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2  Herleitung - Statine und das Proteasom

2.1 Das Ubiquitin-Proteasom-System hat Bedeutung bei der Regulation wichtiger zellphysiologischer Prozesse

Das Proteasom ist ein wichtiger Bestandteil der Zelle. Seine Hemmung hat somit einen entscheidenden Einfluss auf die Funktionsfähigkeit der lebenden Zelle. Als Konsequenz einer Inhibition wird der Proteinabbau in der Zelle erniedrigt, so dass kurzlebige und langlebige Proteine in der Zelle akkumulieren [Craiu 1996]. Dies wiederum führt in der Zelle zu Veränderungen im Stoffwechsel und der Signaltransduktion.

2.1.1 Zytotoxizität

Verschiedene Faktoren, die bei der Zellteilung eine wichtige Rolle spielen, werden über den proteasomalen Weg abgebaut [Kisselev 2001]. In Studien konnte gezeigt werden, dass in proliferierenden Zelllinien eine Hemmung der proteasomalen Aktivität zu morphologischen und biochemischen Veränderungen führt, die mit dem apoptotischen Zelltod assoziiert sind [Drexler 2000].

2.1.2 Anti-Tumor Effekt

Aufgrund des nachgewiesenen Einflusses auf den Zellzyklus könnten Proteasominhibitoren in der Behandlung proliferativer Erkrankungen eingesetzt werden [Kisselev 2001].

2.1.3 Hemmung der Antigenpräsentation

Das Proteasom hat eine Schlüsselfunktion bei der Immunüberwachung. Durch den Abbau von Proteinen entstehen Peptidreste, die auf der Oberfläche der Zellen über das MHC-I Molekül den zytotoxischen T-Lymphozyten präsentiert werden. Durch eine Verhinderung des Abbaus zytosolischer Proteine führt eine proteasomale Hemmung zu einer verminderten Generation von Peptiden, die über MHC-I-Klasse Moleküle präsentiert werden [Rock 1994].


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2.1.4  Antiinflammatorische Aktivität

Bei der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB spielt das Proteasom eine entscheidende Rolle. Aufgrund eines exogenen Stimulus, beispielsweise eine Entzündungsreaktion im Rahmen einer Reperfusion nach abgelaufener Ischämie [Pye 2003], wird der Transkriptionsregulator aus seinem inaktiven Zustand in den aktiven überführt. Dies geschieht durch den Abbau des gebundenen hemmenden Proteins IκB [Kisselev 2001].IκB wird durch einen IκB-Kinasekomplex phosphoryliert, wodurch dieses Protein einer Ubiquitinierung zugänglich gemacht wird. Im Anschluss daran wird das polyubiquitinierte Protein rasch durch das Proteasom abgebaut. Dabei wird der Transkriptionsfaktor NFκB, welcher die Expression der mRNA vieler inflammatorischer Mediatoren und Enzyme induziert, aktiviert und in den Kern transportiert. Dort wird die Transkription der von diesem Faktor abhängigen Proteine eingeleitet. Mittels einer effektiven Proteasominhibition kann die Degradation von IκB verhindert werden [Gao 2000]. Damit bleibt das inhibitorische Protein stabil im Komplex mit NFκB gebunden und der Transkriptionsfaktor verbleibt im Zytoplasma. Auf diese Weise könnte Proteasominhibition eine potente antiinflammatorische Funktion ausüben, da der Signalweg wichtiger Entzündungsmediatoren wie TNF und verschiedene Interleukine gehemmt wird [Yeh 2002].

Über die beschriebenen Mechanismen besteht die Möglichkeit, in die Entstehung einer Restenose effektiv einzugreifen. Infolge atherosklerotischer Prozesse bildet sich bei 20 bis 50 % der Patienten, die sich einer Ballondilatation mit Stentimplantation unterziehen mussten, erneut eine Engstelle aus. Da bei der Genese von Stenosen proliferative, entzündliche und apoptotische Prozesse eine entscheidende Rolle spielen, hat die Inhibition des Proteasoms möglicherweise einen günstigen Einfluss auf die Verhinderung einer Restenose. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit spezifischen Proteasominhibitoren die Proliferation glatter Muskelzellen hemmte, die Aktivierung der Entzündungskaskade wurde durch die Stabilisierung von IκB blockiert und in den Gefäßmuskelzellen wurde Apoptose induziert [Meiners 2002].


