Gebhardt, Deborah Patricia: Verbesserung des Ernährungszustands bei Patienten mit Leberzirrhose nach Implantation eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent-Shunts (TIPS)

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Kapitel 2. Einleitung

Zwischen Leber und Ernährung herrscht eine gleichermaßen enge wie komplexe Beziehung. Durch ihre Lokalisation zwischen portalvenösem und systemischem Gefäßbett kann die Leber ihre Funktion als zentrales Stoffwechselorgan des Körpers wahrnehmen, wobei sie zugleich auch ein Speicher für Makro- und Mikronährstoffe ist und den Ernährungszustand des Körpers mitbestimmt. Darüberhinaus wird auch eine Rolle der Leber in der Regulation der Nahrungszufuhr [1] vermutet. Damit wird verständlich, daß bei einer dauerhaften Beeinträchtigung der Leberfunktion mit einer Verschlechterung des Ernährungszustands zu rechnen ist. Die Leberzirrhose stellt dabei die gemeinsame, irreversible Endstrecke von mehreren chronischen Lebererkrankungen unterschiedlicher Genese dar, an deren Folgen in Deutschland jährlich mindestens 40.000 [2] Menschen versterben. Hauptursache der Zirrhose ist in der BRD in 80 % der Fälle ein Alkoholabusus, die Zahl der Alkoholkranken wird auf mehr als 2 Millionen geschätzt.

2.1 Malnutrition, Mangelernährung

Eine Mangelernährung bzw. Malnutrition läßt sich in einer hohen Prävalenz bei Zirrhoseerkrankten finden [3, 4, 5]. Lautz et al. [3] fanden bei 65% der Patienten eine Proteinmalnutrition. Die Autoren differenzierten dabei zwischen kwashiorkorartiger, marasmusartiger und kombinierter Proteinmalnutrition. Bei der kwashiorkorartigen Form liegt ein durch Ödemausbildung scheinbar normales Körpergewicht bei einer verringerten Plasmaalbuminkonzentration vor, dies war bei 22% der in der Studie untersuchten Patienten der Fall. Die marastische Form fanden Lautz et al. bei 11% der Patienten, diese Form ist charakterisiert durch ein klinisch auffällig verringertes KG. Am häufigsten war jedoch die Kombination aus beiden, welche bei 32% der untersuchten Patienten zu finden war. Da bei Leberzirrhose also meist eine Kombination von quantitativer (marasmusartiger) und qualitativer (kwashiorkorartiger) Mangelernährung vorliegt, ist es besser, hier von einer Protein-Energie-Malnutrition (PEM) zu sprechen. Merli et al. fanden [4] eine Prävalenz der PEM von 20% bei kompensierter und bis zu 60% bei dekompensierter Zirrhose. Die PEM wird jedoch bei einem großen Teil der tatsächlich mangelernährten Patienten nicht erkannt [5]. Die Pathogenese der Proteinmalnutrition ist multifaktoriell: Maldigestion und -absorption (durch die portale Hypertension bedingte exsudative Enteropathie; Pankreas- und Gallensäureninsuffizienz) und verringerte Nahrungsaufnahme aufgrund von Anorexie und Leberdysfunktion bei -fakultativ [6]- gesteigertem Proteinkatabolismus und insuffizienter hepatischer Proteinsynthese [7]. Bei Zirrhotikern ist die Mangelernährung in ihrem Schweregrad mit dem Krankheitsstadium korreliert, die Häufigkeit steigt von 20% im Stadium CHILD A auf > 60 % im Stadium CHILD C [4]. Sie ist aber unabhängig von der Ursache der Zirrhose [3, 4] und trägt zur weiteren Verschlechterung der Leberfunktion bei [8]. Durch Ernährungstherapie kann bei Zirrhosepatienten die Leberfunktion und die Prognose verbessert werden [9, 10, 11]. Eine Mangelernährung ist bei diesen Patienten mit einer erhöhten Letalität [12], einem häufigeren Auftreten von Komplikationen wie therapierefraktärem Aszites [3] und einer schlechteren Prognose nach Lebertransplantation [13]


