Die Studienmedikation wurde von allen 21 Teilnehmern gut vertragen. In der Tabelle 17 sind für jeden Probanden Alter, Körpergröße und Körpergewicht angegeben. Das durchschnittliche Alter betrug 31 Jahre, die durchschnittliche Körpergröße 182 cm, das durchschnittliche Körpergewicht 75 kg. Die Probanden sind in der Reihenfolge ihres Cyp2C9-Genotyps sowie der ihnen im Rahmen der Studie zugeordneten Codenummer aufgelistet. Der Proband mit der zugeordneten Codenummer 10 nahm lediglich Ibuprofen, nicht aber Diclofenac ein.

Ergebnisse für Diclofenac Pharmakokinetische Parameter von Diclofenac und 4’-OH-Diclofenac

Tabelle 18 zeigt die individuellen Daten für die pharmakokinetischen Parameter Cl/F (Orale Clearance: Clearance/bioverfügbare Fraktion eines Medikaments), Cmax (maximale Konzentration) undt1/2 (Halbwertszeit) für Diclofenac bzw. AUClast (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Medikamentenverabreichung bis zur letzten messbaren Konzentration), tmax (Zeitpunkt, zu dem C maximal ist) und Cmax für den Metaboliten 4’-OH-Diclofenac. Die Darstellung der Probandendaten folgt der Einteilung der Probanden in sechs verschiedene Gruppen, die den sechs möglichen allelischen Kombinationen von Cyp2C9 entsprechen.

Pharmakokinetik von Diclofenac in Abhängigkeit vom Cyp2C9-Genotyp

Die Oralen Diclofenac-Clearances unterschieden sich rund vierfach bei einem Durchschnittswert aller Teilnehmer von 27,3 L/h (95% CI (Vertrauensintervall) 21,5-33,1 L/h). Die durchschnittliche Lag-time (zeitliche Dauer bis zur ersten gemessenen, von Null abweichenden Plasmakonzentration) betrug für Diclofenac 1,22 h (95% CI 0,78-1,66 h). Cmax lag für Diclofenac bei durchschnittlich 1,7 mg/L (95% CI: 1,4-2,1 mg/L), die individuellen Daten unterschieden sich dabei um mehr als den Faktor 10.

Abbildung 5: Orale Diclofenac-Clearance bzw. AUC von 4’-OH-Diclofenac in Abhängigkeit vom Cyp2C9- Genotyp (Cl/F: Clearance/Orale Bioverfügbarkeit)

Die zeitliche Dauer bis zum Erreichen des Plasmaspitzenspiegels (tmax) belief sich im Mittel auf 1,98 h (95% CI 1,5-2,4 h). Der Abfall der Plasmakonzentrationen folgte einer mono-exponentiellen Funktion mit einer Halbwertszeit von 1,05 h (95% CI: 0,88-1,21 h). In der Abbildung 3 sind die individuellen Oralen Clearances für die in sechs verschiedene Gruppen aufgeteilten Probanden dargestellt. Weder Cyp2C9*2 noch Cyp2C9*3 übten einen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Diclofenac aus. Die Kreise zeigen die individuellen Oralen Diclofenac-Clearances, die Querstriche die Clearance-Mittelwerte innerhalb der Gruppen. Dabei fällt auf, dass die im Mittel niedrigsten Diclofenac-Clearances sich sogar bei homozygoten Trägern des Wildtyp-Allels (Cyp2C9 *1/*1) finden.

Pharmakokinetik von 4’-OH-Diclofenac in Abhängigkeit vom Cyp2C9-Genotyp

Die AUClast des Diclofenac-Metaboliten 4’OH-Diclofenac betrug im Durchschnitt 321 µg∙h/L (95% CI: 217-425 µg∙h/L). Plasmaspitzenspiegel wurden nach durchschnittlich tmax 2,8 h (95% CI 2,3-3,4 h) erreicht und beliefen sich im Mittel auf Cmax 124 µg/L (95% CI 72-176 µg/L). Ein Einfluss des Cyp2C9-Genotyps auf die Plasmakonzentrationen des Metaboliten 4’OH-Diclofenac konnte nicht nachgewiesen werden. In der Abb.5 sind die individuellen AUC0-last sowie die Cyp2C9-gruppenspezifischen AUC0-last-Mittelwerte dargestellt.

