Das HIV (humanes Immundefektvirus) gehört zur Familie der Retroviren und trägt zwei einzelsträngige RNA-Moleküle als Genom (Abbildung 1). Um an der Proteinsynthese der Wirtszelle teilnehmen zu können, enthält das Virus die Reverse Transkriptase, das namensgebende Enzym der Familie. Dieses Enzym ermöglicht das Umschreiben der im Virus vorhandenen RNA in eine komplementäre doppelsträngige DNA-Sequenz. Viren dieser Gruppe waren bereits vor über 40 Jahren als Erreger von Tumorerkrankungen in Tieren nachgewiesen worden. Man bezeichnete sie deshalb auch als Oncornaviren. Als erster humanpathogener Retrovirus wurde 1978 der Erreger der adulten T-Zell-Leukämie (das HTLV-I), entdeckt [1]. Alle bisher bekannten pathogenen Retroviren zeigen einen ausgesprochenen Zelltropismus für eine Subpopulation der T-Lymphozyten (Helfer-T-Lymphozyten, CD4-positive Zellen), und werden deshalb als HTL-Viren (human T-cell leukemia virus) bezeichnet. Die HTL-Viren werden ihrerseits in verschieden funktionellen Gruppen unterteilt. Während die Leukämie Erreger zu einer verstärkten Proliferation von funktionell abnormen Helfer-T-Lymphozyten führen, zerstören die HI-Viren diesen Zelltyp.

Abbildung 1: Lebenszyklus des HIV

Die einzelnen Schritte des Vermehrungszyklus können Ansatzpunkte für die antiretrovirale Therapie darstellen (kennzeichnet mit a bis f). Die Infektion der Zielzelle erfolgt, nachdem das Virus an der Oberfläche andockt und mit der Zellmembran fusioniert (a). Nach ihrer Freisetzung in die Zelle wird die HIV-RNA (b) mit Hilfe der Reversen Transkriptase (c) in die DNA umgeschrieben und kann als Provirus in die genomische DNA integriert (d) werden. Eine spätere Aktivierung des Virus resultiert in der Translation der Polyproteine, die mittels Protease (e) gespalten werden. Anschließend wird das Virus verpackt und durch Knospung (f) freigesetzt.

Beim Menschen kommen fünf der sieben Gruppen der Retroviren vor, wovon das HIV (früher zur Unterfamilie der Lentiviren gezählt) eine eigene darstellt. Das Virus unterscheidet sich durch die Komplexität seines viralen Genoms von den anderen Retroviren. Es sind zwei Serotypen beschrieben, der HIV-1 Erreger (zurückzuführen auf einige Unterarten des Schimpansen Pan troglodytes) sowie der HIV-2 (zurückzuführen auf Rauchgrau- oder Mohrenmangaben Cercocebus torquatus atys). HIV-2 verursacht die sogenannte afrikanische AIDS und wurde 1986 in Westafrika entdeckt. Dieser Virus zeigt außerordentlich starke genetische Homologie zu einem bei Makakken (Rhesusaffen) Immundefekt verursachenden Virus, dem SIV (simian immunodeficiency virus). Diese Homologie beträgt zu SIV 75 - 80% während die HIV-1 RNA mit der HIV-2 RNA lediglich zu 40% übereinstimmt [2]. Da das HIV-2 hauptsächlich in Westafrika endemisch ist, ist noch relativ wenig über den Verlauf der HIV-2 Infektion bekannt. Es wird angenommen, dass die Inkubationszeit von HIV-2 erheblich länger ist als bei HIV-1 und die Infektiösität geringer.

Die weltweit meisten Fälle von AIDS werden durch HIV-1 ausgelöst während HIV-2 sich im wesentlichen auf Westafrika und historisch damit liierte Länder wie Frankreich und Belgien beschränkt.