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2.2  Die antiinflammatorische Wirkung der Statine

Wie bereits dargestellt, greifen die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vielfältig in atherosklerotische Prozesse ein. Neben den erwähnten Effekten modulieren die Statine ebenfalls die Aktivität von inflammatorischen Transkriptionsfaktoren, wobei NFκB ein Schlüsselmediator ist. Durch eine Inhibition der Aktivität von NFκB werden pro-inflammatorische Zytokine, Chemokine und andere Mediatoren wie COX-2 [Hernandez-Presa 2002] weniger exprimiert [Ortego 1999]. Ähnlich der Proteasomhemmung führte eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern in Endothelzellen zur Stabilisierung des zytosolischen Inhibitors IκB-α[Dichtl 2003]. Damit bleibt NFκB mit IκB im Komplex gebunden, so dass der Transkriptionsfaktor in seiner inaktiven Form im Zytosol vorliegt.

PPARs, welches Transkriptionsfaktoren sind, die eine antientzündliche Wirkung zeigen, wurden in ihrer Aktivität pravastatinvermittelt gesteigert [Zelvyte 2001]. Diese Ergebnisse wiesen darauf hin, dass die Hemmung von NFκB und die daraus resultierend vermindert zirkulierenden pro-entzündlichen Moleküle ein sehr gutes therapeutisches Ziel bieten würden. Über diesen Mechanismus kann wirksam in inflammatorische Regelkreise, die auch bei der Entstehung sowie der Progredienz atherosklerotischer Prozesse eine wichtige Rolle spielen, eingegriffen werden.

Wie bereits im einleitenden Teil eingegangen, zeigten Statine durch ihre pleiotrope Wirkungsweise ähnliche Effekte, wie sie nach einer Proteasominhibition beobachtet wurden. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit zwischen dem spezifischen Proteasominhibitor β—clasto Lactacystin und den Statinen liegt die Arbeitshypothese nahe, dass die vielfältig eingesetzten CSE-Hemmer über eine Hemmung des proteasomalen Proteinabbaus wirken könnten [Rao 1999].


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Abb. 5: Strukturvergleich zwischen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und β-clasto Lactacystin. Die strukturelle Parallelität wird anhand der Laktonringe deutlich. Die Esterbindung des Laktonrings von Lactacystin ist entscheidend für die Hemmung des Proteasoms.

2.3 Mechanismus der Proteasominhibition

Das Proteasom besitzt an den β-Untereinheiten N-terminal gelegene Threoninreste als aktive Zentren für die nukleophile Hydrolyse [Kisselev 2001]. Eine intramolekulare Esterbindung im β-Laktonring von β-clasto-Lactacystin wird durch die Hydroxylgruppe von Threonin angegriffen. Dadurch bildet sich eine stabile Esterbindung zwischen der proteolytischen Einheit und dem Inhibitor [Kisselev 2000] aus. Durch die Modifizierung der katalytischen OH-Gruppe durch den β-Laktonring können andere Substrate nicht abgebaut werden.

Durch die Strukturähnlichkeit könnten die Statine mittels dieses Mechanismus das proteolytisch aktive Zentrum des 20S Partikels modifizieren. Dadurch könnten die meisten intrazellulären Proteine nicht mehr gespalten werden und würden im Zytoplasma akkumulieren. Darüber könnten sich die vielzähligen cholesterolunabhängigen Effekte der Statine erklären lassen.

Aus den Überlegungen heraus würden sich weitere Einsatzgebiete der Substanzgruppe erschließen. Weiterhin können sich modellhafte Vorstellungen ergeben, die die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer neu in zelluläre Vorgänge einordnen.


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25.11.2005