Aus der Klinik für Neurologie
der Medizinischen Fakultät Charité
Universitätsmedizin Berlin

Dissertation

Charakterisierung bewegungssensitiver kortikaler Areale mittels funktioneller Kernspintomografie

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr.med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
Universitätsmedizin Berlin

von
Oliver Fasold
aus Hameln

Dekan: Prof. Dr. M. Paul

Gutachter:
1. Prof. Dr. A. Villringer
2. Prof. Dr. A. Kleinschmidt
3. Prof. Dr. H.P. Thier

Datum der Promotion:13.09.04

Abstract/Keywords

We aimed to identify convergence between visual and vestibular afferents in the human cortex on individually unfolded cortical hemispheres by functional magnetic resonance imaging (fMRI). Furthermore analogies with studies in different non-human primates (Guldin & Gruesser, 1998) were discussed. Five normal subjects were examined with fMRI with two separate experimental paradigms. We implemented caloric vestibular stimulation as first experiment, additionally visual motion stimulation was executed. In at least one out of two vestibular datasets (right, left caloric stimulation) overlaps in the conjunction analysis with the visual motion paradigm occurred. A wide-spread system of cortical visual-vestibular convergence was shown. The activation map comprised foci in the precentral cortex, parts of the central sulcus, the posterior insula, the posterior cingular sulcus, the intraparietal sulcus and the lateral occipital sulcus. Individual differences occurred in respect to the size of convergence and specific localization within the sulci. The results partly confirm observations made in non-human primates. For the first time vestibular input to the MT/MST-complex was shown, as describe in the macaque (Bremmer et al., 1999). Additional multimodal input was seen in area PIVC. Keywords: fMRI, vestibular, visual, multimodal

Zusammenhänge der visuell-vestibulären Interaktion im Kortex des Menschen sollten auf grafisch individuell rekonstruierten und entfalteten Kortexoberflächen dargestellt und in Bezug zu den bisher vor allem aus tierexperimentellen Studien gewonnenen Daten (Guldin & Grüsser, 1998) diskutiert werden. Durch die Experimente sollte ein Beitrag zu einem grundlegenden Verständnis räumlicher Orientierungsprozesse beim Menschen geleistet werden. Mittels funktioneller Kernspintomografie (fMRI) wurden fünf Probanden untersucht, welche während zweier Experimente mit jeweils einem vestibulärem sowie einem visuellen Reiz stimuliert wurden (vestibuläre kalorische Stimualtion, visuelle Bewegungsstimulation). Bei den gemessenen Probanden kam es jeweils bei mindestens einem der zwei vestibulären Datensätze (li./re. kalorische Spülung) in der Conjunction Analysis zu Überlappungen mit den dargestellten Arealen der visuellen Stimulation. Es konnte ein weitverzweigtes System von visuell-vestibulären kortikalen Arealen dargestellt werden, mit Aktivierungen des präcentralen Kortex, Teilen des Sulcus centralis, der hinteren Insel, des hinteren Sulcus cinguli, des Sulcus intraparietalis, sowie des lateralen Okzipitallappens. Interindividuelle Unterschiede manifestierten sich in der Größe der Überlappungen und deren genauer Lokalisation im jeweiligen Sulcus. Die Ergebnisse bestätigten einen Teil der aus tierexperimentellen Studien bekannten Beobachtungen. Erstmals konnte beim Menschen eine vestibuläre Erregung des MT/MST-Komplexes, wie es im Macaque-Affen beschrieben wurde (Bremmer et al., 1999) belegt werden. Ebenso wurde die Multimodalität von MT/MST und des Arelas PIVC im humanen Kortex erstmals beschrie-ben. Schlagworte: fMRI, vestibulär, visuell, multimodal

