Freise, Stefan: Behandlung und Verlaufskontrolle der therapieresistenten Leberegelinfektion (Fasziolose) mit Triclabendazol

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Kapitel 4. Diskussion

4.1 Triclabendazol

Die genaue antifasziolide Wirkung von Triclabendazol ist nicht vollständig geklärt. Auf zelluärer Ebene konnten bei in vitro Untersuchungen zwei Angriffpunkte nachgewiesen werden. Triclabendazol bzw. seine Metaboliten fungieren bei Untersuchungen an der Rattenleber als Blocker der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien (109). Ein weiterer Wirkansatz könnte in der Verhinderung der Polymerisation von Tubulinmonomeren zu Mikrotubuli bestehen und daraus resultierend eine Beeinträchtigung des zellulären Stützskelettes (108). Elektronenoptische Untersuchungen an juvenilen und adulten Fasciola hepatica konnten schwere Veränderungen am Tegument des Parasiten bereits nach vergleichsweise kurzen Inkubationszeiten ( 3-24 Stunden) zeigen. Auch scheint der Transport von Vorläufermolekülen zur Reparatur durch Triclabendazol behindert zu werden. Hier scheint eine direkt toxische Wirkung auf das Tegument, sowie eine Verhinderung der Reparaturmechanismen vorzuliegen, die möglicherweise von funktionsfähigen Mikrotubuli abhängig ist (93). Eine weitere Frage ist die mäßige Wirkung anderer Breitspektrum- Antihelminthika auf Fasciola hepatica. Konformationsanalysen des Triclabendazolmoleküls legen eine nicht planare Molekülstruktur im Gegensatz zu den untersuchten Molekülen nahe (Albendazol, Thiabendazol, Oxfendazol), (109). Eventuell hat der Effektorrezeptor in Fasciola hepatica eine andere räumliche Struktur als zum Beispiel Schistosoma spp. oder Clonorchis spp.

Da nach vorläufigen Resultaten die Bioverfügbarkeit von Triclabendazol bei der postprandialen Gabe um den Faktor zwei bis drei zunimmt, wurde Triclabendazol in dieser Studie zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit verabreicht (126).

In dieser Studie traten bei 49 % der Patienten Gallenwegskoliken auf, eventuell ist eine einschleichende Dosierung in Kombination mit Spasmolytika erwägenswert. Entsprechende Therapieregimen sind noch zu erarbeiten. In vitro Studien von Stitt (93, 94, 41) belegen, dass die aktiven Metaboliten von Triclabendazol in hoher Konzentration bereits nach 6 Stunden zu einer deutlichen Degeneration des Teguments führen, in der niedrigsten untersuchten Dosierung nach 24 Stunden deutlich die Motilität hemmen. Sonographische Befunde (siehe Kap. 3.5.4.), das zeitliche Auftreten der Gallenwegskoliken (siehe Kap 3.4.), und die Veränderungen der Laborparameter (siehe Kap. 3.5.2.) legen nahe, dass bei der gegebenen Dosierung die Wirkung am dritten Tag einsetzt. Eventuell wurden einige Parasiten durch Triclabendazol nur geschwächt und bei nicht intaktem Tegument der Wirkung von 58Gallenflüßigkeit und Wirtsimmunsystem ausgesetzt. Untersuchungen der fascioliden Wirkung von Diamphenetid konnten zeigen, daß das Tegument von Fasciola hepatica je nach Entwicklungsstadium unterschiedlich raschen Umbauprozessen unterliegt und dass Medikamente die am Tegument des Parasiten angreifen in den frühen Entwicklungsstadien des Parasiten wirksamer sind. Ein Erklärungsansatz ist die hohe Umbaurate der Glykokalix beim juvenilen Egel um den Angriffen des Wirtsimmunsystems zu entgehen (111, 112, 113). Eventuell ist mit der zweimaligen Gabe von 10 mg/kg Körpergewicht noch nicht die optimale Dosierungstrategie erreicht.

4.2 Effektivität

Dies ist die erste Phase II Studie mit Triclabendazol an einem größeren Patientenkollektiv.