Die infektiösen Partikel bestehen aus einem von der Hüllmembran umgebenen Kapsid. Die viralen Glykoproteine: Transmembranes Protein und externes Glykoprotein sind mit der Membran assoziiert und werden als ein gemeinsames Vorläuferprotein gebildet. Die Matrixproteine sind mit der Innenseite der Hüllmembran verbunden. Das Virion bindet über seine Oberflächen-Glykoproteine an spezifische Rezeptoren (u.a. an das CD4) auf der Oberfläche der Wirtszelle (Abbildung 1). Die beiden RNA-Moleküle werden daraufhin von der viralen RNA-abhängigen DNA-Polymerase in die sogenannte provirale DNA umgeschrieben, diese wird in die chromosomale DNA der Wirtszelle integriert und mit jeder Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben. Ausgehend vom integrierten DNA-Provirus erfolgt die Transkription mittels zellulärer RNA-Polymerasen. Die reifen Virionen werden abschließend aus der Zelle ausgeschleust, um neue Zellen zu infizieren. Die hauptsächlichen Zielzellen des HIV sind die CD4-Lymphozyten, deren Zerstörung für den immun­suppressiven Effekt des HIV mitverantwortlich ist. Es können aber auch andere CD4 tragende Zellen infiziert werden, z. B. Monozyten, Makrophagen und die Langerhans-Zellen der Haut. Im Anfangsstadium der Infektion kommt es zu einem transienten Anstieg der CD8-Lymphozyten (zytotoxische L.). Danach folgt eine meist jahrelange Phase der zunehmenden Immunsuppression, gekennzeichnet durch einen Abfall der CD4-Zahlen bei zunehmender Virusreplikation.

Mit der Aufklärung des Lebenszyklus des HIV sind verschiedene potentielle Ansatzpunkte für eine antiretrovirale Therapie aufgedeckt worden. Dennoch nutzt man bislang nur zwei der Schritte der Virusvermehrung. Zum einen ist es die Transkription der Virus-RNA zu DNA, für welche die Reverse Transkriptase verantwortlich ist, und zum anderen die proteo­lytische Verarbeitung viraler Vorläuferproteine für die Fusion zu reifen Viruspartikeln. Diesen Prozess katalysiert die virale Protease.

Substanzgruppe

Substanz

Dosis

Wichtigste Nebenwirkungen

Reverse Transkriptase
Inhibitoren– Nukleosidanaloga (NRTI)

Alle NRTIs: selten Laktatazidose

Abacavir (ABC)

2 x 300 mg

Hypersensitivitäts-Syndrom bei 5%

Lamivudin (3TC)

2 x 150 mg

Kopfschmerz

Stavudin (d4T)

2 x 40 mg

Neuropathie, Pankreatitis

Zalcitabin (ddC)

3 x 0.75 mg

Neuropathie, orale Ulzera

Zidovudin (AZT, ZDV)

2 x 250 mg

Cephalgie 50%, Neutropenie, Anämie,

Didanosin (ddI)

2 x 200 mg

Pankreatitis, Neuropathie,

Proteaseinhibitoren (PI)

alle PIs: Glukoseintoleranz, Fettstoffwechselstörung und Lipodystrophiesyndrom

Amprenavir (APV)

2 x 1200 mg

Diarrhö, Kopfschmerz, Arzneiexanthem

Indinavir (CRX, IDV)

3 x 800 mg

Nephrolithiasis, Hyperbilirubinämie

Lopinavir (LPV) + Ritonavir

2 x 230/57.5 bis 2 x 400/100 mg

Diarrhö, Pankreatitis

Nelfinavir (NFV)

3 x 750 mg

Diarrhö 20%, Übelkeit, Schwindel

Ritonavir (RTV)

2 x 600 mg

Lebertoxizität, Diarrhö, Übelkeit, Hypertriglyzeridämie

Saquinavir (SQV)

2 x 400-600 mg
3 x 1200 mg

Lebertoxizität, Diarrhö, Übelkeit (meist mild)

Reverse Transkriptase
Inhibitoren – Nichtnukleosidisch (NNRTI)

alle NNRTIs: Arzneireaktionen

Efavirenz (EFV)

1 x 600 mg

Psychotrope NW; Arzneiexanthem

Delavirdin (DLV)

3 x 400 mg

Arzneiexanthem bei 50%

Nevirapin (NVP)

