Gebhardt, Deborah Patricia: Verbesserung des Ernährungszustands bei Patienten mit Leberzirrhose nach Implantation eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent-Shunts (TIPS)

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Kapitel 4. Methoden

4.1 Körperzusammensetzung

Die Modellvorstellungen zur Körperzusammensetzung gehen von einem Mehrkompartimentmodell aus. Jede der bisher entwickelten Meßmethoden untersucht jedoch nur ein Kompartiment und so ist man bei der Ermittlung der Körperzusammensetzung auf die Kombination von verschiedenen Methoden angewiesen. Deshalb wurde in der vorliegenden Studie eine Auswahl von geeigneten, in der Klinik etablierten Methoden kombiniert, die im folgenden dargestellt werden.

4.1.1 Körpergewicht und BMI

Das Gewicht der Patienten wurde am Morgen der indirekten kalorimetrischen Untersuchung mittels einer Personenwaage (Modell Soehnle S10 2720, Firma Soehnle GmbH und Co KG, 7157 Murrhardt, Wiegegenauigkeit 0,1 kg) nach der Kalorimetrie aber vor dem Frühstück in leicht bekleidetem Zustand ermittelt. Das Idealgewicht ist die alters-, größen- und geschlechtsabhängige Körpermasse, die in einer Population mit der höchsten Lebenserwartung verbunden ist. Dieses Gewicht kann auf verschiedene Weisen dargestellt werden, wie die folgenden zwei Beispiele zeigen.

Die Berechnung des Körpermassenindexes (Body mass index, BMI) wurde zur Bewertung des tatsächlichen Verhältnisses von Körpermasse und -länge eingeführt mit dem Ziel einer Klassifizierung von Unter- bzw. Übergewicht. Die Formel hierzu lautet:

Werte unter 19 bzw. 21 (< 35 Jahre) zeigen eine Unterernährung und Werte über 25 bzw. 27 (< 35 Jahre) eine Adipositas an. Der BMI korreliert mit der Lebenserwartung: Werte < 19 bzw. 21 und > 25 bzw. 27 verringern die Lebenserwartung.

Eine weitere Möglichkeit, das Idealgewicht zu bestimmen, ist die Verwendung von Tabellenwerken. In dieser Studie wurden die Referenzwerte nach Metropolitan Life Insurance Company (1977) [30] verwendet, welche auf metrische Maße umgerechnet wurden. Diese Referenzwerte wurden an mit Hauskleidung und Schuhen bekleideten Probanden verschiedener Körperbautypen (leicht-mittelschwer-schwer) erhoben.


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4.1.2 Lean body mass (LBM)

Es gibt unterschiedliche Methoden, die lean body mass zu bestimmen. Forbes et al. fanden 1976 [34], daß zwischen lean body mass und der Kreatininexkretion eine Korrelation besteht:

Eine weitere Möglichkeit zur Bestimmung der LBM bietet die bioelektrische Impedanzanalyse (BIA). Direkt durch diese Methode meßbare Parameter sind: Resistance Xc, Reaktance R und Phasenwinkel alpha. Aus diesen Daten werden dann folgende Parameter abgeleitet: Ganzkörperwasser (TBW), Körperzellmasse (BCMBIA nach zwei Formeln: Hersteller und nach Lautz, s.u.) und lean body mass (LBMBIA). Die Methode beruht auf der unterschiedlichen elektrischen Leitfähigkeit und damit dem unterschiedlichen Widerstand der verschiedenen Gewebe des Körpers gegen einen applizierten elektrischen Strom. Für die Messung wird ein Wechselstrom von geringer Intensität (800 µA) durch den Körper des Probanden geschickt und es wird die dabei entstehende Potentialdifferenz gemessen. Der durch Ionenbewegungen in den Körperflüssigkeiten geleitete Strom fließt bei niedrigen Frequenzen (um 1 kHz) hauptsächlich extrazellulär, während er bei höheren Frequenzen (500-800 kHz) auch durch die intrazelluläre Flüssigkeit fließt. Dieser Bewegung ist u.a. die Viskosität der Füssigkeiten entgegengerichtet, die elektrisch gesehen einen Widerstand (Resistanz R; Ohmscher Widerstand) darstellt. Der Strom bewegt jedoch nicht nur Ionen, sondern ist auch in der Lage, Zellmembranen aufzuladen, welche dann die Funktion eines elektrischen Kondensators (Reaktanz Xc; kapazitiver Widerstand) haben, so daß man sich den menschlichen Körper als aus Widerständen und Kondensatoren zusammengesetzt vorstellen kann. Der Strom fließt hauptsächlich in elektrolythaltigen Geweben und Flüssigkeiten des menschlichen Körpers, d.h. durch die fettfreie Masse (FFM), die Leitfähigkeit der Fettmasse ist nur gering. Aufgrund der physikalischen Gesetze im Wechselstromkreis ergibt sich die Impedanz Z [OHgr ] folgendermaßen:

