Freise, Stefan: Behandlung und Verlaufskontrolle der therapieresistenten Leberegelinfektion (Fasziolose) mit Triclabendazol

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Kapitel 1. Einleitung

Die Fasciola hepatica Infektion ist eine Zoonose, die Wiederkäuer insbesondere Schafe und Rinder befällt. Durch Verschiffung von Vieh nach Übersee wurde diese ursprünglich europäische Krankheit in die Tropen eingeführt. Sie tritt heutzutage nur noch sporadisch in Mitteleuropa auf. Humane Infektionen finden in der Regel durch Aufnahme metazerkarienhaltiger Wasser- oder Ufergewächse, zum Beispiel Brunnenkresse oder Kopfsalat statt. Als Vektoren fungieren Wasserschnecken die Mirazidien aufnehmen und Zerkarien in Zystenform wieder ausscheiden. Diese enzystieren sich an den erwähnten Gewächsen. Die oral aufgenommenen Metazerkarien durchdringen aktiv die Darmschleimhaut und suchen sich ihren Weg zum Lebergewebe. Beim Eindringen in die Leberkapsel ist als Komplikation über ein subkapsuläres Hämatom berichtet worden (27, 55).

Es kann, in Ausnahmefällen, zu ektopen Läsionen kommen: so wird über dermale, intraokulare, muskuläre, cerebrale, caecale, pankreatische, und ependydimale Absiedelungen berichtet (4, 42, 43, 50, 60, 64, 88, 91, 92). Häufiger wird über Pleura- und Perikardbeteiligungen berichtet, wobei noch ungeklärt ist ob es sich hierbei um aberrante Leberegel oder immunallergische Reaktionen handelt (62, 82). Die Parasiten dringen schließlich in das Gallengangssystem ein und führen dort zu Umbauvorgängen des Gallengangsepithels, die ihnen ein Überleben über lange Zeiträume sichern (1).

Es wird angenommen das (1998) 2,4 Millionen Menschen weltweit infiziert sind und 240 Millionen infektionsgefährdet sind. In einigen Regionen sind bis zu 60% der Bevölkerung infiziert (114).

Parasitologie

Palaeoparasitologische Funde aus Chalain, Frankreich legen nahe, dass Infektionen mit Fasciola hepatica schon zu in der Jungsteinzeit stattgefunden haben. Die Analyse von 12 humanen Koprolithen und 10 Sedimentproben förderten einige gut erhaltene Eier von Fasciola hepatica, Trichuris und Diphollobotrium zutage (85). Fasciola hepatica gehört zur Gattung der Trematoden (Saugwürmer). Er ist ein zwittriger blattförmiger Egel von 2-4 cm Länge. Als Zwischenwirt fungieren Wasserschnecken der Gattung Lymnacea. Die regulären Endwirte sind Herbivoren (Rinder, Schafe), der Mensch ist ein gelegentlicher Endwirt. Der Parasit kann auch im Menschen seinen Entwicklungszyklus komplettieren.


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1.1 Verbreitung

Die Fasziolose ist eine weltweit verbreitete Zoonose. Humane Infektionen erfolgen in der Regel sporadisch oder als lokal begrenzte Epidemie. Insbesondere Länder mit entsprechenden Ernährungsgewohnheiten wie Verzehr von Brunnenkresse oder Bewässerung mit metazerkarienhaltigem Brauchwasser zeigen eine höhere Prävalenz. In Frankreich, Kuba, Peru dem Nahen Osten und im Nildelta wird vermehrt über Infektionen berichtet. Einzelfälle sind aus Deutschland bei Naturkrautsammlern berichtet worden.

1.2 Infektionsstadien

Es lassen sich drei Stadien der Infektion abgrenzen.

Das akute Stadium tritt nach ca. 2-6 Wochen bei massiven Metazerkarienbefall in Erscheinung. Es kommt zu Fieber, rechtsseitigen und epigastrischen Oberbauchbeschwerden, Übelkeit und Erbrechen. Es findet sich eine eosinophile Leukozytose, erhöhte Leberenzyme und Cholestasezeichen. Es können rechts-basale eosinophile Lungeninfiltrate auftreten.