2 x 200 mg

Arzneiexanthem, Lebertoxizität

Tabelle 1: Antiretrovirale Stoffklassen, Substanzen und Dosierung

Als erste antiretroviral wirksame Substanz wurde 1986 der nukleosidische Inhibitor der Reversen Transkriptase Zidovudin (Abbildung 2) zur HIV-Behandlung zugelassen. Es wurde in Monotherapie angewandt und brachte aufgrund der raschen Resistenzentwicklung wenig Erfolg. Die Kombinations­therapien wurden möglich, als weitere Nukleosidanaloga zugelassen wurden. Chronologisch aufgezählt waren es Didanosin, Zalcitabin, Lamivudin und Stavudin. Heute sind 15 Arzneimittel zugelassen, die miteinander kombiniert den Patienten verabreicht werden (Tabelle 1). Sie werden in drei Klassen aufgeteilt. Es sind die Nukleosidischen Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTIs), die Nicht-Nukleosidischen Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTIs) sowie die Proteaseinhibitoren (PIs).

Die Nicht-Nukleosidischen Hemmstoffe der Reversen Transkriptase, Delavirdin, Nevirapin und Efavirenz (Abbildung 2), hemmen die Reverse Transkriptase (RT) des HIV-1 am allosterischen Zentrum des Enzyms, indem sie sich an eine Stelle des Moleküls anlagern, die mit dem katalytischen Zentrum assoziiert ist. Die Affinität zur RT ist höher als zu DNA-abhängigen DNA-Polymerasen der Säugetierzellen. Die derzeit verfügbaren NNRTIs sind nur gegen HIV-1 wirksam. Konzentrationen von Efavirenz im unteren nanomolaren Bereich waren in Zellkulturuntersuchungen ausreichend, um die Vermehrung von HIV-1 zu hemmen.

Die Nukleosidischen Reverse Transkriptase Inhibitoren müssen im Gegensatz zu NNRTIs nach Aufnahme in die Zelle zum Triphosphat phosphoryliert werden, und die entstehenden Triphosphate konkurrieren mit den Wirtszelltriphosphaten um die Bindung an der Reversen Transkriptase. Sie hemmen das Enzym kompetitiv im aktiven Zentrum und werden in die DNA eingebaut, was zum Kettenabbruch führt. Die Affinität der NRTIs zur RT ist höher als zu DNA-abhängigen DNA-Polymerasen der Säugetierzellen. Außer Stavudin sind alle NRTIs sowohl gegen HIV-1 als auch gegen HIV-2 einsetzbar.

Proteaseinhibitoren hemmen die virale Protease im aktiven Zentrum und verhindern somit die proteolytische Spaltung der Polyproteine in die funktionsfähigen Endprodukte. Dieser Vorgang läuft vermutlich während oder kurz nach dem Ausknospen des Virus von der Zellmembran ab, wodurch die PIs anders als die RTIs den viralen Reifungsprozess auch in bereits infizierten Zellen unterdrücken. Während effizienter Behandlung mit Proteaseinhibitoren können nur unreife, nicht infektiöse Virushüllen exprimiert werden. Die Affinität zu viraler Protease ist höher als zu humanen Enzymen wie z. B. Renin (ist ebenfalls eine Aspartatprotease), was eine ausreichend hohe Selektivität bietet. Bis auf Indinavir sind alle Proteaseinhibitoren sowohl gegen HIV-1 als auch gegen HIV-2 wirksam. Saquinavir (Abbildung 2) war der erste Proteaseinhibitor, der zur AIDS-Therapie eingesetzt wurde. Im Fall von Kaletra® handelt es sich Kombination aus Lopinavir und niedrig dosiertem Ritonavir („Boosting“), das den Cytochrom P-450-Metabolismus hemmt, was wiederum zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Lopinavir führt.

Die Wirkspiegel der einzelnen HIV-Therapeutika werden von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst. So weisen die antiretroviralen Pharmaka, im besonderen die Proteaseinhibitoren, eine sehr unterschiedliche Bioverfügbarkeit auf (Tabelle 2). Um die orale Bioverfügbarkeit zu vergrößern, wird Amprenavir mit großen Mengen Vitamin E verabreicht [3]. Vitamin E erhöht die Löslichkeit durch Mizellenbildung und die Permeabilität durch Hemmung des aktiven Transports über P-Glykoprotein [4].