Sie zeigt den Zusammenhang von R und Xc und ist von der Körpergröße, seiner Querschnittsfläche und der Frequenz abhängig. Da aufgrund der kapazitativen Eigenschaften der Zellmembranen die Spannungskurve der Stromkurve in diesem Stromkreis vorauseilt, kommt es zur Phasenverschiebung der beiden Kurven. Dieser meßbare Phasenwinkel alpha läßt die Bestimmung der Teilkomponenten R und Xc zu. Aus diesen Teilkomponenten läßt mit Hilfe der folgenden Formeln von Kushner [35] das Ganzkörperwasser (TBW) ableiten:

Für Männer:

Für Frauen:


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Die LBMBIA kann dann unter der Annahme, daß der Wassergehalt des Körpers 73,2% beträgt folgendermaßen berechnet werden:

Für die Messung wurde ein Multifrequenzanalysator (BIA 2000 M, Data Input GmbH, Hofheim, Deutschland) benutzt. Die Messung fand unter standardisierten Bedingungen direkt vor oder nach der anthropometrischen Datenerhebung statt. Für die Messung wurden Patienten in flacher Rückenlage ohne Kopfkissen so auf die Liege gelegt, daß Beine und Arme weder einander noch den Rumpf berührten. Zwischen der Lagerung und der Messung lagen etwa 5 min. Es wurden dann jeweils zwei Einmalklebelektroden an definierten Stellen auf der Haut der Hand und des unbekleideten Fußes der dominanten Körperseite befestigt. An der Hand wurde die Meßelektrode auf Höhe des Ulnarköpfchens, die Signalelektrode nahe den Fingergrundgelenken zwischen dem 2. und 3. Strahl der Hand geklebt. Am Fuß wurden die Elektroden an anatomisch entsprechenden Punkten angebracht: die Meßelektrode wurde zwischen den Malleoli medialis und lateralis geklebt, die Signalelektrode nahe den Zehengrundgelenken dem zwischen dem 1. und 2. Strahl des Fußes. Dann wurden Messungen bei 1, 5, 50 und 100 kHz vorgenommen, die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse beschränken sich auf die Auswertung der Daten der 50 kHz-Messungen. Die Meßergebnisse wurden in ein Computerauswertungsprogramm eingegeben, das von der Herstellerfirma des Analysators mitgeliefert wurde. Das Programm berücksichtigt auch Alter, Geschlecht, Körpergröße und -gewicht des Patienten. Eine Übersicht zu den theoretischen Grundlagen, Fehlerquellen und zur Standardisierung der Meßbedingungen der BIA ist bei Pirlich et al. 1999 [36] zu finden.

4.1.3 Körperzellmasse (Body cell mass, BCM)

Auch die Körperzellmasse (BCM) kann durch die BIA bestimmt werden. Die Herstellerfirma lieferte eine Formel zur Berechnung der BCM aus den direkt gemessenen Parametern der BIA mit. Die darin enthaltene Konstante Y ist nicht veröffentlicht, wurde aber durch die Herstellerfirma validiert.

Desweiteren wurde von Lautz et al. [3] eine einfache Formel angegeben, nach der sich die BCMBIA aus den Ergebnissen der bioelektrischen Impedanzanalyse errechnen läßt:

Eine andere Methode zur Bestimmung der BCM ist die Ganzkörperkaliummessung (TBP). Das Prinzip der Methode besteht in der Messung des natürlich vorkommende radioaktiven Kaliumisotops K40, welches sich wie das nicht-radioaktive K41 verhält und die gleichen physiologischen Funktionen erfüllt. Im menschlichen Körper befinden sich 99 % des gesamten Kaliums im intrazellulären Raum. Aus Veraschung von Leichen wurde von Forbes et al. 1961 [37] und Pierson et al. 1984 [38] ein Kaliumgehalt von 60 mmol/ kg KG für Frauen und 66 mmol/ kg KG für Männer ermittelt. Der Anteil des K40 - Isotops an der Gesamtmenge des im Körper vorhandenen