Das latente Stadium beginnt wenn die juvenilen Egel in das Gallengangssystem eingewandert sind und mit der Eiproduktion beginnen. Die Symptome sind diskret, es finden sich gastrointestinale Beschwerden und eine erhöhte Eosinophilenzahl. Ein nicht bekannter Prozentsatz der Patienten bleibt asymptomatisch. Diese Phase kann Monate oder Jahre dauern und geht in das chronische Stadium über. Die adulten Leberegel sorgen für Entzündungen und Hyperplasie der Gallengänge bis hin zu einer biliären Zirrhose. Im Verlauf einer bakteriellen Sekundärinfektion kann es zu Cholangitis und Cholezystitis kommen. Bei massivem Wurmbefall ist eine mechanische Gallengangsobstruktion möglich. Abgestorbene Leberegel dienen eventuell als Kristallisationskeim für Gallengangskonkremente (107).


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1.3 Ätiologie und Entwicklungszyklus des Parasiten

Abb. 1 Entwicklungszyklus und Überträger der Entwicklungsstadien von Fasciola hepatica

Der adulte Fasciola-Wurm ist blatt- oder lanzett-förmig, kann eine Länge von 30mm und eine Breite von 13mm erreichen. Die Würmer sind Zwitter und können sich selbst befruchten, eine Befruchtung zwischen zwei Würmern ist ebenso möglich (73). Über die durchschnittliche Lebensdauer beim Menschen ist nichts genaues bekannt. Nach Beobachtungen an einem Patienten von Dan et al. (77) nimmt man an, dass der Wurm maximal 9-13 Jahre überleben kann.

Die Eier

Die Eier von Fasciola hepatica sind 130-150 µm lang, 62-90µm breit und von charakteristischer gelblicher Färbung mit einem Operkulum, sie sind nicht von Eiern der Gattung Fasciola gigantica zu unterscheiden. Die Eier reifen im Wasser. Wenn die klimatischen Bedingungen günstig sind (15-25 °C), entwickeln sich Mirazidien innerhalb von 9-21 Tagen. Unter 10°C findet keine Weiterentwicklung statt, die Eier bleiben jedoch über Monate lebensfähig (68).


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Die Mirazidien

Nach dem Schlüpfen schwimmen die Mirazidien mit Hilfe ihrer Zilien bis sie einen Zwischenwirt in Form einer Süßwasserschnecke finden (80). Dieses muß innerhalb von 24 Stunden geschehen da die Mirazidien ansonsten absterben. Die meisten dieser Schnecken leben amphibisch, die häufigste Spezies in Europa und Asien ist Lymnaea trunculata.

Sie finden sich in kleinen Teichen, Sümpfen und Feuchtgebieten. Die Entwicklung der Larvenstadien ist temperaturabhängig, unter 10°C und über 30°C wird die Weiterentwicklung unterbrochen. Nach Kontakt mit der Schnecke, dringen die Mirazidien in die Schnecke ein und transformieren sich zu Sporozysten. In jeder Sporozyste teilen sich Mutterredien in mehrere Tochteredien, jede Tochterredie produziert mehrere Zerkarien (79). Die Zerkarien entwickeln sich in der Schnecke am besten bei Temperaturen von 20-25°C innerhalb von 6-7 Wochen.

Die Metazerkarien

Die Metazerkarien sind rund und messen ca. 0,2 mm im Durchmesser. Sie finden sich auf den Blättern von Pflanzen über oder unter der Wasserlinie. Die Zerkarien enzystieren sich auf Wasserpflanzen nach dem Verlassen der Schecke. Während dieses Vorgangs verlieren sie ihren Schwanz. 24 Stunden nach dem Enzystieren sind die Metazerkarien infektiös.