Wie bei der antibakteriellen Therapie stellt die Resistenzentwicklung auch bei der antiretroviralen Therapie ein großes Problem dar. Eine durch erhebliche Fehlerrate der Reversen Transkriptase bedingte hohe Mutationsneigung und eine suboptimale Virushemmung, die durch ungenügende Wirkstoffspiegel ausgelöst wird, führen beim HIV sehr häufig zu Resistenzen. Die Medikamente können Kreuzresistenzen zu Vertretern derselben Klasse aufweisen [5, 6, 7]. Therapieziel ist daher immer eine möglichst vollständige Unterdrückung der Virusvermehrung, die an der Viruslast gemessen wird. Ein Therapieversagen kann auch auf mangelnde Einhaltung der Richtlinien durch den Patienten, pharmakokinetische Einflüsse und Änderungen des intrazellulären Arzneimittelmetabolismus zurückgeführt werden.

Abbildung 2: Strukturformeln der antiretroviralen Mittel

Es sind die in dieser Arbeit verwendeten Wirkstoffe dargestellt.

Weitere Substanzen befinden sich in unterschiedlichen Stadien der Entwicklung, wie Emtricitabin, Capravirin, Emivirin, T-20 (Pentafusid) und AMD3100 (Bicyclam). Hierbei handelt es sich um Korezeptor-Antagonisten, Adsorptions-(gp120-) und Fusions-(gp41-)Inhibitoren, Antisense-Oligonukleotide, Integrase- und Transkriptions-(Transaktivations-)Inhibitoren. Auch bei bereits verwendeten Angriffspunkten ist mit Neuentwicklungen zu rechnen, wie z. B. den Nukleosid-Phosphonat-Analoge Adefovir und Tenofovir disoproxil.

Die heutige Therapie stützt sich auf die Richtlinien der sogenannten hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART), deren Ziel es ist, die Viruslast auf ein Niveau unterhalb der Nachweisgrenze zu drücken und diesen Zustand lebenslang zu erhalten. Gegenwärtig liegt die Nachweisgrenze bei 20 bis 50 viralen Genomkopien pro 1 ml Plasma. Die Viruslast dient als Surrogatmarker, denn je niedriger die Viruslast desto höher die Lebenserwartung. Für eine wirksame Initialtherapie stehen eine Reihe von Optionen zur Verfügung, die in Abbildung 3 dargestellt sind.

Abbildung 3: Prinzip der hochaktiven antiretroviralen Therapie

Im Rahmen der Therapie werden Nukleosidische und Nicht-Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren sowie Proteaseinhibitoren in verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten verwendet.

Die günstigen Kombinationseffekte, die durch den Einsatz zweier NRTIs entstehen, sind zum Teil darauf zurückzuführen, dass Resistenz-Mutationen, die durch eines der Medikamente hervorgerufen werden, durch die Zweitmutation - bedingt durch die andere Substanz - abgeschwächt oder aufgehoben werden. So führt eine Mutation am Kodon 74 des Reverse Transkriptase-Gens, die unter Behandlung mit Didanosin selektiert wird, dazu, dass die Empfindlichkeit des Virusstammes mit einer für Zidovudin typischen Mutation am Kodon 215 gegen diese Substanz wieder erhöht wird [8]. In den Therapieschemata spielt Zidovudin eine zentrale Rolle, da hier kaum eine relevante Kreuzresistenz zu anderen Substanzen bekannt ist.

Aufgrund des HIV-bedingten Defekts der zellulären Immunfunktion, der Zerstörung der T-Helfer-Zellen zeichnet sich das Endstadium der Erkrankung durch eine erhöhte Anfälligkeit gegen Mikroorganismen aus, die nur bei einer Abwehrschwäche pathogen sind sowie durch ein vermehrtes Auftreten maligner Tumoren (Kaposi-Sarkom, Non-Hodgin’s Lymphom) und Störungen des Nervensystems, die auf einen Virusbefall des Gehirns zurückzuführen sind. Aus diesen Begleiterkrankungen resultiert eine zusätzliche Notwendigkeit der Mehrfachtherapie, die ein Arzneimittel-Wechselwirkungen Risiko impliziert.