In der Literatur sind 5 Studien mit Fallzahlen von 1-24 Patienten beschrieben (7, 15 , 16, 44, 61). Um den Behandlungserfolg zu untersuchen wurde ein Nachbeobachtungszeitraum von 60 Tagen mit Kontrolluntersuchungen an den Tagen 7, 15, 30 und 60 gewählt. Bei jeder Nachuntersuchung kamen drei mikroskopische Stuhluntersuchungen zur Anwendung (Kato-Katz, Ritchie und Sedimentationtechnik). Die höchste Nachweisrate wurde durch die Untersuchung nach Kato-Katz erreicht. Die erreichte Effektivität von 92,1% ist in Anbetracht der bekannten faszioliden Antihelminthika als Fortschritt zu werten. Für die Wirksamkeit der bei Fasciola hepatica eingesetzten Medikamente (Praziquantel, Bithinol, Mebendazol, Levamisol, Metronidazol, Thiabendazol) finden sich in der Literatur unterschiedliche Angaben bezüglich der Heilungrate. Es konnten keine Therapiestudien an größeren Patientenkollektiven bei Fasziolose gefunden werden, so daß die Effizienz der verwendeten Substanzen vorsichtig bewertet werden sollte. Das in Lehrbüchern häufig erwähnte Praziquantel hat nach mehreren Studien keine zufriedenstellenden Heilungsraten bei Fasziolose gezeigt (4, 14, 120). Auch konnte bei in vitro Studien keine hohe Wirksamkeit nachgewiesen werden (119).

Tabelle 12 Therapieschemata in der Literatur bei Fasziolose

Medikament

n=Pat

Heilung (%)

Dosierung

Quelle

Praziquantel

6

0 (0%)

25mg/Kg, 3 mal tägl, für 7 Tage

Farid (14)

Praziquantel

7

5 (71%)

75mg /Kg 1 mal täglich für 3 Tage

Arjona (4)

Mebendazol

1

1 (100%)

4g täglich für 21 Tage

Duger.(118)

Metronidazol

4

4 (100%)

1,5g täglich für 13-26 Tage

Nik-A.(117)

Bithinol

12

7 (58%)

40mg/Kg, jeden 2. Tag, über 28 Tage

Farid (54)

D-H-Emetin

3

1 (33%)

1,0mg/Kg, i.m.,1mal tägl., für 14 Tage

Farid (54)

59In einer Studie aus Chile an 24 Patienten wird über ähnliche Ergebnisse bei der Therapie der Fasciola hepatica Infektion mit Triclabendazol berichtet.19 Patienten (79,2%) waren nach der ersten Behandlung (10 mg/kg als Einmaldosis) in der Stuhluntersuchung negativ. Nach einem zweiten Therapiezyklus konnten weitere 3 Patienten geheilt werden. Beide Therapiezyklen zusammengenommen ergibt sich hier eine Effektivität von 88% (44). Dort wurde eine Einmaldosis von 10mg/kg nüchtern appliziert . Nach neueren Untersuchungen werden mit der zweimaligen Gabe von 10 mg/kg zusammen mit einer Mahlzeit höhere Plasmaspiegel erreicht (126).

Aufgrund der kurzen und komplikationsarmen Therapie, die besonders in Regionen mit limitierten Gesundheitsressourcen von Vorteil ist, wurde Triclabendazol unter anderem durch die Resultate dieser Studie in die Liste der „essential drugs“ der WHO aufgenommen (114).

Tabelle 13 Triclabendazol Therapieschemata in der Literatur bei Fasziolose

n=Anzahl der Pat.