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Kaliums beträgt 0,0119 % [39]. K40 ist ein gamma-Strahler, so daß seine Menge in einem Körper mit einer geeigneten Zählkammer (Ganzkörperzähler) gemessen werden kann. Die BCM ist als virtuelles Kompartiment, in dem die oxidativen Prozesse und die Proteinsynthese ablaufen, weitgehend identisch mit dem Verteilungsvolumen des Kaliums. Die gemessene Menge des K40-Isotops ist der Körperzellmasse (body cell mass, BCMTBP) direkt proportional [40]. Der Aufbau des Zählers ist bei Ertl et al. 1979 [41] beschrieben. Einzelheiten zu den Grundlagen der Methode finden sich bei Oberhausen et al. [37] und Koeppe [43].

Der größen-, alters- und geschlechtsabhängige Sollwert des gesamten im Körper vorhandenen Kaliums (TBP) wird nach der Formel von Watson et al. [44] berechnet. Der Istwert des Kaliums wird im Ganzkörperzähler durch Registrierung der gamma-Strahlung in Form von Impulsen pro Minute [cpm] über 30 min bestimmt und dann wird aus diesen eine mittlere Impulsrate pro Minute ermittelt. Aus dieser wird dann die im Körper enthaltene Kaliummenge berechnet. Dabei wird der menschliche Körper vereinfacht als Zylinder mit homogener Massenverteilung und einem mittleren Durchmesser betrachtet. Das Verhältnis Körpergewicht zu Körperlänge ist ein Maß für den Radius des Zylinders. Es wird ein patientenabhängiger Kalibrierfaktor F (K) nach der Formel von Ertl [41, persönliche Kommunikation] bestimmt und mithilfe dessen die gesamte im Körper enthaltene Kaliummenge (total body potassium, TBP) aus der gemessenen mittleren Impulsrate errechnet (Abb. 2). Nach der Umrechnung der Sollwerte von mmol in g kann man dann auch die prozentuale Erfüllung des Sollwertes nach Watson leicht errechnen.

Ähnlich wie für die Abschätzung des Sollwertes des REE nach Harris & Benedict existiert auch für die Abschätzung der erwarteten BCMTBP eine Formel, welche von McMillan 1994 [45] präsentiert wurde (Abb. 2)

Diese aufwendigen Messungen wurden nur zu zwei Zeitpunkten durchgeführt: vor TIPS und sechs Monate nach der TIPS-Implantation. Da die BCM ein sich langsam verändernder Parameter ist, lag der Erstuntersuchungstermin immer zwei Tage bis eine Woche nach der Stent-Implantation, um das aus dem Transport zum 20 km entfernten Meßort erwachsende Risiko für die oft akut blutungsgefährdeten Patienten zu minimieren. Das aktuelle Gewicht der Patienten wurde am Tag der Messung für die Kalkulation der abgeleiteten Größe ermittelt.


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Abbildung 2: Synopsis der Ganzkörperkaliummessung und der BCMTBP-Berechnung


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Formeln der Sollwerte:

WATSON [g Kalium]

MOORE [kg BCM] = TBP x 8,33/1000

McMILLAN [kg BCMTBP] = WATSON (Mann vs. Frau) x 8,33/1000

4.1.4 Muskelmasse

Aus Messungen von MAC und Hautfaltendicke, die unter standardisierten Bedingungen durchgeführt werden, kann die Muskel- und Fettmasse des Patienten auf nicht-invasive Weise abgeschätzt werden. Dabei ist die Armmuskelfläche (AMA) ein Maß der Muskelmasse des Körpers und die Armfettfläche (AFA) ein Maß der Fettmasse. Aufgrund folgender Formel von Frisancho [46], bei dem auch alters- und geschlechtsspezifische Normwerte zu finden sind, läßt sich die AMA berechnen:

Man ermittelt den Oberarmumfang (midarm circumference MAC) in der Mitte zwischen Acromion und Olecranon des entspannten, nicht-dominanten Arms. Die Trizepshautfalte wird zwischen Daumen und Zeigefinger so gefaßt, daß kein Muskelgewebe mitgefaßt wird und mit einem Calipers (Holtain LTD, Crymych, U.K., Meßgenauigkeit 0,2 mm) gemessen.

