Zusammenfassung

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In atherosklerotischen Gefäßabschnitten kommt es durch Migration von Endothelzellen zur Neovaskularisation atherosklerotischer Plaques, die der Versorgung des Gewebes mit Nährstoffen und der weiteren Rekrutierung von Leukozyten in das Entzündungsgebiet dient. Die Adhäsionsmoleküle E-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1, die sowohl von luminalen, als auch von neovaskulären Endothelzellen exprimiert werden, vermitteln die Adhäsion von Monozyten und Lymphozyten, die so durch die Endothel-Barriere hindurch an den Entzündungsort migrieren können.

Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) sind ligand-aktivierte Kernrezeptoren, die zur Superfamilie der Steroidhormon-Rezeptoren gehören und als Transkriptionsfaktoren hauptsächlich die Expression von Genen, die im Fett- und Glukosestoffwechsel eine Rolle spielen, regulieren. Da inzwischen eine Reihe von PPAR-vermittelten Wirkungen im kardiovaskulären System bekannt sind, sollten in der vorliegenden Arbeit in einem ersten Schwerpunkt die Effekte der PPARα-Liganden WY-14,643 und Fenofibrat und der PPARγ-Liganden Troglitazon und Ciglitazon auf die Migration von Endothelzellen sowie die Beeinflussung der dabei involvierten Komponenten der Signaltransduktion und in einem zweiten Schwerpunkt die Wirkung der PPAR-Liganden auf die Expression der endothelialen Adhäsionsmoleküle E-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1 untersucht werden.

PPARα- und PPARγ-Liganden hemmten signifikant und konzentrationsabhängig die VEGF-induzierte Endothelzellmigration. Der Migrationsprozess wird sowohl durch die MAP-Kinase, als auch durch die Serin/Threonin-Kinase Akt vermittelt und ist durch pharmakologische Inhibitoren dieser Enzyme hemmbar. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, das die PPAR-Liganden den Migrationsprozess durch eine Inhibition der Phosphorylierung von Akt hemmen, während die Phosphorylierung der MAP-Kinase durch die PPAR-Liganden unbeeinflusst blieb.

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Die PPARα-Liganden WY-14,643 und Fenofibrat hemmten signifikant zeit- und konzentrationsabhängig die TNFα-stimulierte Expression von VCAM-1. Fenofibrat hemmte außerdem die Expression von E-Selectin und ICAM-1. Die PPARγ-Liganden Troglitazon und Ciglitazon hatten keine Wirkung auf die Expression der Adhäsionsmoleküle. Damit konnte gezeigt werden, dass PPARα-Liganden, nicht aber PPARγ-Liganden zeit- und konzentrationsabhängig die Expression endothelialer Adhäsionsmoleküle hemmen.


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11.08.2006