Die Überlebensdauer beträgt bei + 10°C mindestens 130 Tage; bei -10°C 7-28 Tage; bei -20°C 12h, und bei +35°C bis zu 14 Tagen. Das Überleben auch unter europäischen Winterbedingen erscheint möglich. Direktes Sonnenlicht sowie hohe Luftfeuchtigkeit bei Extremtemperaturen scheint die Überlebensdauer zu beeinträchtigen (68). Innerhalb einer Stunde nach Aufnahme beginnen die Metazerkarien sich im Dünndarm des Wirtes zu exzystieren. Nach durchdringen der Dünndarmwand finden sie sich innerhalb von 2 Stunden in der Bauchhöhle. Nach 24 Stunden entwickelt sich die Mehrzahl zu reifenden Würmern (Larven), nach 48 Stunden beginnen diese die Leberkapsel zu durchdringen, die Mehrzahl hat das Leberparenchym innerhalb von 6 Tagen erreicht. In der Leber wandern sie für 5-6 Wochen, sich direkt von Lebergewebe ernährend. Sie wandern schließlich in die Gallengänge ein, wo sie die sexuelle Reife erlangen. Die Eiablage beginnt (nach Untersuchungen bei Schafen und Rindern) ca. 2 Monate nach Aufnahme der Metazerkarien. 2-3 Wochen für die Reife der Eier, 6-7 Wochen für die Entwicklung der Zerkarien in den Schnecken ergibt eine Zyklusdauer von 14-23 Wochen (68, 79).


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Abb. 2 Entwicklungsdauer in Wirt und Zwischenwirt bei Fasciola hepatica

1.4 Prophylaxe

-Individualprophylaxe

Der größte Teil der Infektionen erfolgt durch Ingestion von ungekochten Pflanzen. Die Metazerkarien haften fest auf den Pflanzen. 10-minütiges Waschen unter fließendem Wasser vermag nur 50% der Metazerkarien zu lösen. Mittels Einsatz von Einsatz von Essig 12% und Kaliumpermanganat (24mg/L) können Metazerkarien abgetötet werden (123).

Ein kleiner Teil der Infektionen erfolgt möglicherweise über kontaminiertes Trinkwasser.

-Molluskizide

Es gibt sehr effektive Molluskizide, so zum Beispiel Pentachlorophenat, die eine lokale Population effizient abtöten. Untersuchungen haben aber gezeigt das entsprechende Feuchtgebiete nach 3-6 Monaten rekolonisiert werden (68). Die Drainage von Teichen mit niedrigen Wasserflussraten in der Nähe von Tierweiden ist eine weitere wirksame Maßnahme.

-Weidetiere

Die präventive regelmäßige Applikation von Antihelminthika (unter anderen auch Triclabendazol) kann die Parasitenlast deutlich vermindern. In Abhängigkeit von der klimatischen Region erscheint die zwei- bis viermalige jährliche Gabe angezeigt.


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1.5 Pathologie

Invasives Stadium

Bei Durchdringen der Darmwand können im Tierversuch fokale Hämorrhagien und

Entzündungsreaktionen beobachtet werden, klinisch steht diese Phase jedoch nicht im Vordergrund. Während der Migration durch das Lebergewebe können intensive hämorraghische sowie immunologische und entzündliche Reaktionen beobachtet werden.

Eine Erhöhung der Retikulozyten, sowie des MCV lässt sich nur bis zum Eindringen der Parasiten in das Gallengangssystem nachweisen. Die Penetration durch das Wirtsgewebe vollzieht sich durch Disruption von Wirtszellen (46). Sekrete aus den Ceca der exzystierten juvenilen Fasciola hepatica werden für die Zellauflösung mitverantwortlich gemacht (47). Diese Sekretionsprodukte konnten bei juvenilen Fasciola hepatica 2 und 12 Stunden nach Infektion aus der Abdominalhöhle nachgewiesen werden (2). Diese Sekrete lösen wahrscheinlich die vom oralen Saugnapf gehaltene Plasmamembran auf und die juvenile Fasciola hepatica bewegt sich dann in die entstandene Höhle.

