2 PROBANDINNEN, MATERIALIEN UND METHODEN

▼ 44 (fortgesetzt)

Die vorliegende Studie wurde durch das Ethikkommitee der Charité, Humboldt-Universität zu Berlin genehmigt.

2.1 Kollektiv

Im Zeitraum von Februar bis September 2001 wurden in der Schwangerenberatung des Virchow-Klinikums durch die Diabetes-Sprechstunde und durch Annoncen im redaktionellen Teil einiger Berliner Lokalzeitungen insgesamt 52 Probandinnen für die Studie rekrutiert.

▼ 45 

Sie wurden mündlich und schriftlich über die Studie aufgeklärt, und haben ihre schriftliche Zustimmung gegeben.

2.1.1 Einschlußkriterien

Eingeschlossen wurden Schwangere zwischen der 24. und 35. Schwangerschaftswoche, mit negativer Anamnese hinsichtlich eines GDM, sowie Schwangere mit eingeschränkter Glukosetoleranz (IGT) oder mit diagnostiziertem, diätpflichtigem Gestationsdiabetes.

2.1.2 Ausschlußkriterien

Andere schwere Stoffwechselerkrankungen, insbesondere ein Typ-1- oder Typ-2-Diabetes Mellitus, sowie Mehrlingsschwangere wurden von der Teilnahme ausgeschlossen. Da eine ausreichende Verständigung notwendig war, mußten Frauen mit unzureichenden Deutschkenntnissen in Wort und Schrift von der Teilnahme ausgeschlossen werden.

2.2 Ernährung

2.2.1 Randomisation und Beratung

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Die Schwangere wurde in einer ca. 1,5-stündigen Ernährungsberatung über das jeweilige Ernährungsregime unterrichtet, und zwar über eine entweder kohlenhydratreiche oder -arme Ernährung. Die jeweilige Reihenfolge wurde randomisiert und in Form eines Cross-over Design, mit Wechsel vor der jeweiligen Studienwoche, festgelegt.

In der Ernährungsberatung stand anfänglich eine Ernährungsanamnese im Vordergrund, um bei der Schwangeren die individuellen Gewohnheiten deutlich werden zu lassen. Eine detaillierte Befragung zur Ermittlung der durchschnittlichen Kalorien- und Kohlenhydrataufnahme wurde zur Analyse des Ist-Zustandes vorgenommen. Dabei wurde auch geklärt, inwieweit die Probandin schon in der Lage war, Nahrungsmittel in Eiweiß-, Fett- und Kohlenhydratträger einzuteilen.

Es wurde ermittelt, inwieweit die Nahrungsaufnahme mahlzeitenbezogen war, und wieviele Mahlzeiten pro Tag durchschnittlich verzehrt wurden. Eventuelle Besonderheiten wie Schichtdienste, schwierige soziale Verhältnisse oder Abneigungen gegenüber bestimmten Speisen wurden erfragt, und ebenso wie alle anderen gewonnenen Erkenntnisse in dem individuellen Ernährungsplanberücksichtigt.

▼ 47 

Der Energiebedarf wurde bei vor der Schwangerschaft normalgewichtigen Frauen (BMI bis 27) mit 30 kcal/kg des prägraviden Körpergewichtes (KG) berechnet. Bei vor der Schwangerschaft Übergewichtigen (BMI ≥ 27) reduzierte sich die Menge auf 25 kcal / kg KG.

Flußdiagramm zum Studiendesign

2.2.2 Allgemeine Empfehlungen

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Die Austauscheinheit BE/KE (Broteinheit/Kohlenhydrateinheit) ist nicht als Berechnungseinheit, sondern als Schätzeinheit zur praktischen Orientierung bei der Ernährungsplanung anzusehen.