Heilungsrate (%)

Dosierung

Quelle

1

(100%)

1 mal 10mg/Kg KG

Markwalder et al.(7)

1

(100%)

1 mal 10mg/Kg KG

Picot et al.(61)

2

(100%)

1 mal 12mg/Kg KG

Wessely et al.(15)

3

66% (100%)

1 (2) mal 10mg/Kg KG

Loutan et al.(16)

24

79,2% (91,6%)

1 (2) mal 10mg/Kg KG

Apt et al.(44)

4.3 Nebenwirkungen

Triclabendazol zeichnet sich durch eine hohe Plasmaeiweisbindung von > 99% aus. Es wird diskutiert, ob das Medikament auch durch Hämatophagie des Parasiten an seinen Wirkungsort kommt (109). Dies wäre ein Erklärungsansatz für die hohe selektive fasziolide Wirkung bei niedriger Wirtstoxizität. In dieser Studie wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet. Bei einem Patienten bestand der klinische Verdacht einer Choleszystitis, die aber früh und hochdosiert antibiotisch behandelt blande verlief. Gleichwohl spricht diese Nebenwirkung für die Notwendigkeit einer stationären Behandlung in der Therapie der Fasziolose. Bei 49% der Patienten wurden Gallenwegskoliken während des stationären Aufenthaltes beobachtet. Der zeitliche Verlauf des Auftretens (Tag 3 bis Tag 7) dieser Nebenwirkung kann auch als Folge des Austreibens abgestorbener Würmer aus dem Gallengangssystem gewertet werden. In Therapiestudien mit Triclabendazol bei Paragonimiasis wurde nicht über Gallenwegskoliken berichtet (130, 22). 43% der Patienten


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berichteten neben Gallenwegskoliken über epigastrische Schmerzen. Auch in den oben erwähnten Therapiestudien bei Lungenegelinfektion wird über diese Nebenwirkung berichtet. Sie ist daher als unabhängig von den Gallenwegskoliken zu betrachten. Pruritus wurde von 5 Patienten berichtet. In drei Fällen im Zusammenhang mit Ikterus, sowie in zwei Fällen im Zusammenhang mit Urtikaria. Drei Patienten berichteten über inspiratorische Atemschmerzen. Ein Symptom über das bei Fasciola hepatica Infektionen gelegentlich berichtet wird (1, 4, 18). Die Möglichkeit einer ektopischen Fasciola hepatica in der Lunge ist in diesen drei Fällen unwahrscheinlich, da die Symptomatik mild war und die Beschwerden erst nach Therapie auftraten. Wahrscheinlicher ist eine pulmonale eosinophile Hypersensitivitätsreaktion (122). Bei zwei Patienten wurden urtikarielle Hautveränderungen beobachtet. In einem Fall in zeitlichen Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme (wenige Stunden nach Einnahme der 2. Dosis), diese Veränderungen bildeten sich ohne Therapie nach einen Tag zurück). Andere Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Nausea waren vorübergehender Natur und wurden von den Patienten nicht als schwerwiegend eingestuft. In Einzelfällen (maximal zwei Patienten) traten folgende Nebenwirkungen auf: Schmerzen in der Milzgegend, neuaufgetretener erhöhter Blutdruck, Synkope bei erhöhten Blutdruck, Schmerzen in der Herzgegend, Makrohämaturie, Nierenschmerzen, Nierenkolik bei Urolithiasis, Katarh, Pharyngitis, Ischialgie, Rückenschmerzen, Durchfall.

4.4 Ultraschall

Der direkte Parasitennachweis mittels Ultraschall gelang nur in einem unerwartet geringen Prozentsatz (3/76, 3,9%). Spontan sich bewegende Parasiten konnten nur in drei Fällen dargestellt werden. Es kann angenommen werden, dass der Leberegel mit seinen Saugnäpfen fest an der Wand des Gallenblasenlumens haftet und daher Kontraktionen der Wurmmuskulatur nicht erkennbar sind. Die postprandiale Untersuchung mit kontrahierter Gallenblase ermöglichte trotz eingeschränkter Untersuchungsbedingungen (Meteorismus) in einigen Fällen die Darstellung der Leberegel. Wahrscheinlich lässt sich durch die kontrahierte Gallenblase ein höherer Kontrastunterschied zwischen Gallenblasenwand und Fasciola hepatica-Parenchym erreichen. Nach Therapie und der darauf folgenden Ablösung des Wurmes von der Wand der Gallengänge ließen sich Fasciola hepatica ähnliche Halbmonde bei 20,5 % der Patienten nachweisen.