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verbunden. Die Mangelernährung äußert sich in einer Veränderung der Körperzusammensetzung mit einem in der Frühphase klinisch schwer faßbaren Verlust von Muskel- und Köperzellmasse sowie auch der Fettmasse [4]. Damit wird die Frage des Ernährungszustands und der Körperzusammensetzung zu einem zentralen Thema in der Behandlung der Leberzirrhose. Als Ausgangs der 80er Jahre in Deutschland die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent-Shunts (TIPS) als therapeutische Alternative zu den verschiedenen konventionell-operativen portokavalen Shuntverfahren etabliert wurde, machten bald mehrere Untersucher die Beobachtung, daß sich der Ernährungszustand der Patienten nach dem Eingriff verbesserte [14, 15]. So berichteten Ochs et al. [14] von einer signifikanten Steigerung des Körpergewichts im ersten halben Jahr nach TIPS-Implantation. Derzeit liegen jedoch keine systematisch erhobenen Daten zu Energiestoffwechsel, Ernährung oder Körperzusammensetzung nach TIPS-Anlage vor.

2.2 Ernährungszustand

Der Ernährungszustand als globale Größe wird von den Teildimensionen Energiebilanz, Körperzusammensetzung und Gewebefunktion bestimmt.

2.2.1 Körperzusammensetzung

2.2.1.1 Modelle der Körperzusammensetzung

Es existiert eine große Zahl an Modellen der Körperzusammensetzung in der Literatur. Die Modelle sind dabei aufgrund unterschiedlicher Formeln nur bedingt miteinander vergleichbar, es existieren aber teilweise weitgehende Überschneidungen. Das Brookhaven National Laboratories Model von Cohn et al. 1984 [16] ist ein klassisches chemisches Modell, das anhand von Untersuchungen an der Leiche erstellt wurde. Demnach besteht der Körper aus sechs Kompartimenten mit jeweils drei physikochemischen Klassen : wässrig, mineralisch und organisch. Die Mineralien befinden sich sowohl intra- als auch extraossär (in ICF und ECF), während die organische Stoffgruppe aus KH, Protein und Fett besteht. Für klinische Belange ist dieses Modell aber nicht praktikabel. Das Zwei-Kompartimentmodell hingegen wird aufgrund seiner Einfachheit den klinischen Bedürfnissen nicht gerecht, da der Körper nur in Fettmasse und fettfreie Masse bzw. lean body mass eingeteilt wird. Veränderungen des Verhältnisses von BCM und ECM werden bei diesem Modell nicht erfaßt. Die Leberzirrhose gehört jedoch zu den Erkrankungen, bei denen regelhaft Veränderungen im Wasser- und Elektrolythaushalt vorliegen, die mit dem Zwei-Kompartimentmodell folglich nicht aufgezeigt werden können. Deshalb wurden Mehrkompartimentmodelle entwickelt, die zwar methodisch aufwendiger sind, dafür aber eine Differenzierung der in Tabelle 2 genannten Größen erlauben [17]. Für die Analytik ist der Einsatz mehrerer Methoden erforderlich, die jeweils ein Kompartiment bestimmen.


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In der Literatur wird eine Vielzahl verschiedener Begriffe zur Beschreibung der menschlichen Körperzusammensetzung verwendet, die in ihrer Definition ähnlich sind und teilweise auch synonym benutzt werden. Um Daten aber miteinander vergleichen zu können, sollte man auf eine genaue Definition der untersuchten Größen achten.