Pharmakodynamische Parameter von Diclofenac

Die Auswertung der Tx B2- bzw. Pg E2-Konzentrationsverläufe zeigte bei allen Probanden einen Abfall auf Werte nahe der Nachweisgrenze und anschließend einen Wiederanstieg auf oder sogar über das Ausgangsniveau. Entsprechend der Cox-2-Präferenz von Diclofenac war Pg E2 länger und stärker unterdrückt. Die zeitliche Dauer, für die nach der Einnahme von Diclofenac die Tx B2-Konzentration ≤50% der Ausgangskonzentrationen bzw. die Pg E2-Konzentration ≤10µg/L betrugen, die Tx B2- bzw. Pg E2-AUC0-10h und die Tx B2- und Pg E2-Minimalkonzentrationen Cmin sind in der Tabelle 19 dargestellt. Die durchschnittliche Tx B2-Ausgangskonzentration belief sich auf 90 µg/L (95% CI 73-107 µg/L), die Tx B2-AUC0-10h im Mittel auf 998 µg∙h/L (95% CI 736-1260 µg∙h/L), für durchschnittlich 2,3 h (95% CI 1,9–2,7 h) lag die Tx B2-Konzentration unter 50% des Ausgangswerts, die geringste Plasma-Tx B2-Konzentration betrug durchschnittlich 2,2 µg/L (95% CI 1,3-3,1 µg/L). Bei allen Probanden ließ sich nach etwa 1-2 h ein deutlicher Abfall der Tx B2-Konzentrationen auf Werte ≤10% des Ausgangswerts feststellen. Die Pg E2-Ausgangskonzentration unterschied sich individuell mehr als 15fach und betrug durchschnittlich 85 µg/L (95% CI 51-119 µg/L), die Pg E2-AUC0-10h belief sich im Mittel auf 284 µg∙h/L (95% CI 193-376 µg∙h/L), für durchschnittlich 4,3 h (95% CI 3,3-5,3 h) lag die Pg E2-Konzentration unter 10 µg/L und Cmin im Durchschnitt bei 2,8 µg/L (95% CI 2,4-3,2 µg/L). Etwa 1 h nach der Einnahme von Diclofenac zeigte sich ein steiler Abfall der Plasma-Pg E2-Konzentration, die auch nach 10 h noch nicht wieder vollständig ihren Ausgangswert erreicht hatte. Somit dauerte die Hemmung von Pg E2 über den Abfall der Diclofenac-Konzentration hinaus an. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich kein Hinweis auf Cyp2C9-Genotyp-bedingte Unterschiede in der Pharmakodynamik von Diclofenac. Dies wird auch ersichtlich anhand der Tx B2- und Pg E2-Konzentrations-Zeit-Verläufe, die in der Abb.6 für Probanden mit den homozygoten Cyp2C9-Genotypen *1/*1, *2/*2 und *3/*3 anhand der individuellen Probandendaten und der gruppenspezifischen Mittelwerte dargestellt sind.

Abbildung 6: TxB₂- und PgE₂-Konzentrationen nach Diclofenac-Gabe bei Probanden mit homozygotem Cyp2C9-Genotyp

Ergebnisse für Ibuprofen Pharmakokinetische Parameter von Ibuprofen und OH-Ibuprofen

In Tabelle 20 sind die individuellen Probandendaten zur Ibuprofen-Pharmakokinetik für razemisches Ibuprofen, die Enantiomere S-(+)-Ibuprofen und R-(-)-Ibuprofen und den Metaboliten OH-Ibuprofen, dargestellt.