Bei zwei Patienten konnten geformte nicht sedimentierende Gallenblasenbestandteile dargestellt werden. In den Nachuntersuchungen waren diese nicht mehr nachweisbar. Eventuell handelt es sich hier um abgestorbene Parasiten die durch die Gallengänge


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ausgestoßen wurden. In einem Fall konnten teilweise kalzifizierte Gallenblasenbestandteile dargestellt werden, die den Verdacht nahe legen, dass abgestorbene Parasiten auch als Kristalisationspunkt für Gallenblasenkonkremente dienen könnten.

In zwei Fällen konnte ein Nichtansprechen der Therapie durch Ultraschall bestätigt werden.

Ein Patient zeigte vier sich deutlich bewegende Fasciola hepatica in der Gallenblase bei der Aufnahmeuntersuchung. Diese konnten in unveränderter Beweglichkeit bis zum vierten Tag dargestellt werden. Am fünften Tag zeigten sich nur noch vereinzelt Bewegungen. Am sechsten und siebten Tag konnte keine Bewegung mehr nachgewiesen werden. Bei der Nachuntersuchung an Tag 15 war nur noch eine homogene Masse darstellbar. An Tag 30 konnte wieder Bewegung gut abgegrenzter Fasciola hepatica dargestellt werden. Aktive Bewegungen konnten durch vorsichtige Palpation in der Gallenblasenloge ausgelöst werden. Betrachtet man den Entwicklungszyklus von Fasciola hepatica (siehe Kap 1.4.) so ist eine Reinfektion an Tag 30 unwahrscheinlich, wahrscheinlicher ist eine vorübergehende Schwächung des Parasiten. Untersuchungsergebnisse sich nicht mehr bewegender Fasziola sind folglich mit Vorsicht zu bewerten.

Obwohl der direkte Nachweis von Fasciola hepatica nur in einem kleinen Prozentsatz gelang, erwies sich die Sonographie zur Verlaufkontrolle und zur Beurteilung des Gallengangssystems als sehr hilfreich. Eine chronische Fasciola hepatica Infektion kann durch einen unauffälligen Befund in der Sonographie nicht ausgeschlossen werden, sehr wohl können aber die Veränderungen des Gallengangsystems und etwaige Komplikationen erkannt werden.

4.5 Immunparasitologische Methoden

Der Einachweis bei Fasciola hepatica-Infektion kann Schwierigkeiten bereiten. In der akuten Phase sind die Parasiten noch nicht in das Gallengangsystem eingedrungen bzw. in einem Entwicklungsstadium in dem noch keine Eier produziert werden. In der chronischen Phase bei niedriger Parasitenlast kann die Eiausscheidung spärlich und unregelmäßig sein. Immunparasitologische Methoden stellen hier eine wertvolle diagnostische Ergänzung dar.

Die Aussagekraft der Serum-ELISA Bestimmung wird durch Kreuzantigenität mit Schistosoma mansoni und Fasciola gigantica eingeschränkt (5, 6). Der Serum-ELISA Test eignet sich bei einem Beobachtungszeitraum von 60 Tagen eher zur Verlaufskontrolle, als zur Effektivitätskontrolle, da von parasitären Erkrankungen bekannt ist, dass eine Normalisierung längere Zeit benötigt. Apt et al. (44) beobachtete bei mikroskopisch Ei-negativen Patienten eine Normalisierung des Elisa im zweiten Monat nach Behandlung von 40%, nach einem 62Zeitraum von 12 Monaten jedoch von 91,3%. Auch von anderen Trematodeninfektionen wie Schistosomiasis sind über Monate persistierende Antikörper nach erfolgreicher Therapie bekannt (129).