Tabelle 2: Terminologie Körperzusammensetzung (nach Morgan et al. [18])

Körpergewicht (KG)

Masse des gesamten intakten Organismus

Körperfettmasse (FM)

Menge der Triglyzeride im Körper

Fettgewebe

Fett + zelluläres + extrazelluläres Gewebe (83% Fett, 2% Protein, 15% Wasser)

Lean body mass (LBM)

Magermasse (Nicht-Fettgewebs-Masse)

Fettfreie Masse (FFM)

LBM + Nicht-Fettanteile des Fettgewebes

Muskelmasse

Summe der Muskeln

Körperzellmasse (BCM)

Virtuelles, durch biochemische Funktion definiertes Kompartiment

Zellen inklusive des intrazellulären Wassers (ICF + ICS)

oder auch (LBM - (ECF + ECS))

Extrazelluläre Masse (ECM)

Extrazelluläres Wasser (ECF) + feste extrazelluläre Bestandteile (ECS)

Feste extrazelluläre Bestandteile (ECS)

Knochenmasse + Faszien + Knorpel

Ganzkörperwasser (TBW)

Intrazelluläre (ICF) + extrazelluläre Flüssigkeit (ECF)

Extrazelluläre Flüssigkeit (ECF)

Plasmavolumen + interstitielle Flüssigkeit

2.2.1.2 Körperzusammensetzung bei Leberzirrhose

Die Körperzusammensetzung von Patienten mit Leberzirrhose ist durch einen bevorzugten Verlust an Körperzellmasse und Muskelmasse bei oft normalem Körpergewicht gekennzeichnet [19]. Merli et al fanden 1996 [10], daß auch die Fettdepots bei Leberzirrhose eine Entleerung zeigen. Dieser Verlust an Fettmassse hat aber im Gegensatz zum Verlust an Körperzellmasse und Muskelmasse bei Patienten im Stadium CHILD A und B nur geringen Einfluß auf das Überleben. Die ECF ist vermehrt bei Leberzirrhotikern, insbesondere bei Patienten mit Aszites [20]. Die Körperzusammensetzung steht in engem Zusammenhang mit dem Energiehaushalt, da alle metabolischen Prozesse abhängig von der Masse an aktivem Gewebe sind.


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2.2.2 Energiestoffwechsel

Die intakte Funktion eines Organismus ist durch das Bestehen von Fließgleichgewichten gekennzeichnet, zu dessen Aufrechterhaltung Energie und Substrate zugeführt werden müssen. Die Energie wird durch Umformung der in der Nahrung enthaltenen Stoffe nutzbar und speicherbar gemacht. Die Leber spielt als Ort des Intermediärstoffwechsels dabei eine zentrale Rolle. Soll darüberhinaus auch Arbeit verrichtet werden, steigt der Energieverbrauch an. Der Energieumsatz eines Organismus wird durch den Ruheumsatz, körperliche Arbeit (auch Verdauung, Reparaturstoffwechsel), die Wärmebildungsrate und die hormonelle Situation beeinflußt. Zur Beschreibung des Energiehaushaltes existieren folgende Termini:

Tabelle 3: Terminologie Energiehaushalt

Schlafumsatz (sleeping metabolic rate = SleMR)

Minimaler Energieumsatz des Organismus (wird im Schlaf erreicht, wenn die Stoffwechselaktivität auf ein Minimum reduziert ist)

Grundumsatz (basal metabolic rate = BMR)

Ruheenergieumsatz im nüchternen Zustand (mind. 12 h Nahrungskarenz) nach dem Aufwachen bei Indifferenztemperatur

Ruheenergieumsatz (resting energy expenditure = REE)

Energieverbrauch des Organismus nüchtern und im Ruhezustand im Liegen, Normwerte nach Durnin et al. 1967 [21]:

Männer: 0,017 kcal/ kg KG/ min

Frauen: 0,016 kcal/ kg KG/ min

Diätinduzierte Thermogenese (DIT)

Energieverbrauch, der durch die Metabolisierung der aufgenommenen Nahrung (obligatorische DIT) und die damit verbundene Aktivierung des sympathischen Nervensystems (fakultative DIT) entsteht

Arbeitsinduzierte Thermogenese (activity induced thermogenesis = AIT)

Energieverbrauch, der durch Verrichten von Arbeit zusätzlich zum REE entsteht

Gesamtumsatz (total energy expenditure = TEE)

24-h-Gesamtenergieverbrauch

(TEE = REE + DIT + spontane Aktivität+ AIT)

Der Unterschied zwischen Grund- und Ruheumsatz besteht darin, daß die geforderten Meßbedingungen für die Bestimmung des Grundumsatzes strenger und in der Praxis oft nur schwer zu erfüllen sind. In der vorliegenden Studie werden trotz dieses Unterschiedes Ruhe- und Grundumsatz als synonyme Begriffe des REE verwendet.