Der Metabolismus von razemischem Ibuprofen und von S-Ibuprofen hängt von Cyp2C9-Genpolymorphismen ab. Die vorliegenden Daten zeigen einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Cyp2C9-Gentoyp auf der einen und Oraler Clearance und Cmax (razemisches Ibuprofen) bzw. AUC und Cmax (S-Ibuprofen) auf der anderen Seite. Die Verstoffwechslung des R-Ibuprofen-Enantiomers ist dagegen nicht vom Cyp2C9-Genotyp abhängig. Der Zusammenhang zwischen Cyp2C9-Genpolymorphismen und Ibuprofen-Metabolismus basiert somit auf den Auswirkungen auf den Metabolismus des S-Enantiomers

Pharmakokinetik von razemischem Ibuprofen in Abhängigkeit vom Cyp2C9-Genotyp

Die in Tabelle 20 dargestellten individuellen Oralen Clearances von razemischem Ibuprofen unterschieden sich rund 2,5fach bei einem Durchschnittswert aller Teilnehmer von 2,85 L/h (95% CI 2,50-3,20 L/h). Der maximale Plasmaspiegel Cmax von razemischem Ibuprofen betrug durchschnittlich 41,0 mg/L (95% CI 38,3-43,7 mg/L), die durchschnittliche Dauer tmax bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels 1,93 h (95% CI 1,65-2,21 h). Die Halbwertszeit von razemischem Ibuprofen belief sich im Mittel auf 3,92 h (95% CI 3,46-4,38 h). Aus den Daten wird ersichtlich, dass die Orale Clearance für razemisches Ibuprofens bei Probanden mit dem Genotyp Cyp2C9 *3/*3 nahezu 50% niedriger als bei Trägern des Genotyps Cyp2C9 *1/*1 liegt (im Mittel 2,11 L/h gegenüber 3,80 L/h). Der in Abb. 7 veranschaulichte Zusammenhang zwischen Cyp2C9-Genotyp und Ibuprofen-Clearance ist gemäß Jonckheere-Terpstra-Tests statistisch signifikant (p=0,008), ebenso der Zusammenhang zwischen Cmax und Cyp2C9-Genotyp (p=0,025). Die Eliminationshalbwertszeiten von razemischem Ibuprofen betrugen für den Genotyp Cyp2C9 *1/*1 im Mittel 3,26 h, für Cyp2C9 *3/*3 4,28 h.

Pharmakokinetik von R-Ibuprofen in Abhängigkeit vom Cyp2C9-Genotyp

Im Falle des Enantiomers R-Ibuprofen betrug die durchschnittliche AUC aller Teilnehmer 87,3 µg∙h/L (95% CI 71,5-103,1 µg∙h/L). Niedrigste und höchste gemessene AUC unterschieden sich individuell nahezu fünffach. Cmax betrug durchschnittlich 18,8 mg/L (95% CI 16,7-20,9 mg/L), tmax im Mittel 1,95 h (95% CI 1,68-2,22 h). Für das R-Enantiomer zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der AUCs bei Trägern der Genotypen Cyp2C9 *1/*1 und *3/*3 (67,2 µg∙h/L und 72,9 µg∙h/L). Die Orale R-Ibuprofen-Clearance der sechs verschiedenen Cyp2C9-Genotypgruppen ist in der Abbildung 7 dargestellt. Auch die maximale R-Ibuprofen-Plasmakonzentration Cmax unterschied sich zwischen Trägern von Cyp2C9 *1/*1 und *3/*3 nur unwesentlich (16,3 mg/L bzw. 17,9 mg/L)