Die Superfamilie der Cytochrom-P450-Enzyme spielt eine wesentliche Rolle im Stoffwechsel der meisten Virustatika, da alle Nicht-Nukleosidischen Reverse Transkriptase Inhibitoren und alle Proteaseinhibitoren über dieses System in der Leber und in der Darmmukosa metabolisiert werden (Tabelle 2). Die Metabolisierung kann durch Fremdstoffe (z. B. Pharmaka, aber auch Nahrungsbestandteile wie Grapefruitsaft-Komponenten), Hormone und Metabolite moduliert werden. So führt eine Enzyminduktion zu einer erhöhten Clearance der Substrate, dies geht mit einer verkürzten Halbwertszeit und niedrigeren Plasmakonzentrationen einher. Die Inhibition des Enzymsystems hängt dagegen mit einer Verringerung der Clearance, einer Verlängerung der Halbwertszeit und höheren Plasmaspiegeln zusammen. Medikamente, die intensiv am Cytochrom-P-450-System verstoffwechselt werden, sind vielfältigen Interaktionen mit anderen Pharmaka unterworfen. Dies führt dazu, dass die Plasmakonzentrationen der verschiedenen Pharmaka intra- und interindividuell außerordentlich stark schwanken können. Zu niedrige Plasmaspiegel sind häufig mit einem Wirkverlust der betreffenden Substanz, zu hohe Konzentrationen mit einer vermehrten Toxizität assoziiert.

* Konzentrativer Na⁺ Nucleosid-Transporter

Substanz

Enzyme

Transport

Lit.

Abacavir

Alkohol-Dehydrogenase, UDP-Glukuronyl­transferase

[9]

Didanosin

Xanthin Oxidase

CNT2

[10, 11, 12]

Lamivudin

Sulfoxidase
70% unverändert ausgeschieden

[13]

Stavudin

CPNT, ENT

[11, 14]

Zalcitabin

CNT*

[1, 15]

Zidovudin

UGT2B7

CNT*

[11, 16, 17, 18]

Delavirdin

CYP3A4 >> CYP2D6 (20%)
<5% unverändert ausgeschieden

[19, 20, 21, 22]

Efavirenz

CYP3A4, CYP2B6
GST

[22, 23, 24, 25]

Nevirapin

CYP3A4
CYP2B6
CYP2D6
GST

[22, 26, 27]

Amprenavir

CYP3A4 >> CYP2D6, CYP2C9

MDR1

[3, 28, 29]

Indinavir

CYP3A4
CYP3A5

MDR1, MRP1/2

[28, 29, 30, 31, 32, 33,34]

Lopinavir

CYP3A4/5

[35]

Nelfinavir

CYP3A4 (52 %)
CYP2C19, 2D6, 2C9

MDR1, MRP2

[28,34, 36, 37, 38]

Ritonavir

CYP3A4, CYP3A5,
CYP2D6

MDR1, MRP1, MRP2

[28, 29, 32, 33, 34, 39, 40]

Saquinavir

CYP3A

MDR1, MRP2

[28, 33, 41, 42, 43]

Tabelle 2: Metabolismus der HIV Medikamente

Die Nukleosidischen Reverse Transkriptase Inhibitoren Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Zalcitabin und Zidovudin werden in der Leber kaum metabolisiert. Die Cytochrom-P450-Enzyme scheinen im Stoffwechsel dieser Komponenten keine große Rolle zu spielen. Mehr Informationen gibt es inzwischen zum Transport der NRTIs aus dem Darm. Es ist eine Reihe von Transportern für die Aufnahme der Nukleosidanaloga aus dem Gastrointestinaltrakt zuständig [11], wie z. B. der Konzentrative Natriumabhängige Nukleosidtransporter CNT (concentrative nucleoside transporter, transportiert v.a. Pyrimidine) und ENT (equilibrative nucleoside transporter). Außerdem wird vermutet, dass das MRP5 (multidrug-resisance protein 5), ein Mitglied der Superfamilie der ATP-bindenden Kassette, für den Transport der Nukleosidanaloga verantwortlich ist [44]. Die genaue Zuordnung der Medikamente zu den Transportern ist der Tabelle 2 zu entnehmen.