Inhaltsverzeichnis

• 1  Einleitung und Zielsetzung
  • 1.1 Einleitung
    • 1.1.1 Hintergrund
      • 1.1.1.1 Vestibuläres System
      • 1.1.1.2 Visuelles System
      • 1.1.1.3  Propriozeptives System
      • 1.1.1.4 Funktionelle Ergänzung der drei Systeme
    • 1.1.2 Stand der Forschung
      • 1.1.2.1 Tierexperimentelle Versuche
      • 1.1.2.2 Untersuchungen am Menschen
    • 1.1.3 Problemstellung
  • 1.2  Zielsetzung
    • 1.2.1 Etablierung eines geeigneten vestibulären Stimulus in der funktionellen Kernspin-tomografie zur Darstellung des vestibulären kortikalen Systems
    • 1.2.2 Charakterisierung bewegungssensitiver visueller Kortexareale mittels eines niedrig kontrastierten Stimulus
    • 1.2.3  Identifizierung multimodaler bewegungssensitiver Areale auf individuell rekonstruierten Kortexoberflächen
• 2  Methodik
  • 2.1 Allgemeine Methodik
    • 2.1.1 Grundlagen der funktionellen Bildgebung
    • 2.1.2 Funktionelle Kernspintomografie
      • 2.1.2.1 Biophysikalische Grundlagen
      • 2.1.2.2  Echo-planar-imaging (EPI)
      • 2.1.2.3 Neurovaskuläre Kopplung
      • 2.1.2.4 Modelle zur Erklärung der Hyperoxygenierung
      • 2.1.2.5 Verhältnis von neuronaler Aktivität und Blutfluss
    • 2.1.3  Das BOLD Signal
    • 2.1.4  Grafische 3D-Rekonstruktion
  • 2.2  Spezielle Methodik
    • 2.2.1 Probanden
    • 2.2.2 Versuchsaufbau
      • 2.2.2.1 Vestibuläre Stimulation
      • 2.2.2.2 Visuelle Stimulation
    • 2.2.3 MRI-Messungen
      • 2.2.3.1 EPI-Sequenzen
      • 2.2.3.2 T1-Sequenzen
    • 2.2.4 Datenanalyse
      • 2.2.4.1  Anatomische Messungen
      • 2.2.4.2 Funktionelle Messungen
      • 2.2.4.3 Statistische Analyse
      • 2.2.4.4 Grafische Oberflächenrekonstruktion und Auffaltung des Gehirns
      • 2.2.4.5 Darstellung der funktionellen Daten beider Versuche auf der dreidimensionalen Kortexoberfläche
• 3  Ergebnisse
  • 3.1 Ergebnisse / BOLD-Signal-Anstiege
    • 3.1.1 Vestibuläre Stimulation
    • 3.1.2 Visuelle Stimulation
    • 3.1.3  Konjunktions-Analysen
      • 3.1.3.1 Rechter Okzipitallappen
      • 3.1.3.2 Rechter parieto-insulärer Kortex
      • 3.1.3.3 Rechter Temporallappen
      • 3.1.3.4 Rechter Parietallappen
      • 3.1.3.5 Rechter Sulcus centralis und Sulcus praecentralis
      • 3.1.3.6 Rechter medialer Kortex
      • 3.1.3.7 Linkshemisphärielle Aktivierungen
• 4  Diskussion
  • 4.1 Visuell-vestibuläre Areale im humanen Kortex
    • 4.1.1 Parieto-insulärer Kortex
    • 4.1.2 Temporallappen
    • 4.1.3 Parietallappen
    • 4.1.4  Okzipitallappen
    • 4.1.5 Sulcus centralis und Sulcus praecentralis
    • 4.1.6 Cingulum
    • 4.1.7 Rechtshemisphärielle Organisation räumlicher Orientierung
  • 4.2  Räumliche Orientierung
    • 4.2.1 Wahrnehmung von Bewegung
• 6. Literatur
• 7. Abkürzungen
• 8. Danksagung
• 9. Eidesstattliche Erklärung