Die Probandinnen wurden anhand einer Kohlenhydrataustauschtabelle mit den Nahrungsmitteln vertraut gemacht, die Kohlenhydrate in verdaulicher Form enthalten, und die in BE/KE berechnet werden müssen. Zur Verdeutlichung des möglichen Kohlenhydrataustausches wurden Abbildungen mit Kohlenhydratportionen von 1 bzw. 2 BE herangezogen. Die Schwangeren wurden darüber aufgeklärt, in beiden Wochen Zucker weitestgehend durch Süßstoff auszutauschen, den Verzehr von Fruchtsäften möglichst zu vermeiden und den von Obst grundsätzlich auf eine Menge von 2-3 BE pro Tag zu beschränken. Sie wurden über die auf den Blutzuckerspiegel günstigen Effekte komplexer Kohlenhydrate hingewiesen, und aufgefordert, so weit schmackhaft, Vollkornprodukte wegen des hohen Ballaststoffgehaltes zu bevorzugen. Bezüglich des Verzehrs der leicht resorbierbaren Kohlenhydrate wurde ihnen empfohlen, diese mit der gleichzeitigen Aufnahme von Fett oder Eiweiß zu kombinieren, um eine allzu rasche Resorption zu verhindern.

Fett- und Eiweißmengen wurden nicht vorgeschrieben, um die Studienbedingungen für die Probandinnen praktikabel zu machen. Ihnen wurde eine regelmäßige Mahlzeiteneinnahme mit einer Frequenz von ca. sechs pro Tag empfohlen.

▼ 49 

An sechs aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche sollten die Probandinnen ein Ernährungsprotokoll führen, indem sie jedes einzelne Lebensmittel getrennt vor dem Verzehr abwogen, und direkt im Protokoll notierten. Es wurde um eine möglichst genaue Beschreibung des Nahrungsmittels gebeten unter Angabe z.B. des Markennamens und des Fettgehalts, besonders bei Milchprodukten und Aufschnitt. Die Probandinnen erhielten für die Dokumentation entsprechend entworfene Protokollbögen und eine Digitalwaage mit Taraeinstellung (TCM©, 22290 Hamburg; Meßteilung: 1 Gramm, Toleranzen ± 3 Gramm). Sie konnten somit ihre verzehrte Kohlenhydratmenge in Form von Broteinheiten bestimmen, und ihre Mahlzeiten an der vorgegebenen BE-Menge ausrichten. Während der gesamten Zeit stand die Studienleitung in regelmäßigem telephonischen Kontakt mit der Probandin, um Rückfragen zu erleichtern.

2.2.3 Empfehlungen zum Kohlenhydratverzehr

Um eine möglichst große Trennung bezüglich des Kohlenhydrat („KH“)-Anteils zwischen beiden Wochen zu erreichen, erfolgte die Beratung mit Zielwerten von 35 % der Energiezufuhr in Form von Kohlenhydraten in der kohlenhydratreduzierten Woche, bzw. 55 % in der kohlenhydratreichen Woche.

Um diese Ziele zu erreichen sollten in der kohlenhydratreichen Woche möglichst große Mengen von Brot, Nudeln, Reis und Kartoffeln, in der kohlenhydratarmen hingegen eher Quark, Eier, Käse, Fisch- und Fleischprodukte verzehrt werden.

2.2.4 Ernährungsanalyse

▼ 50 

Die mit Hilfe der exakten Wiegemethode erhobenen Ernährungsprotokolle der Probandinnen wurden mittels der Ernährungssoftware Prodi 4.5/03® ausgewertet. Dieses Programm errechnet anhand der von Souci / Fachmann / Kraut zugrundegelegten Daten von bis zu ca. 4000 Lebensmitteln aus der Industrie die jeweiligen Nährstoffanteile [Souci 1989]. Es wurden insbesondere die Durchschnittsberechnungen des Kaloriengehaltes und der jeweiligen Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißanteile ausgewertet. Die Nährstoffangaben wurden hierzu für jeden Protokolltag getrennt berechnet, und es wurde der Durchschnitt aus den sechs Tagen errechnet.

Die Mengenangaben erfolgten mehrheitlich nach den protokollierten Grammangaben. Für den Fall einer nur ungefähren Gewichtsbestimmung wurden die von den Autoren der Nährstofftabellen ermittelten Durchschnittswerte zugrunde gelegt. Die Flüssigkeitsaufnahme wurde nur bei kalorienhaltigen Produkten berücksichtigt.