Pharmakokinetik von S-Ibuprofen in Abhängigkeit vom Cyp2C9-Genotyp

Die durchschnittliche AUC aller Probanden belief sich für das S-Enantiomer auf 140,2 µg∙h/L (95% CI 110,9-169,5 µg∙h/L), Cmax betrug durchschnittlich 22,2 mg/L (95% CI 19,9-24,5 mg/L), tmax im Mittel 2,36 h (95% CI 1,99-2,73 h). Wie weiter oben angedeutet, ist die für das razemische Gemisch gefundene Abhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter vom Cyp2C9*3-Allel auf einen enantioselektiven Einfluss auf S-Ibuprofen zurückzuführen. Die in Tabelle 20 dargestellten Daten zeigen bei Probanden mit Cyp2C9-Genotyp *3/*3 eine mehr als doppelt so hohe S-Ibuprofen-AUC als bei Trägern von Cyp2C9 *1/*1 (im Mittel 235,9 µg∙h/L bzw. 103,6 µg∙h/L). Der Zusammenhang zwischen AUC und Cyp2C9-Genotyp ist gemäß Jonckheere-Terpstra-Tests statistisch signifikant (p=0,046). Die Plasmaspitzenspiegel (Cmax) unterschieden sich zwischen Trägern der Cyp2C9-Genotypen *3/*3 und *1/*1 rund 1,7fach (29,1 mg/L vs. 17,6 mg/L), der Zusammenhang zwischen Cmax und Cyp2C9-Genotyp ist gemäß Jonckheere-Terpstra-Tests ebenfalls statistisch signifikant (p=0,005).

Pharmakokinetik von OH-Ibuprofen in Abhängigkeit vom Cyp2C9-Genotyp

Die AUC des Metaboliten OH-Ibuprofen lag im Durchschnitt bei 11,9 µg∙h/L (95% CI 9,1-14,7 µg∙h/L). Verglichen mit der mittleren AUC der Muttersubstanz von 222,9 µg∙h/L (95% CI 199,9-245,9 µg∙h/L) betrug die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve des Metaboliten folglich nur etwa ein Zwanzigstel. Für die AUC von OH-Ibuprofen zeigen die Daten der Tabelle 20 keinen signifikanten Unterschied zwischen den Cyp2C9-Genotypen *1/*1 und *3/*3. Der maximale OH-Ibuprofen-Plasmaspiegel (Cmax) betrug für Träger des Genotyps Cyp2C9 *3/*3 durchschnittlich nur 0,84 mg/L verglichen mit 1,43 mg/L bei Trägern von Cyp2C9 *1/*1. Zwar ist dieser erwartete Trend zwischen Cyp2C9-Genotyp und OH-Ibuprofen statistisch nicht signifikant, dennoch lagen die Plasmakonzentrationen des Metaboliten bei Trägern von Cyp2C9 *3/*3 durchschnittlich niedriger als bei den Probanden aller anderen Gruppen. Diese Daten passen zu der Annahme, dass OH-Ibuprofen durch Cyp2C9 gebildet wird.

Abbildung 7: Orale Clearances von razemischem Ibuprofen, R-Ibuprofen und S-Ibuprofen in Abhängigkeit vom Cyp2C9-Genotyp
(CL/F: Clearance/Orale Bioverfügbarkeit)

