten Fettsäuren 9(S)-HODE und 13(S)-HODE (Hydroxyoctadecadienoic acid) akti-viert (18;156). Exogene, synthetische Liganden für PPARα und PPARγ finden in der Therapie metabolischer Erkrankungen Verwendung. PPARα wird von der lipidsenkenden Stoffgruppe der Fibrate aktiviert (45;138;147). Vertreter dieser Gruppe sind Fenofibrat, das seit Jahren bereits erfolgreich zur Therapie der Hyperlipidämie eingesetzt wird (5;29), und die Verbindung WY- 6 14,643, die ebenfalls als lipidsenkendes Medikament synthetisiert wurde (156). Thiazolidindio-ne, auch Glitazone oder kurz TZDs genannt, sind eine neue Klasse oraler Antidiabetika, die als sogenannte „Insulin-Sensitizer“ in der Therapie des Typ II-Diabetes mellitus (Non Insulin-dependent Diabetes mellitus, NIDDM) verwendet werden. Diese Stoffgruppe, zu der die Sub-stanzen Troglitazon, Ciglitazon und Rosiglitazon gehören, entfaltet ihre Wirkung über PPARγ (31;117;146). Da diese metabolischen Erkrankungen wie Hyperlipidämie und Diabetes mellitus Typ II, die zumeist auch mit Adipositas und Bluthochdruck einhergehen (144), wichtige Risiko-faktoren für die Entwicklung einer Atherosklerose darstellen (68;69) und zudem für PPARα und PPARγ neben ihren Wirkungen im Fett- und Glukosestoffwechsel auch direkte antiatherogene Effekte auf vaskuläre Zellen nachgewiesen wurden (9;111), sollte in der vorliegenden Arbeit untersucht werden, ob und in welcher Weise PPAR-Liganden die zwei pathophysiologischen Endothelzellfunktionen der Migration und Expression von Adhäsionsmolekülen beeinflussen. Den ersten Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit bildete die Untersuchung des Migrations-verhaltens von Endothelzellen unter dem Einfluss von PPAR-Liganden. Da inzwischen mehrere Signaltransduktionswege bekannt sind, über die die Migration von vaskulären Zellen vermittelt wird, sollten zusätzlich Teile der Signaltransduktionskaskade in Endothelzellen hinsichtlich ihrer möglichen Beeinflussung durch PPARα- und PPARγ-Liganden untersucht werden. Im zweiten Schwerpunkt sollte die Wirkung der PPAR-Liganden auf die Expression der endothelialen Ad-häsionsmoleküle E-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1 getestet werden.

Zum besseren Verständnis der Rolle der Endothelzellen in der Atherosklerose und der bisher bekannten Wirkungen der PPAR-Liganden im kardiovaskulären System wird auf diese beiden Aspekte im folgenden Kapitel detailliert eingegangen.


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11.08.2006