Einmal in das Gewebe eingedrungen, ist es wahrscheinlich, dass Fortbewegung durch vermi- forme Peristaltik und alternierendes Saugen und Loslassen vollzogen wird. Alle Spinae sind in diesen Prozess mit einbezogen aber es liegt nahe, dass die anterioren Spinae dazu dienen jeden Fortschritt zu sichern (2). Makroskopisch fanden sich in der Leber: multiple gelblich-grau-weiße Knoten, Knoten am parietalen Peritoneum der Leber, hämorrhagische Punktblutungen um diese Knoten, Leberkapsel: weiße oder gelbliche striae (0,5 * 5-10cm), Verdickung der Leberkapsel, mit nekrotischem Material gefüllte Hohlräume, gelbliche Aszitesflüßigkeit, Anhalt für portale Hypertension (48, 81).

Chronisches Stadium

In den Gallenwegen können Entzündungsreaktionen beobachtet werden die in Fibrose, Verdickung und Erweiterung münden. Der adulte Leberegel sezerniert Prolin in hohen Konzentrationen. Aufgrund von Tierversuchen konnte festgestellt werden, dass die Infusion von Prolin in die Bauchhöhle eine Hyperplasie der Gallengänge bewirkt. Wahrscheinlich ist dieser Prozeß essentiell für die Infektion, da der Leberegel im Vergleich zum Gallengang eine beachtliche Größe aufweist. Außerdem könnte das proliferierte Epithel bessere Ernährungsbedingungen bereitstellen (46). Prolin, ein natürlicher Bestandteil des Aminosäurenpools der Gallenflüßigkeit findet sich im Verlauf der Infektion in bis zu

10.000-fach erhöhter Konzentration. Häufig wird eine Anämie diagnostiziert sowohl


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Erythrozytenzahl als auch Hämoglobin können vermindert sein. Es werden verschiedene Ursachen diskutiert: Hämatophagie (84), Prolininduzierte hyperplastische Umbauvorgänge (78), durch die Gallengangseptihelerosionen der Spinae ausgelöste Blutungen (68), Prolininduzierte Verkürzung der Lebensdauer der Erythrozyten (90), sowie gemeinsame Antigene von menschlichen Erythrozyten und Fasciola hepatica (89). Makroskopisch fanden sich in der Gallenblase: weißliche subserös gelegene Knoten, Wandverdickung durch Muskelhyper-trophie und perimuskuläre Fibrose, hyperplastisches Drüseneptithel, Lymphozyten, Plasmazellen und eosinophile Leukozyten in allen Wandschichten (48, 81).

1.6 Immunität

Aufgenommene Metazerkarien können sich in einer Reihe von Wirten zu adulten Leberegeln weiterentwickeln. Untersuchungen über die Immunreaktion beim Menschen wurden nur vereinzelt durchgeführt. Es wird angenommen, dass der Mensch keinen optimalen Wirt für Fasciola hepatica darstellt. Ein Großteil der unreifen Würmer erreicht nicht die Gallengänge (81). Die Immunität unterscheidet sich von Wirt zu Wirt. Hunde und Katzen haben eine natürliche Resistenz gegen Fasciola hepatica, Ratten, Meerschweinchen, Hasen und Rinder erwerben Immunität nach der Erstinfektion. Fast keine Immunität bildet sich bei Schafen, Ziegen und Mäusen aus. Schwere Infektionen in diesen Tieren verlaufen in der Regel letal (68). Fasciola hepatica hat eine Reihe von Abwehrmechanismen um Angriffen des Wirtsimmunsystems zu entgehen. Eine wichtige Rolle bei der Abwehr des Parasiten scheinen Cathepsin-L-Proteinasen zu spielen. Durch elektronenoptische Studien konnte nachgewiesen werden, daß das Epithel der Darmwand mit Cathepsin-L-Proteinasen gefüllte Vesikel enthält (103). Die Proteinase wird in das Darmlumen des Parasiten sezerniert und ist in der Lage Wirtsimmunglobulin in der Scharnierregion zu spalten, so dass funktionell unwirksame Fab und Fc Fragmente verbleiben (102). Diese Cysteinyl-Proteinasen sind nach in vitro Untersuchungen in der Lage alle menschlichen IgG-Subklassen zu spalten (106).