Pharmakodynamische Parameter von Ibuprofen

Die pharmakodynamischen Parameter in Tabelle 21 sind weitgehend wie in Tabelle 19 dargestellt, allerdings wird hier die Dauer, zu der Pg E2 nach Einnahme von Ibuprofen ≤50% der Ausgangskonzentration betrug, angegeben. Die durchschnittliche Tx B2-Ausgangskonzentration betrug 101 µg/L (95% CI 67-135 µg/L), sie unterschied sich bei den Probanden mehr als dreißigfach. Für im Mittel 8,8 h (95% CI 6,8-10,8 h) lag die Tx B2-Konzentration bei ≤50% des Ausgangswert, die AUC0-10h aller Probanden belief sich im Mittel auf 188 µg∙h/L (95% CI 120-256 µg∙h/L), die durchschnittliche minimale Tx B2-Konzentration auf 1,15 µg/L (0,54-1,76 µg/L).Bei allen Probanden zeigte sich ein deutlicher Abfall der Tx B2-Konzentrationen auf Werte unter 7 µg/L nach etwa 1-2 h und eine Hemmung von mehr als 90% im Vergleich zum Ausgangswert. Auch im Falle von Pg E2 unterschied sich die individuelle Ausgangskonzentration mehr als 20fach, sie lag durchschnittlich bei 82 µg/L (95% CI 50-114 µg/L). Für durchschnittlich 9,4 h (95% CI 6,7-12,1 h) betrug die Pg E2-Konzentration ≤50% der Ausgangskonzentration. Die AUC0-10h aller Probanden belief sich für Pg E2 im Mittel auf 238 µg∙h/L (95% CI 172-304 µg∙h/L), die durchschnittliche minimale Pg E2-Konzentration betrug 6,72 µg/L (95% CI 4,30-9,14). Die Flächen unter den Konzentrations-Zeit-Kurven (AUC0-10h) wiesen für den Surrogatparameter Tx B2 genotypabhängige Unterschiede auf. Sie lagen bei den Gruppen Cyp2C9 *2/*3 (104 µg∙h/L) und *3/*3 (105 µg∙h/L) am niedrigsten. Die Testung mit dem Jonckheere-Terpstra-Test (mit dem Trend Cyp2C9 *1/*1 > *1/*2 > *2/*2 > *1/*3 > *2/*3 > *3/*3) erbrachte einen statistisch signifikanten Trend für den Zusammenhang zwischen niedriger metabolischer Kapazität für Ibuprofen und niedrigen AUCs für Tx B2 (p=0,040).

Darüber hinaus wurden die minimalen Tx B2-Konzentrationen (Cmin) als Indikatoren der maximalen Cox-1-Inhibition ausgewertet. Bei Trägern des Genotyps Cyp2C9 *1/*1 betrug die minimale Tx B2–Konzentration im Mittel 1,35 µg/L im Vergleich zu 0,72 µg/L bei Cyp2C9 *2/*3 und 0,45 µg/L bei Cyp2C9 *3/*3. Im Jonckheere-Terpstra-Test erwies sich dieser Zusammenhang als grenzwertig statistisch signifikant (p=0,05). Der Zeitraum, zu dem die Cyclooxygenase-1 ≥50% gehemmt wurde, war länger bei Trägern langsam metabolisierender Genotypen (Tabelle 21). Im Unterschied zu den Ergebnissen für Tx B2 zeigte sich kein statistisch signifikanter Einfluss der Cyp2C9-Genotypen auf die minimalen Konzentrationen (Cmin) und die AUC0-10h-Daten von Pg E2.

Allerdings erwies sich die zeitliche Dauer der ≥50%-Pg E2-Synthesehemmung bei Trägern der Cyp2C9-Genotypen *2/*3 und *3/*3 mit durchschnittlich 12,6 h bzw. 21 h als signifikant länger (p=0,02) als bei Trägern des Wildtypallels Cyp2C9 *1/*1.

In Abbildung 8 sind für alle Cyp2C9-Genotypgruppen die mittleren Prostanoid-Konzentrations-Zeit-Verläufe innerhalb der ersten zehn Stunden nach Ibuprofen-Gabe dargestellt. Gesondert gegenübergestellt sind die Daten von Probanden mit Genotyp Cyp2C9 *1/*1 und *3/*3 anhand der individuellen Probandendaten und als direkter Vergleich der aus den individuellen Daten resultierenden Mittelwerte. Im Falle von Tx B₂ zeigte sich eine verlängerte Synthesehemmung bei Trägern der Genotypen Cyp2C9 *2/*3 und *3/*3, im Falle von Pg E2 bei den Genotypen Cyp2C9 *1/*3, *2/*3 und *3/*3.

Abbildung 8: TxB₂ und PgE₂-Konzentrations-Zeit-Verläufe nach Ibuprofen-Gabe in Abhängigkeit vom Cyp2C9-Genotyp