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Abbildung 1: Hierarchie der Begriffe des Energiestoffwechsels (nach Müller [17])

Man kann die Stoffwechsellage eines Individuums im Vergleich zur Population mit den Begriffen Hyper-/ Normo- und Hypometabolismus beschreiben. Für diese Begriffe existieren in der Literatur unterschiedliche Definitionen. Man kann Hypermetabolismus als Erhöhung des gemessenen Energieverbrauchs (REEKALO) auf > 120% des errechneten Sollwerts nach Harris & Benedict (REEHB) und Hypometabolismus als Erniedrigung des REEKALO auf < 80% des REEHB definieren [13]. Häufig wird aber auch der auf die Körperzellmasse bezogene REE als Maß eines Hyper-bzw. Hypometabolismus herangezogen.

Der wichtigste Energiespeicher des Körpers ist das Fettgewebe aufgrund des hohen kalorischen Äquivalents von Fett. Aber auch die Glykogenspeicher werden genutzt, um den Energiebedarf im Zeitraum zwischen den Mahlzeiten zu überbrücken. Beim Gesunden werden zunächst die Glykogenspeicher entleert, dann wird die Fettreserve zur Energiegewinnung abgebaut. Glukose kann beim Abbau der Fettmasse d.h. der Triglyzeride nur aus dem Glyzerinanteil, nicht aber aus den ebenfalls freiwerdenden Fettsäuren synthetisiert werden. Das Glyzerin macht dabei jedoch den geringeren Anteil aus und deshalb werden auch die Struktur- und Funktionsproteine für die Glukoneogenese herangezogen. Bei Leberzirrhose ist das metabolische Bild ein anderes, da bestimmte Stoffwechselwege nur eingeschränkt zur Verfügung stehen.


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2.2.2.1 Grundumsatz (REE)

Der REE wird durch den O2-Verbrauch aller Zellen eines Organismus bestimmt, welcher im virtuellen Kompartiment „Körperzellmasse“ stattfindet [22]. Dies ist ein Teil der FFM und setzt sich bei gesunden Erwachsenen zu 88% aus Skelettmuskel und zu 12% aus der Masse der viszeralen Organe zusammen, der Anteil beider an der gesamten FFM beträgt 50%. Bei Gesunden beträgt der Anteil des Skelettmuskulatur am Ruheenergieverbrauch (REE) 22%, entsprechend 13-18 kcal/kg Organgewicht/d, gleichzeitig ist ihr Anteil am KG mit 44% recht groß [17]. Deshalb steigert eine Zunahme der Skelettmuskelzellen den REE nicht in dem Maß wie eine Zellzunahme in anderen Organen (Herz, Gehirn, Niere und Leber) [23]. Diese Organe tragen aufgrund ihrer hohen metabolischen Ruheaktivität 60-70% zum REE aber nur 6% zum KG bei. Nach Welle et al. [23] macht der REE mindestens 2/3 des Gesamtumsatzes bei Gesunden aus und der Hauptfaktor des Energieverbrauchs ist dabei der Proteinturnover d.h. Proteinsynthese (hoher ATP-Bedarf) und -abbau. Hoffer et al. stellten [24] fest, daß eine Mangelernährung den Proteinturnover und damit den Energieverbrauch erhöht. Die Leber liefert bei gesunden Personen nach einer 12-stündigen Hungerperiode etwa 50% der vom Körper benötigten Kalorien durch Abgabe von Glukose und Ketonkörpern ins Blut und hat damit eine zentrale Rolle in der Regulation der Energiehomöostase. Diese Funktion ist bei Leberzirrhose erheblich reduziert [25].