2.3 Blutzuckerdiagnostik

Die Probandinnen erhielten am 4. Tag der jeweiligen Woche für drei Tage den Blutzuckersensor CGMS® („Continuous Glucose Monitoring System“, Firma Minimed, 55118 Mainz), und dazu das Blutzucker-Handmeßgerät Accutrend® (Firma Roche Diagnostics, 68298 Mannheim).

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Nach Ablauf der jeweiligen Woche erfolgte bei allen eine Blutentnahme. Ein 75 g-oGTT wurde bei den bereits vorab als IGT Klassifizierten sowie bei den für kohlenhydratstoffwechselgesund Erachteten durchgeführt. Bei bereits vor Studienbeginn diagnostizierten Gestationsdiabetikerinnen wurde kein weiterer Test durchgeführt. Bei den anderen wurde der oGTT der kohlenhydratreichen Woche zur Klassifikation zugrundegelegt, da die Leitlinien eine kohlenhydratreiche Kost vor dem oGTT empfehlen [O'Sullivan 1992, Deutsche Diabetes Gesellschaft 2001].

2.3.1 Das kontinuierliche Glukosemeßsystem (CGMS®)

Beim verwendeten System wird primär nicht die Konzentration der Glukose im Blut (KBlut), sondern die in der interstitiellen Flüssigkeit (KISF) gemessen.

Abbildung 3: Schematische Darstellung zur CGMS®-Messung

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(angelehnt an Rebrin [Rebrin 1999])

Biochemische Grundlagen

In der Sensornadel wird Wasserstoffperoxid enzymatisch mittels Glukoseoxidase erzeugt. Die Produktionsrate zeigt eine weitgehend lineare Abhängigkeit vom Glukosespiegel. Der oxidative Elektronentransfer erzeugt einen meßbaren Strom, der der ISF-Glukosekonzentration entspricht.

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Mit Hilfe der mit einem Handmeßgerät (Accu-Check®) ermittelten Blutzuckerwerte wurden mehrere Normierungen auf den tatsächlichen Blutglukosespiegel pro Tag durchgeführt, um diese Strommessungen zuverlässig in Blutglukosewerte zu übersetzen.

Physiologische Grundlagen

Glukose gelangt mittels erleichterter Diffusion durch die Kapillarmembran aus dem Blut in die ISF und umgekehrt. Die ISF gilt als Kompartiment zwischen Kapillare und insulinsensitiver Zelle. Die Glukoseaufnahme in insulinsensitive Zellen wird physiologischerweise durch einen Anstieg der Insulinkonzentration beschleunigt. Rebrin konnte einen parallelen Verlauf des Sensorstroms mit der Glukosekonzentration K Blut im Blut messen, gegebenenfalls mit Zeitverzögerungen von ca. 10 Minuten [Rebrin 1999].

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Durchführung

Die kontinuierliche Blutzuckermessung erfolgte über einen im abdominellen Unterhautfettgewebe eingesetzten Sensor. Dieser war über ein Kabel mit einem die Meßergebnisse speichernden Monitor verbunden. Die vorgesehene Meßdauer lag bei 72 Stunden. Nach Abnahme des Systems wurden die Daten mittels der dazugehörigen firmeneigenen Software in graphischer Form als Blutzuckerkurven im 3-Tagesverlauf dargestellt.

Auswertung

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Aus den im Verlauf von 3 Tagen gewonnenen Daten wurden die 48 Stunden mit den geringsten Störungen ausgewählt, und in folgende BZ-Gruppen, bezogen auf 24 Std. (= 1440 Min.) umgerechnet:

Blutzuckerwerte

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Die AUC wird als die Fläche unter der Meßkurve definiert. Sie ist somit gleich dem Integral der Meßwerte über die Zeit.

