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6  Zusammenfassung

Statine werden in der Therapie von Hypercholesterolämie sehr effektiv eingesetzt. Durch ihren Eingriff in den Cholesterolstoffwechsel über eine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase wird die Bildung des Cholesterols verhindert. Aus therapeutischer Sicht wirken sie sich auf diese Weise sehr günstig auf atherosklerotische Veränderungen aus.

In zahlreichen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass β-clasto Lactacystin, ein bekannter Proteasominhibitor, und die CSE-Hemmer gemeinsame biologische Wirkungen aufweisen. Weiterhin ließ sich eine strukturelle Ähnlichkeit, in Form des β-Laktonrings, zwischen den Statinen und β-clasto Lactacystin erkennen [Rao 1999]. Aufgrund dieser Parallelitäten wurde vermutet, dass die Statine ihre Wirkung zum Teil über eine Hemmung des Proteasoms entfalten.

In Zellkulturexperimenten wurden die Effekte von Simvastatin (Prodrug), Atorvastatin, Pravastatin und dem Proteasomhemmer Lactacystin auf zwei Endothelzelllinien (CPAE und Ea.hy926) und primäre vaskuläre glatte Muskelzellen (VSMCs) bezüglich ihres Verhaltens auf die Morphologie, die Proliferation, die Viabilität und die Proteasomaktivität untersucht. Sowohl die Statine als auch Lactacystin induzierten vergleichbare morphologische Veränderungen und beeinflussten die Proliferation von CPAE-Zellen. In den eigenen Versuchen konnten die durch Statine induzierten Effekte durch Mevalonat revertiert werden. Die durch Lactacystin verursachten Veränderungen wurden durch Mevalonsäure nicht beeinflusst. Wie erwartet hemmte Lactacystin in den untersuchten CPAE-Zellen signifikant die proteasomale Aktivität. Im Gegensatz dazu blieb die Proteasomaktivität nach einer Statinbehandlung unbeeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in den Ea.hy926 und den VSMCs deutlich. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass sogar hohe Dosen der Statine die Aktivität der gereinigten 20S Proteasomen nicht modulieren.

Anhand der Ergebnisse zeigt sich, dass die ähnlichen biologischen Effekte der Statine und des Lactacystins nicht über den gemeinsamen Mechanismus der Proteasominhibition funktionieren.

Die Statine spielen bei der Regulation des Cholesterolstoffwechsels eine entscheidende Rolle. Sie werden sehr erfolgreich in der Therapie atherosklerotischer Erkrankungen eingesetzt. Ihre positiven Eigenschaften lassen sich nicht durch eine Modulation der Proteasomaktivität erklären.


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25.11.2005