Der Nicht-Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitor Efavirenz (EFV) induziert das Cytochrom-P450-Enzym 3A4 (Tabelle 3) in der Leber und beschleunigt somit die eigene Metabolisierung [25]. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200 bis 400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22 - 42 % geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40 - 55 h gegenüber 52 - 76 h nach Einnahme der Einzeldosis).

Ein weiteres NNRTI, Nevirapin, zeigt Wechselwirkungen mit Nelfinavir. Wie eine Studie an AIDS-Patienten zeigte, verringert die Koadministration von Nelfinavir und Nevirapin die Plasmaspiegel von NFV um 50 % [45]. Beide Substanzen werden vorwiegend über das Cytochrom-P450 3A4 verstoffwechselt. Inzwischen ist auch bekannt, dass NVP das CYP3A4 induziert [46].

Die meisten Proteaseinhibitoren beeinflussen den Cytochrom-P450 abhängigen Stoffwechsel der Arzneimittel durch Inhibtion des CYP3A4 (Tabelle 3). Im Fall von den Proteaseinhibitoren Saquinavir (SQV) und Ritonavir wird die Enzymhemmung von CYP3A4 therapeutisch genützt. Ritonavir ist ein Inhibitor von CYP3A4 und hemmt den Stoffwechsel von SQV bei gesunden Probanden [47]. Die Kombination von SQV mit RTV resultiert in signifikanter Arzneimittel Wechselwirkung vermittelt durch Enzyminhibition, die bei den Patienten zu sehr hohen SQV-Dosen und somit zur potentiellen Toxizität führt. Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Saquinavir um das 20-fache. Während der Kombinationstherapie von SQV mit RTV empfiehlt es sich die SQV-Dosen drastisch zu reduzieren [48]. Eine Studie an sechs Patienten zeigte starke interindividuelle Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saquinavir nach einer Koadministration mit Nelfinavir, das die Bioverfügbarkeit von Saquinavir erhöht [49]. Die Proteaseinhibitoren weisen mit vielen Arzneimitteln Wechselwirkungen über eine Konkurrenz am CYP3A4 auf. RTV hemmt auch CYP1A2, CYP2C9 und CYP2E1. Indinavir inhibiert weniger CYP3A4 als RTV und hat keinen Einfluss auf CYP1A2, CYP2C9 oder CYP2E1 katalysierte Reaktionen [50]. Nach neueren Erkenntnissen ist Saquinavir an der Inhibition von CYP2C9 beteiligt (Aktivität gemessen in Leber Mikrosomen) [51].

Die Gruppe um R.B. Kim zeigte, dass die Proteaseinhibitoren Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir durch das MDR1 (P-Glykoprotein) aus den Zellen transportiert werden [37]. Dadurch werden die Bioverfügbarkeit sowie die Passage durch die Bluthirnschranke, an derer Aufrechterhaltung MDR1 beteiligt ist, eingeschränkt. Die Proteaseinhibitoren können MDR1 inaktivieren, in dem sie das Protein aktiv hemmen. Was die Stärke der MDR1 Inhibition betrifft, so differieren die Aussagen. Während 1999 von Drewe et al. berichtet wurde, dass Ritonavir ein sehr potenter Inhibitor des Transportsystems ist [52], haben in vitro Untersuchungen der Arbeitsgruppe um Huisman lediglich eine moderate Hemmung des MDR1 vermittelten Transportes durch SQV und RTV gezeigt [43]. In vivo Versuche an Mäusen ergaben, dass MDR1 die Bioverfügbarkeit von SQV im Gehirn und Fetus limitierte, wenn es zusammen mit hohen Dosen von RTV verabreicht wurde [43].

Substanz

Inhibitor

Induktor

Lit.

Delavirdin

CYP3A4, 2C9, 2D6, 2C19, MDR1

[21, 22, 53]

Efavirenz

CYP2C9, 2C19, 3A4, MDR1

CYP3A4

[22, 25, 53]

Nevirapin

MDR1

CYP3A4

[22, 27]

Amprenavir

CYP3A4

MDR1

[3, 28]

Indinavir

CYP3A4

CYP1A1

[54, 55]

Nelfinavir

CYP3A4, MDR1

CYP1A1, MDR1

[28, 34, 38, 55]

Ritonavir

CYP3A4, 2D6, 2C9

CYP1A1, 1A4, GST

[28, 34, 51, 54, 55]