2.2.2.2 Energiebedarf und Leberzirrhose

Im Vergleich zu Normalpersonen ist der 24-h-Energieverbrauch von Leberzirrhosepatienten mit 130% des REE nicht erhöht [26]. Die DIT [27] und der TEE [28, 29] scheinen bei Leberzirrhose normal zu sein. Selbst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien steigt der 24-h-Energieverbrauch nicht an, da infolge einer reduzierten körperlichen Aktivität die AIT abnimmt [28]. Der REE von Patienten mit Leberzirrhose ist sehr variabel, es werden bei Patienten mit Leberzirrhose sowohl Hyper- [30] als auch Normo- [31] und Hypometabolismus [6] beobachtet, weshalb eine verläßliche Vorhersage des Kalorienverbrauchs unmöglich erscheint und die Messung mittels Kalorimetrie vorzuziehen ist. Spontane portosystemische Shunts und den Verlust an funktionstüchtiger Leberzellmasse können zu einer Abnahme des REE bei Leberzirrhose führen. Beim Gesunden beträgt der Anteil der Leber am REE etwa 25%. Andererseits können periphere, arterio-venöse Shunts durch Steigerung des kardialen O2-Verbrauchs infolge der Hyperzirkulation und durch erhöhte Plasmakatecholaminspiegel bei Leberzirrhose auch zur Erhöhung des REE führen [19]. Ferner können Komplikationen der Leberzirrhose den Energieverbrauch erhöhen [7, 32, 33]. Eine hypermetabole Stoffwechsellage (REEKALO > 1,2 x REEHB) ist bei Leberzirrhose mit einer ungünstigen Prognose verbunden und tritt bei bis zu 1/3 der Patienten auf [13].


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2.3 Fragestellungen

2.3.1 Hauptfragestellung

Klinische Beobachtungen bei Leberzirrhosepatienten ließen vermuten, daß sich der Ernährungszustand nach TIPS-Anlage ändert. Die Patienten nahmen an Gewicht zu und gaben eine Besserung des Befindens und der körperlichen Leistungsfähigkeit an. Als Hauptfragestellung wurde in vorliegender Arbeit prospektiv untersucht, ob sich der Ernährungszustand bei Leberzirrhose in den ersten sechs Monaten nach TIPS-Implantation tatsächlich ändert und welcher Art die Veränderungen sind. Dazu wurde der Ernährungszustand bezüglich seiner Teildimensionen Energiebilanz, Nährstoffbilanz und Körperzusammensetzung untersucht. Die vor TIPS erhobenen Daten zu den interessierenden Parametern wurden mit den nach sechs Monaten erhobenen verglichen.

2.3.2 Nebenfragestellungen

Da eine TIPS-Implantation einen unmittelbaren Wandel der hämodynamischen Verhältnisse im Pfortadergebiet zur Folge hat, stellt sich die Frage, ob sich bereits kurz nach TIPS-Anlage d.h. im ersten Monat, Veränderungen im Ernährungszustand erkennen lassen. Daran schließt sich die Frage an, welcher Art solche Veränderungen sind und ob sie von Dauer sind oder nur kurzfristig auftreten. Obwohl nicht alle Patienten zu den geplanten Nachsorgeuntersuchungen erschienen, gelang es bei vielen Patienten, über den Zeitpunkt 6 Monate nach TIPS-Implantation hinaus Daten zu den genannten Themenkomplexen zu sammeln. Anhand des Vergleichs der Werte vor TIPS und 12 Monate nach TIPS ist der langfristige Trend absehbar.

Der Vergleich der Daten der Patienten mit denen einer Kontrollgruppe von gesunden Personen der gleichen Altersgruppe wurde notwendig, um die krankheitsbedingten von den populationsbedingten Unterschieden abgrenzen zu können. Insbesondere Daten zur Anthropometrie und Ernährung zeigen z.T. große regionale Differenzen. Zur Interpretation der Befunde zum Energiehaushalt benötigt man ebenfalls eine Kontrollgruppe, da die Definition von Hyper-/ Normo- und Hypometabolismus entscheidend von der Vergleichspopulation abhängt.


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Thu Aug 15 17:11:10 2002