2.3.2 Blutzuckertagesprofil

Die Probandin erstellte an den zwei mal drei Tagen, an denen sie das kontinuierliche Meßsystem trug, ein Blutzuckertagesprofil. Ihr wurde dafür ein Accutrend®-Gerät mit den dazugehörigen Teststreifen und einer Stechlanzette ausgehändigt. Dazu lautete die Anweisung, an insgesamt sechs Zeitpunkten pro Tag den Glukosegehalt ihres Kapillarblutes zu messen: einmal nüchtern, jeweils 30 Minuten vor einer Hauptmahlzeit, und jeweils 2 Stunden postprandial. Diese Meßwerte wurden zur Kalibrierung des Minimed-Sensors in den Monitor eingegeben.

Bewertung

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Das BZTP wurde als konventionelle Methode zur Beurteilung der Auswirkungen der Diäten im Hinblick auf die Notwendigkeit einer Insulintherapie herangezogen. Dafür wurden die BZTP-Werte von 2 Tagen pro Woche herangezogen. Als Indikation galten insgesamt zwei erhöhte Werte. Die Grenzwerte, die denen der DDG-Leitlinien entsprechen, waren wie folgt:

In dieser Studie wurde das Profil desweiteren anhand folgender Kriterien ausgewertet:

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Compliance

Mit dem Ziel, die Güte der Messungen, d.h. sowohl die zeitliche Genauigkeit als auch die Anzahl der Messungen zu bewerten, wurde ein Ranking-System eingeführt. Dabei wurde für jeden Wert an sich und für den korrekten Abstand zur Nahrungsaufnahme (± 15 Minuten) jeweils ein Punkt vergeben. Ein optimal durchgeführtes BZTP erforderte sechs Messungen. Die maximal erreichbare Punktzahl betrug somit zwölf pro Tag. Die Punktsummen wurden folgendermaßen bewertet:

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2.3.3 Oraler Glukosetoleranztest

Bei den Probandinnen, die bei Studienbeginn noch keinen oGTT erhalten hatten, oder bei denen eine IGT diagnostiziert worden war, erfolgte am Ende der jeweils kohlenhydratarmen und -reichen Woche ein oGTT. Die Probandin erschien dazu morgens nüchtern nach einer mindestens zehnstündigen Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz. Nach Abnahme des Nüchternblutzuckers wurden der Probandin 75 g eines Oligosaccharidgemisches in 300 ml Flüssigkeit (Dextro® O.G.-T., Hoffmann-La Roche AG, 79639 Grenzach-Wyhlen) verabreicht. Diese wurde binnen fünf Minuten ausgetrunken. Weitere Blutentnahmen erfolgten nach einer und nach zwei Stunden. Zur Blutzuckerbestimmung wurde kapilläres Vollblut mit der photometrischen Hexokinase-Methode untersucht. Die Berwertung der Meßwerte erfolgte anhand folgender Grenzen, angelehnt an O’Sullivan/Mahan [O'Sullivan 1963]:

Tabelle 3: oGTT-Grenzwerte der Studie

Meßzeitpunkt

Grenzwert (mg/dl)

nüchtern

90

nach 60 Minuten

165

nach 120 Minuten

145

▼ 60 

Ein erhöhter Wert wurde als eingeschränkte Glukosetoleranz (IGT) bezeichnet. Bei zwei oder drei erhöhten Werten wurde die Frau als Gestationsdiabetikerin klassifiziert.

2.3.3.1 Gruppeneinteilung

Die Zuordnung der Schwangeren zu den Gruppen

▼ 61 

erfolgte gemäß der im oGTT erhobenen Ergebnisse, wie in Abschnitt 2.3.3 erläutert.

2.4 Erhebung der Patientinnendaten

2.4.1 Alter

Das Alter der Probandinnen bezieht sich auf den Zeitpunkt des Studienbeginns.

2.4.2 Herkunftsländer

Die jeweiligen Volkszugehörigkeiten wurden in folgenden Kategorien verschlüsselt:

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deutsch, türkisch, polnisch, russisch, arabisch, jugoslawisch und nordamerikanisch.