Tabellen

• Tabelle 3-1: Rechte Hemisphere
• Tabelle 3-2: Linke Hemisphäre

Bilder

• Abbildung 1-1:  Schematische Darstellung vom medullären Anteil des vestibulären Systems. Die Augenmuskelkerne III, IV und VI stehen über den Fasciculus longitudinalis medialis, in dem auch Afferenzen aus der Hals- und Nackenmuskulatur verlaufen (hier nicht dargestellt), mit dem vestibulären Kernkomplex in Verbindung. Vestibulozerebelläre Neuronen stellen eine Verbindung zum Flocculus und Nodulus des Kleinhirns (Archizerebellum) her. Der Tractus vestibulospinalis lateralis deszendiert zu den Gamma – und Alpha-Motorneuronen des Spinalmarks (Duus, 1995).
• Abbildung 1-2:  Parallele Merkmalsextraktion visueller Reize beim Makaken (modifiziert nach DeYoe / Van Essen). Die großen Ganglienzellen der Retina werden als Typ M (magnozellulär), die kleinen als Typ P (parvozellulär) (Kandel, 1991).
• Abbildung 1-3: Änderungen der Lageempfindung, Vibrations- , Tast- und Druckreize werden über das propriozeptive Hinterstrangsystem zentralwärts geleitet (Duus, 1995).
• Abbildung 1-4: Darstellung vorwärtsgerichteter simulierter Eigenbewegung (oben) bzw. Simulierung der retinalen Verschiebung bei gleichzeitigem Blick nach rechts (unten). Oben verlaufen alle Punktbewegungen auf den Beobachter zu, der sich in Richtung des Kreuzes (+) zu bewegen glaubt. Das Muster unten wird als Vorwärtsbewegung in einer Kurve nach rechts interpretiert, obwohl es dem retinalen Bild bei Vorwärtsbewegung mit gleichzeitiger Kopfwendung nach rechts entspricht. Gleichzeitig findet eine Verschiebung der subjektiven Bewegungsrichtung nach links statt. Unter physiologischen Bedingungen wird diese retinale Verschiebung durch den Einfluss vestibulärer und propriozeptiver Afferenzen ”korrigiert” , so dass das obere Muster wahrgenommen wird (Crowell et al., 1998).
• Abbildung 1-5: Die laterale rechte Oberfläche eines schematischen Primatenkortex (modifiziert nach Guldin und Grüsser), bei dem der Sulcus lateralis sylvii aufgefaltet ist. Die grau schattierte Fläche schließt alle Areale ein, die bisher beim Menschen oder Affen als vestibulär bezeichnet wurden. In den schwarzen Regionen konnten verschiedene Forschungsgruppen vestibulär induzierte Einzelzellaktivität nachweisen. Alle diese Areale reagierten nicht nur auf vestibuläre, sondern auch auf Reize anderer Modalitäten (CS=Sulcus centralis; IP=Sulcus intraparietalis; Ins=Insel).
• Abbildung 1-6:  Darstellung des regionalen zerebralen Blutflusses nach kalorischer vestibulärer Stimulation mittels H2-O15-PET (Bottini et al., 1994).
• Abbildung 1-7: Zusammenfassende Darstellung der Gruppenanalyse (n=10) nach Stimulation mit verschiedenen Reizen auf einem standardisierten Hirnmodell. Während die unimodalen Aktivierungen hauptsächlich in den entsprechenden Assoziationsarealen zu finden sind, zeigt sich eine streng nach rechts lateralisierte Multimodalität (Downar et al., 2000).
• Abbildung 1-8: Hirnregionen die bei vestibulärer kalorischer Stimulation und ipsilateraler somatosensorsicher Stimulation einen Anstieg des rCBF zeigten (Messung mit H2-O15-PET). Alle dargestellten Regionen sprachen auf den somatosensorischen Reiz an. In den blauen Arealen aktivierte die vestibuläre Stimulation nicht signifikant stärker als die somatosensorische. Gelb symbolisiert einen signifikant größeren Einfluss der vestibulären Stimulation. In den roten Regionen war der Anteil beider Modalitäten an der Aktivierung etwa gleich groß (Bottini et al., 2001).
