Nahezu alle in den Körper aufgenommenen Xenobiotika unterliegen dem Stoffwechsel. Die Dauer von Arzneimittelwirkungen wird entscheidend durch das Ausmaß und die Geschwindigkeit dieser Umwandlungen bestimmt. Dabei werden die meist lipophilen Arzneistoffe zu wasserlöslichen Metaboliten abgebaut, was in der Regel einen Wirkungsverlust zur Folge hat, aber auch zu einer erhöhten Toxizität führen kann. Einige Ausgangsverbindungen (Prodrug) werden erst durch Metabolisierung zur Wirkform umgewandelt. Daraus ergibt sich ein wichtiger Aspekt in der Beurteilung neuer Arzneistoffe im Rahmen des geforderten Zulassungsverfahrens, das die Überprüfung derartiger Zusammenhänge an geeigneten Tierspezies und später auch am Menschen fordert. Die in den letzten Jahren etablierten in vitro- und chemischen Modellsysteme können die in vivo-Studien ergänzen, aber in ihrer Vollständigkeit nicht ersetzen.

Biotransformationsreaktionen werden in Phase-I- und Phase-II-Reaktionen eingeteilt. Dabei können Phase-I-Reaktionen durch oxidative, reduktive und/oder hydrolytische Veränderungen des Moleküls eine Erhöhung der Hydrophilie bewirken, die, gefolgt von Konjugationsreaktionen mit körpereigenen Substanzen in Phase II, zu einer verbesserten Ausscheidung führt. In letzter Zeit erfolgte eine Erweiterung dieser Einteilung mit den Phase-III-Reaktionen [ 1, 2]. Diese berücksichtigt weitere Umformungsreaktionen, die beispielsweise durch Darmbakterien und Mukosaenzyme verursacht werden können oder als Hydrolysen von Glucuronsäure- und Sulfatkonjugaten während des enterohepatischen Kreislaufs auftreten.

Die Parkinson-Krankheit gehört zu den gegenwärtig am intensivsten beforschten Krankheitsbildern. Aufgrund einer Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra kommt es zu einer Verarmung des Striatums an Dopamin. Für den Patienten bedeutet dies eine zunehmende Einschränkung seiner Beweglichkeit, die sich besonders in Rigor, Tremor und Akinese äußert. Therapien können im Moment das Krankheitsbild nur verbessern. Eine Heilung wird es auch in absehbarer Zukunft nicht geben.

Auf der Suche nach geeigneten Antiparkinsonika gelang es in unserem Arbeitskreis, neue basische Benzilsäureester mit einer teilweisen dualistischen anticholinergen und dopaminergen Wirksamkeit zu synthetisieren [ 3]. In Ergänzung zu den pharmakologischen Testungen soll nun beispielhaft die Metabolisierung für einige dieser Benzilsäurederivate in der Ratte untersucht werden. Dadurch sollen typische Biotransformationswege und Abbaumechanismen für basische an den Aromaten substituierte Benzilate im Körper aufgezeigt und eventuelle Regelmäßigkeiten erkannt werden. Diese Ergebnisse sollen mit Metabolisierungsstudien verwandter Benzilate verglichen werden. Eine kurze Einschätzung der identifizierten Metabolite hinsichtlich ihrer möglichen Antiparkinsonwirksamkeit soll die Betrachtungen ergänzen.

Zu diesem Zweck wurden vier strukturisomere Benzilsäureester ausgewählt, von denen jeweils zwei eine einheitliche alkoholische Komponente bzw. die gleiche aromatische Substitution aufweisen. Folgende Verbindungen sollen untersucht werden:

• (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilat (1)

• (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilat (2)

• N-Methyl-4-piperidyl 3,3‘-dimethoxybenzilat (3)

• (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,3‘-dimethoxybenzilat (4).

Nach Festlegung eines geeigneten Dosierungsschemas für die Ratten ist das Ziel, eine Reinigungsmethode für das biologische Material (Urin, Kot) zu entwickeln. Aus den Extrakten sollen die Metabolite möglichst schnell, effizient und schonend isoliert und mit geeigneten Methoden analytisch charakterisiert werden. Metabolite, deren Struktur aufgrund unzureichender analytischer Aussagen nicht sicher aufgeklärt werden kann, sollen durch synthetisierte Vergleichssubstanzen identifiziert werden. Um die möglichen Biotransformationswege zu vervollständigen, werden die Extrakte nach Konjugatspaltung auf Phase-II-Metabolite hin untersucht.

In der letzten Zeit hat sich die Biomimetik als chemisches Modell zur Aufklärung von Biotransformationswegen und -mechanismen immer weiter durchgesetzt. Dabei wurden auch Studien an verschiedenen Benzilaten, u. a. an 1, 2 und 3 [ 4], durchgeführt. Diese Ergebnisse sollen mit den hier erarbeiteten in vivo-Untersuchungsergebnissen verglichen werden, um ihre Eignung zur Biotransformationssimulierung kritisch zu beurteilen.