Ein weiterer wichtiger Abwehrmechanismus könnte in einer hohen Umbaurate der Glycocalix bestehen die besonders beim juvenilen Egel beobachtet wird. Antigene die nach der Exzystierung juveniler Egel exprimiert wurden waren bereits zwei Tage später nicht mehr nachweisbar (125). Wahrscheinlich schützt sich der Parasit auch während der Migration im Leberparenchym vor Attacken des Wirtsimmunsystems durch ständige Veränderung des Antigenmusters. Beim adulten Egel lässt diese Syntheseleistung nach, eventuell stellen die


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Gallengänge eine „immunologisch sichere Umwelt“ dar (111, 112).

Mittels in vitro Untersuchungen konnte eine Suppression der Wirtsimmunantwort durch exkretorisch-sekretorische Antigene nachgewiesen werden. Sowohl die Proliferation von Monozyten als auch deren Produktion von Stickoxid (NO) war in den ersten 2 Wochen p.i. vermindert. Stickoxid hat eventuell einen direkt toxischen Effekt auf Fasciola hepatica (124).

1.7 Therapie der Fasziolose

In der Literatur erwähnte Medikamente (Praziquantel, Mebendazol, Metronidazol, Bithinol, Thiabendazol, Dihydroemetin) gegen Fasciola hepatica zeigen zum Teil unbefriedigende Heilungsraten. (siehe auch Tabelle 12) Am häufigsten wurde Praziquantel in unterschiedlichen Therapieregimen eingesetzt. Es wurde über Heilungsraten von 0-71% berichtet.

Triclabendazol gehört zur Gruppe der oral aktiven Benzimidazol-Antihelminthika und

wird in der Leber in die fasziolid wirkenden Metaboliten Triclabendazol-sulfon und Triclabendazol-sulfoxid metabolisiert. Alle drei Substanzen binden zu mehr als 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (109).

Abb. 3 Strukturformel von Triclabendazol und den aktiven Metaboliten Triclabendazol-Sulfon und Triclabendazol-Sulfoxid


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1.8 Zielsetzung der Studie

Triclabendazol, ein Benzimidazolderivat, wird in der Veterinärmedizin seit 1983 als wirksames Mittel gegen Fasciola hepatica angewandt. (114)

Nachdem bei einem 61-jährigen männlichen Arzt mit Fasziolose mehrere Therapieversuche fehlgeschlagen waren, wurde Triclabendazol im Oktober 1986 erstmals erfolgreich am Menschen eingesetzt. Die Applikation einer Einmaldosis von 12mg/Kg KG führte am 4. Tag zu einer ikterisch-febrilen Phase von 4 Tagen Dauer und danach zu Symptomfreiheit und negativen Stuhlbefunden (15).

In der Literatur wurde bis zum Zeitpunkt dieser Studie nur in Fallberichten beziehungsweise an kleinen Patientengruppen (maximal 24 Patienten) über die Wirkung von Triclabendazol berichtet.(1, 7, 15, 16, 44, 59, 61)

Zielsetzung dieser Studie war es Triclabendazol im Rahmen einer offenen Therapiestudie an einem größeren Patientenkollektiv zu evaluieren. Effektivität und mögliche Nebenwirkungen sollten während eines siebentägigen stationären Aufenthaltes sowie über einen Nachbeobachtungszeitraum von 60 Tagen erfasst werden. Der Wert der Ultraschall-untersuchung zur Diagnostik und Verlaufkontrolle sowie bei eventuellen Komplikationen, wie zum Beispiel Gallengangsobstruktion, sollte ermittelt werden.


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Fri Jun 1 12:17:41 2001