Saquinavir

CYP3A4, 2C9, MDR1

CYP1A1, MDR1

[28, 43, 51, 54, 55]

Tabelle 3: Bekannte inhibierende und aktivierende Eigenschaften der antiretroviralen Mittel auf pharmakologisch relevante Proteine

Abgesehen von den durch die Virustatika verursachten Effekten, müssen auch die Folgen der Gabe von anderen Medikamenten beachtet werden. Da durch CYP3A4 neben den antiretroviralen Substanzen auch zahlreiche andere Fremdstoffe metabolisiert werden, sind Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Nahrungsbestandteilen zu erwarten (wie Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin, Grapefruitsaft). Durch gleichzeitige Verabreichung des Rifampicin (RIF) wurde die Plasmakonzentration von Saquinavir um 46% reduziert [56, 57]. Weil es durch die Enzyminduktion zu subtherapeutischen Konzentrationen von Saquinavir kommen kann, soll die Kombination beider Medikamente vermieden werden. Andererseits führt die gleichzeitige Gabe von Grapefruitsaft zu einem Anstieg der Saquinavir-Bioverfügbarkeit um das doppelte [58]. Auch mit Ketokonazol und ähnlichen Azol-Antimykotika kann es zu Interaktionen kommen.

Die Cytochrom-P450-Enzyme bilden eine Superfamilie von Hämproteinen, die eine Schlüsselrolle im oxidativen Stoffwechsel zahlreicher endogener und exogener Substanzen spielt. Die Proteine bekamen Ihren Namen von ihrem Absorptionsmaximum bei 450 nm der Kohlenstoffmonoxid gebundenen Form. Die von den Enzymen dieser Familie vermittelte Oxidation erhöht die Polarität vieler Fremdstoffe und beschleunigt somit deren Eliminierung aus dem Körper. Auf der anderen Seite können jedoch die Cytochrom-P450-Enzyme zur Toxifizierung bestimmter Substrate beitragen und/oder eventuelle Kanzerogenität hervorrufen bzw. erhöhen. Außerdem sind diese Enzyme an der Biosynthese von Steroidhormonen beteiligt, oxidieren die ungesättigten Fettsäuren zu intrazellulären Boten und verstoffwechseln fettlöslichen Vitamine [59].

Die Cytochrom-P450-Enzyme sind lokalisiert im endoplasmatischen Retikulum (mikrosomale Fraktion) oder in der mitochondrialen Fraktion der Gewebe der Säugetiere. Die Arzneimittel metabolisierenden Cytochrom-P450-Enzyme werden in großen Mengen in hepatischen mikrosomalen Fraktionen exprimiert, geringere Mengen wurden in der Lunge, Niere und im gastrointestinalen Trakt gefunden.

Es sind inzwischen insgesamt über 300 Gene bekannt, die für Vertreter der Cytochrom-P-450-Enzymfamilie kodieren. Die heutige Nomenklatur lässt eine direkte Zuordnung der einzelnen Enzyme zu ihrer funktionellen Gruppe zu, denn sie basiert auf der Annahme, dass sich der Umfang der Sequenz- und der Funktionsidentität umgekehrt proportional zum Entwicklungsabstand von einem evolutionärem Vorläufer verringert. Bezogen auf die Sequenzidentität der Proteine gehören alle Enzyme mit mehr als 40% Homologie derselben Familie an, während mehr als 55% der Übereinstimmungen die Klassifizierung in die gleiche Subfamilie erlauben. Die Enzyme werden wie folgt bezeichnet: die erste Zahl entspricht der Familienzugehörigkeit, der Buchstabe beschreibt die Subfamilie, während die darauffolgende Zahl für das Mitglied der Familie spezifisch ist. Familien mit der Zahl bis 100 sind ausschließlich für die eukaryotischen Systeme reserviert, während die Mikroorganismen die Zahlen über 100 für die Beschreibung der CYP-Familie beanspruchen.

Die CYP1 Familie beinhaltet zwei Subfamilien, CYP1A und CYP1B. Alle Mitglieder der beiden Subfamilien, CYP1A1, CYP1A2 und CYP1B1 sind induzierbare Enzyme, deren Expression über den Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AhR) Signalweg reguliert wird.