Die Untersuchung auf exkretorisch-sekretorische Antigene im Stuhl (FES) bietet sich als zusätzliches diagnostisches Mittel an. Kreuzreaktionen mit anderen Helminthen bzw. deren Eier werden nicht beobachtet. Espino et al. empfehlen die Methode zur groben Quantifizierung der Eiausscheidung. Sie fanden eine positive Korrelation zwischen Eiausscheidung und Stuhlantigenkonzentration, aus der sich eventuell Rückschlüsse auf die Zahl adulter Egel ziehen lassen (4, 6, 40, 66). Auch zeigt der Test positive Befunde bei negativer Eizählung (bei nachträglich gesicherter Infektion). Diese Diskrepanz könnte dadurch erklärt werden, dass auch nicht adulte Fasciola hepatica exkretorisch-sekretorische Antigene exprimieren (5). Eventuell ist für die Beurteilung der FES-Antigene der Beobachtungszeitraum von 60 Tagen zu kurz gewählt, da 6 Patienten die an Tag 60 noch einen erhöhten FES-Titer aufwiesen bei einer Nachuntersuchung (Tag 90) normale Werte aufwiesen. (persönliche Mitteilung des Klinikleiters Dr. Míllan) Im akuten Stadium hat die Serum-ELISA Untersuchung einen höheren Stellenwert, im chronisch-latenten Stadium kann die Bestimmung exkretorisch-sekretorischer Antigene im Stuhl die Diagnose ermöglichen.

Im Vergleich zur Aufnahmeuntersuchung (vor Therapie) zeigt sich bei beiden Untersuchungen (Serum-ELISA und FES-Stuhluntersuchung) an Tag 60 eine statistisch signifikante Erniedrigung der Titer (p<0,001).

4.6 klinische und laborchemische Untersuchungen

Bei der Untersuchung der Vitalparameter wurden bei Blutdruck und Puls keine Veränderungen beobachtet. Das Gewicht der Patienten nahm im Median um 2 Kg während der Studiendauer zu. Sieben Patienten entwickelten erhöhte Körpertemperaturen die nicht in Zusammenhang mit einer Virusgrippe zu bringen waren. Die Erythrozytensedimentationrate stieg unter Therapie an, um im Nachuntersuchungszeitraum unter den Ausgangswert zufallen. Vor Therapie waren 40% der Patienten anaemisch, nach Therapie zeigten 31% einen erniedrigtes Hämoglobin. Eosinophile Granulozyten und der eosinophile Anteil am Differentialblutbild stiegen unter Therapie an und fielen in den Nachuntersuchungen unter den Ausgangswert. Es wurden keine Veränderungen des Hämatokrit beobachtet, die Leukozytenzahlen verringerten sich geringfügig während des Untersuchungszeitraumes. Vor Therapie fanden sich bei vielen Patienten erhöhte Leberenzyme (AP 17%, GOT 50%, GPT 39%), unter Therapie kam es zu einer weiteren Zunahme ( AP 50%, GOT 66%, GPT 66%).In


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Einzelfällen fanden sich Werte bis zum vierzigfachen des Normwertes (GPT). Bei der alkalischen Phosphatase konnten in Einzelfällen bis sechsfach über den Normwert erhöhte Werte gemessen werden. Diese Veränderungen waren passager. Im Vergleich zur Aufnahmeuntersuchung (vor Therapie) zeigten sich an Tag 60 signifikant niedrige Werte bei AP (p<0,032) und GOT (p<0,046). Unter Therapie zeigten zwei Patienten eine Hyperbilirubinämie mit Ikterus die sonographisch in Zusammenhang mit einer vorübergehenden Gallengangsobstruktion gebracht werden konnte. In einer Therapiestudie über Triclabendazol bei Paragonimiasis wurden keine erhöhten Leberenzyme beobachtet, so dass passager erhöhte Leberenzyme eventuell mit der Passage abgestorbener Parasiten durch das Gallengangssystem in Verbindung gebracht werden können. Es ergab sich kein Anhalt für eine direkte toxische Wirkung von Triclabendazol auf das Blutbild. Leukozyten, sowie neutrophile und basophile Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten des Differentialblutbildes zeigten keine Veränderungen. Die passagere Erhöhung der eosinophilen Leukozyten lässt sich eventuell durch die erhöhte Antigenität absterbender Leberegel erklären. Im Vergleich zur Aufnahmeuntersuchung (vor Therapie) zeigt sich an Tag 60 eine statistisch signifikante Erniedrigung der eosinophilen Leukozyten (p<0,021).


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