2.4.3 Größe und Gewicht

Die Größe und das aktuelle Körpergewicht wurden im Rahmen der Rekrutierung gemessen. Das prägravide Körpergewicht (KG) wurde anamnestisch erfragt. Der prägravide Body Mass Index (BMI) wurde nach der Formel berechnet:

▼ 63 

Gewicht (kg)
Größe²(m²)

Die Gewichtszunahme wurde aus der Differenz des bei Studienbeginn aktuellen und des prägraviden Körpergewichts ermittelt.

2.4.4 Geburtsanamnese

Die Geburtsanamnese umfaßte die Erfragung von Parität und Gravidität, wobei zu Parität auch die aktuelle Schwangerschaft gezählt wurde. Aborte, Frühgeburten und Interruptiones konnten anhand der Datenbank nicht voneinander differenziert werden.

2.4.5 Nikotin- und Alkoholkonsum

▼ 64 

Alkohol- und Nikotinkonsum wurden anamnestisch erfragt. Die Angaben zu den täglich gerauchten Zigaretten während der Schwangerschaft wurden bei ungenauen Mengenangaben auf den höchst genannten Wert festgelegt.

2.5 Geburt

2.5.1 Schwangerschaftsdauer

Die Schwangerschaftsdauer wurde zumeist aus dem ärztlichen Entlassungsbrief entnommen. Bei den im Virchow-Klinikum Entbundenen wurde auf das Geburtendokumentationssystem Gebdat® (Data Systems & GMT, 60528 Frankfurt a. M.) zurückgegriffen.

2.5.2 Geburtsverlauf und –modus

Bezüglich der Entbindung wurden eine Geburtseinleitung, der Geburtsmodus und die Indikation für ein eventuell operatives Vorgehen erfragt. Die Modi wurden unterteilt in

▼ 65 

2.6 Erhebung der kindlichen Daten

An Kindsdaten wurden Apgar-Werte nach 1/5/10 Minuten, Geburtsgröße und -gewicht, arterielle und venöse Nabelschnur-pH-Werte, sowie der eventuelle Grund einer Verlegung des Kindes auf die Neonatologie in Erfahrung gebracht.

2.7 Bestimmung der Laborparameter

Die erforderlichen 100 µl Kapillarblut wurden aus der zuvor desinfizierten Fingerbeere entnommen. Danach wurde das Blut mit 1 ml Perchlorat enteiweißt und zehn Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde mit 100 µl der Reaktionslösung Gluko-quant® der Firma Boehringer Mannheim (68298 Mannheim) versetzt, und daraufhin photometrisch bei 365 nm bestimmt (Beckmann DU – 70 ® Spectrophotometer).

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Zusätzlich wurde der HbA1c mittels Säulenchromatographie (HPLC) der Firma Biorad (München) ermittelt.

Alle weiteren Messungen erfolgten im Zentrallabor des Virchow-Klinikums.

2.8 Datenverarbeitung

2.8.1 Software

Der statistischen Datenverarbeitung diente das Produkt SPSS for Windows®, Version 11.0 der Firma SPSS Software GmbH (81669 München).

▼ 67 

Die Analysen der Ernährungsprotokolle wurde mit dem Produkt Prodi 4.5/03® (© Nutriscience GmbH, 76137 Karlsruhe) durchgeführt.

2.8.2 Statistische Testverfahren

Die Daten wurden deskriptiv ausgewertet und grafisch dargestellt. Die Schätzung einiger Parameter erfolgte mittels Konfidenzintervallen. Die verwendeten Testverfahren wurden entsprechend der Skalierung und Verteilung der Daten und Verbundenheit der Stichproben ausgewählt (t-Test, Wilcoxon-, Mann-Whitney-U-Test und Mc Nemar-Test). Um Verlaufsdaten zwischen den Gruppen zu bewerten, wurde eine parameterfreie Varianzanalyse (nach Brunner) verwendet. Wenn nötig wurden exakte Testverfahren herangezogen. Ein p < 0,05 gilt als statistisch signifikant.


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24.08.2006