• Abbildung 1-9: Aktivierung der hinteren Insel (PI) nach visueller Stimulation in einem fMRI- Experiment (Dieterich et al., 1998).
• Abbildung 2-1: Versuchsprotokoll der vestibulären kalorischen Stimulation. Auf 60s Ruhebedingung (dunkelgrau) folgte eine ebenso lange Kühlungsphase. Nach Ende der Reizung war ein Nystagmus bei allen Probanden in den ersten 60s nachweisbar (hellgrau). Die schwarze Linie stellt den Verlauf der Stickstoffapplikation dar. Grundlage der statistischen Analyse bildeten die Nystagmusphase und die Ruhebedingung. Die übrigen Daten wurden verworfen.
• Abbildung 2-2:  Stimulus (links) und Versuchsprotokoll (rechts). Die schwarze Linie in (rechts.) zeigt den zeitlichen Verlauf des visuellen Stimulus in einem funktionellen Run an. Die weißen Abschnitte stellen die Bewegungsbedingung dar (motion). In den grauen war der Stimulus unbewegt (baseline).
• Abbildung 2-3: Schichtführung der EPI-Sequenzen beim visuellen und vestibulären Versuchsparadigma bei einer repräsentativen Versuchsperson (saggitale Ansicht; Proband sh).
• Abbildung 2-4: Alignment der EPI-Daten mit der T1-Sequenz am Beispiel der Schichten 9-12 eines visuellen Runs. Da beide Aufnahmen in gleicher Schichtführung aufgenommen wurden, kann der funktionelle EPI-Datensatz (oben) mit dem anatomischen (unten) überlagert werden.
• Abbildung 2-5: Segmentierung der weißen Substanz mit der Brainvoyager-Software (blaue Bereiche). Die Begrenzungen der einzelnen Gyri und Sulci wurden manuell markiert. Das Skelett der weißen Substanz diente als Grundlage zur Rekonstruktion.
• Abbildung 2-6:  Rekonstruktion und Glättung des in Abb. 2-5 dargestellten segmentierten Datensatzes. Zuerst wurde die graue Substanz auf das dreidimensionale Skelett (blau) rekonstruiert. Die nachfolgenden Glättungsschritte bestanden aus jeweils ca. 2000 einzelnen grafischen Glättungen. Mit jedem Probandendatensatz wurde dieser Prozess einmal durchgeführt, um mit dem unten dargestellten Modell eine optimale Projektionsfläche für die funktionellen Daten zu erstellen.
• Abbildung 3-1: Ergebnisse des vestibulären Stimulationsparadigmas bei kalorischer Reizung des linken (links) und rechten Gehörgangs (rechts). Dargestellt sind die aufgefalteten rechten (oben) und linken (unten) Hemisphären einer repräsentativen Versuchsperson von jeweils medial und lateral (Proband rw). Die Beschriftungen der Sulci entsprechen denen der visuellen Stimulation und der Konjunktionsanalysen (s.u.). Für Details der Ergebnisse siehe Kuhberg et al., 2001 und Fasold et al., 2002.
• Abbildung 3-2: Ergebnisse des visuellen Stimulationsparadigmas bei einem repräsentativen Probanden (p<10-12). Die Bezeichnung der dargestellten Areale A – G entspricht denen der Konjunktionsanalysen. Ausnahme Areal V = primärer visueller Kortex (oben: rechte Hemisphäre von medial und lateral; unten: linke Hemisphäre von medial und lateral; Proband rw).
• Abbildung 3-3:  Ergebnisse der Konjunktions-Analyse (p<10-9 ) zwischen visueller Bewegungsstimulation und linker kalorischer Stimulation (kl-mt) bei Proband rw (oben: rechte Hemisphäre von medial und lateral; unten: linke Hemisphäre von medial und lateral). Die Buchstaben A-G entsprechen den Bezeichnungen in den Tabellen 3-1 und 3-2
• Abbildung 3-4: Ergebnisse der Konjunktions-Analyse (p<10-9 ) zwischen visueller Bewegungsstimulation und rechter kalorischer Stimulation (kr-mt) bei Proband rw.
• Abbildung 3-5a
• Abbildung 3-5b