Aus dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie
der medizinischen Fakultät der Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

DISSERTATION

Charakterisierung des dopaminergen Systems bei transgenen Ratten mit einem Antisensekonstrukt gegen die m–RNA der Tryptophanhydroxylase

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité der
Humboldt-Universität zu Berlin

von
Tom Fischer

geb. 17.03.1976 in Pirna

Dekan: Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. Dr. R. Morgenstern, Berlin
2. Prof. Dr. H. Fink, Berlin
3. Prof. Dr. W. H. Oertel, Marburg

Datum der Promotion: 01.08.2003

Zusammenfassung

Das dopaminerge und das serotonerge Transmissionssystem sind zwei wichtige Transmissionssysteme, die in eine Vielzahl von Krankheiten des ZNS involviert sind. Es ist gut bekannt, daß eine enge Interaktion zwischen beiden Systemen stattfindet. Krankheiten des ZNS, die sich auf umschriebene Veränderungen zurückführen lassen, haben durch die Interaktionen von Transmissionssystemen weitreichende Folgen auf verschiedene Bereiche des Gehirns. Neuere Therapien machen sich diese Interaktionen zunutze, um in das Krankheitsgeschehen einzugreifen.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Reaktion des dopaminergen Systems auf eine genetische Veränderung im serotonergen System untersucht. Die untersuchten transgenen Tiere besaßen ein Gensequenz, die für eine Antisense-m-RNA gegen die m-RNA der TPH kodierte. Die TPH katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Serotoninbiosynthese. Zur Charakterisierung des dopaminergen Systems wurden die Freisetzung und die hochaffine Wiederaufnahme durch den DAT als Parameter ausgewählt.

Die Freisetzung aus Synaptosomenpräparationen war bei den transgenen Tieren signifikant gegenüber den nicht-transgenen Tieren erniedrigt. Bei der hochaffinen Wiederaufnahme ließen sich keine Unterschiede zwischen transgenen und nicht-transgenen Tieren feststellen. Die beobachtete Erniedrigung der Freisetzung bestätigt die Erkenntnisse einer Vielzahl von Studien, die einen stimulatorischen Einfluß von Serotonin auf das dopaminerge System beschreiben.

Abstract

The dopaminergic and the serotonergic transmission systems are two important systems that are involved in a great number of central nervous system (CNS) diseases. It has long been known that a close interaction exists between them. Due to the interactions of transmission systems diseases of the CNS located on a identifiable spot have far-reaching consequences on other systems. Newer therapies take advantage of these interactions in order to interfere with the pathologic process.

This study was performed to investigate how the dopaminergic system reacts to a alteration in the serotonergic system. The observed transgenic animals carried the gene for an antisense-construct against the m-RNA of tryptophahydroxylase (TPH). TPH catalyzes the rate limiting step in serotonin biosynthesis. In order to characterize the dopaminergic system 2 parameters were chosen: dopamine release and dopamine high affinity reuptake.

The following results were obtained: Release of dopamine from synaptosomal preparations was decreased significantly in comparison to non-transgenic control animals. No difference concerning high affinity dopamine reuptake measured by continuous potential amperometry was noted.

The findings concerning release of dopamine are in line with studies describing a facilitatory effect of serotonin on the dopaminergic system.


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Eigene Schlagworte: dopaminerg, serotonerg, transgen, Ratte, Tryptophanhydroxylase, antisense, Kontinuierliche Amperometrie


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Eigene Schlagworte: dopaminergic, serotonergic, transgenic, rat, antisense, tryptophanhydroxylase, continuous potential amperometry

Inhaltsverzeichnis

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13.11.2003