Eine Formel zur Abschätzung der Muskelmasse des Körpers aus Hautfaltendicke und MAC entwickelten Heymsfield und McManus [47]:

c ist ein geschlechtabhängiger Korrekturfaktor, denn die Formel von Frisancho berücksichtigt weder das Geschlecht und die damit verbundenen Unterschiede in Muskel- und Knochenmasse noch den Querschnitt des Gefäßnervenbündels des Oberarms nicht. Damit ändert sich die knochenfreie, zahlenmäßig kleinere korrigierte AMA (cAMA) bei Proteinmangelernährung stärker als die einfache AMA, denn der Knochen atrophiert unter diesen Bedingungen weniger als der Muskel. Der korrigierte Wert ± 8 % entspricht dem wahren AMA-Wert. Größere Ungenauigkeiten treten erst bei starker Adipositas (Gewicht > 125 % IG) auf. Der Faktor beträgt

für Männer: und

für Frauen:

Es ist möglich, durch Kreatininmengenbestimmung im 24-h-Urin und geeignete Berechnungen Aufschluß über die Ernährungssituation eines Patienten hinsichtlich des Proteinstatus zu bekommen. Man errechnet dazu den Kreatininindex. Kreatinin ist das natürliche Abbauprodukt des Kreatins, einer Aminosäure, die in der Leber aus der Aminosäure Glycin synthetisiert wird. Im Muskel kommt es spontan d.h. nichtenzymatisch zum Umbau des Kreatins zu Kreatinin. Das Kreatinin wird als Abbauprodukt des Muskeleiweißes durch die Niere ausgeschieden. Dabei ist die ausgeschiedene Menge proportional zur Muskelmasse, je mehr Kreatinin ausgeschieden wird,


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desto größer ist die im Körper befindliche Muskelmasse. Die Bestimmung der Kreatininausscheidung kann der Ermittlung einer Protein-Energie-Mangelernährung dienen, wie Bistrian et al. 1975 [48] herausfanden. Die Muskelmasse besteht vorwiegend aus Protein. Zur Einschätzung des Schweregrades der Proteinverarmung wird daher folgende Formel benutzt, wobei die Angabe des Index in % des erwarteten Wertes erfolgt:

Der Kreatininkoeffizient ist dabei eine Konstante, die die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Kreatininstoffwechsel berücksichtigt. Die Verringerung des Index auf < 60% des Normwertes deutet auf eine das Vorliegen eines schweren Proteinmangels hin [49].

Pirlich et al. [50] führten 1996 Untersuchungen zur Validierung der Kreatinin-Methode bei Leberzirrhose durch. Demnach ist eine oft auftretende Reduktion der Kreatininausscheidung bei diesen Patienten nicht auf eine verminderte Leberfunktion oder das Krankheitsstadium zurückzuführen, sondern durch eine häufig bei Leberzirrhose zu findende Beeinträchtigung der Nierenfunktion bedingt. Die mit dieser Methode bestimmte Muskelmasse korreliert dabei gut mit den Ergebnissen der mittels AMA errechneten Muskelmasse und der aus der BIA und der Ganzköperperkaliummessung bestimmten BCM.

4.1.5 Fettmasse

Eine Formel zur Abschätzung der Fettmasse (FM) ist durch Frisancho [46] beschrieben. Dabei wird die Armfettfläche (AFA) als Teil der FM analog zur Meßmethode der AMA exemplarisch ermittelt:

Die Fettmasse kann darüberhinaus auch mittels BIA bestimmt werden. Unter gleichbleibenden Bedingungen ist nach Heymsfield et al.1996 [51] die Leitfähigkeit einer Körperregion direkt proportional der Menge an elektrolythaltiger Flüssigkeit. Außerdem besteht bei gleichbleibenden Bedingungen ein Gleichgewicht zwischen TBW, Flüssigkeitsvolumen und FFM, so daß die BIA zur Bestimmung der FFM unter diesen Voraussetzungen benutzt werden kann. Die FM wird dann indirekt aus der Differenz von Körpergewicht und FFM errechnet:


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4.2 Energiestoffwechsel

Der Grundumsatz (REE) kann für gesunde, mind. 17 Jahre alte Personen nach Harris & Benedict 1919 [52] abgeschätzt werden:

Für Männer:

Für Frauen:

Jedoch weicht der tatsächliche Grundumsatz bei Patienten mit Leberzirrhose vom berechneten Sollwerte (REEHB ) häufig ab, es wurde sowohl von Hyper- als auch Normo- und Hypometabolismus bei dieser Patientengruppe berichtet. Die indirekte Kalorimetrie ist durch direkte Messung von O2-Verbrauch und CO2-Produktion zur Bestimmung des tatsächlichen Ruheenergieumsatzes (REEKALO) geeignet. Im Ruhezustand ist die Menge an aufgenommenem O2 gleich der Menge an verbrauchtem O2, denn der Körper verfügt über keine O2-Speicher. Die bei den Verbrennungsreaktionen d.h. bei der Substratoxidation frei werdende Energie wird in Form von energiereichen Phosphaten gespeichert. Nach Flatt et al. [53] besteht eine Proportionalität zwischen Sauerstoffverbrauch und ATP-Synthese. Da es sich um aerobe Atmungsreaktionen handelt, sind die Endprodukte CO2 und Wasser sowie Ausscheidungsprodukte der Nahrungsmittel im Stuhl und Urin. Bei Kenntnis des respiratorischen Quotienten d.h. des Verhältnises von O2-Aufnahme zu CO2-Abgabe und des Sauerstoffverbrauchs kann man unter Berücksichtigung des kalorischen Äquivalents des Sauerstoffs indirekt auf die umgesetzte Energiemenge zurückschließen. Eine der zahlreichen in der Literatur veröffentlichten Formeln zur Berechnung des REE aus gemessenen Werten des Sauerstoffverbrauchs (VO2) und der Kohlendioxidproduktion (VCO2) ist die Formel von Takala et al. [54]:

Dabei ist UN die Stickstoffausscheidung im Urin.

Der REE wird durch die gleichzeitige Metabolisierung unterschiedlicher Anteile der drei Grundnährstoffe KH, Fett und Protein bestimmt. Folgende Formeln nach Takala & Meriläinen [55] erlauben die Berechnung der absoluten Oxidationsraten unter der Annahme, daß das konsumierte Protein 16% Stickstoff enthält und daß die Ausscheidung des Stickstoffes in Form von Harnstoff über den Urin erfolgt:

Man kann den jeweiligen Anteil des Grundnährstoffs am REE aber auch als prozentualen Anteil am REEKALO angeben. Dabei ergeben 1 g verstoffwechselte KH = 4,18 kcal, 1 g Fett = 9,46 kcal und 1 g Eiweiß = 4,32 kcal. Die Summe der prozentualen Anteile der Oxidationsraten der drei Hauptnährstoffe KH, Fett und Eiweiß entspricht dem als 100 % gesetzten REEKALO

Die prozentualen Substratoxidationsraten lassen sich dann leicht mittels Prozentrechnung bestimmen:


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Es wurden auch die Gesamtenergiebilanz und die non-protein-Energiebilanz nach folgenden Formeln berechnet:

Der respiratorische Quotient (RQ) dient als Anhaltspunkt für die Energieausbeute pro Liter bei der Oxidation verbrauchten Sauerstoffs. Er ist definiert als das Verhältnis von CO2-Abgabe zu O2-Aufnahme:

Damit kann der RQ ebenfalls aus den durch die indirekte Kalorimetrie erhobenen Daten bestimmt werden. Er ist abhängig vom oxidierten Stoff, bei reiner KH-Verstoffwechselung beträgt sein Wert 1, bei reiner Fettoxidation 0,7, bei reiner Eweißverbrennung 0,8 und bei gemischter Kost 0,82. Damit entspricht der RQ bei Personen, die eine Mischkost verzehren, in etwa dem RQ bei einer vollständigen Proteinoxidation. Der Grund für die unterschiedlichen RQ-Werte liegt in der Tatsache, daß aus stochastischen Gründen die Verbrennung d.h. die vollständige Oxidation der einzelnen Nährstoffe unterschiedliche Mengen an O2 benötigt.

Der RQ ohne Berücksichtigung der Proteinoxidation heißt non-protein RQ. Der npRQ ist proportional der Energieausbeute pro Liter O2 (EL O2) bei Verbrennung nicht-proteinhaltiger Substrate und dem Prozentsatz des O2-Verbrauchs für Kohlenhydrat- und Fettoxidation [56]. Er ist folgendermaßen definiert:

Dabei gilt ein npRQ von 0,705 für eine reine Lipidoxidation bei einer EL O2 von 4,686 kcal/ l O2 und ein npRQ von 1,00 für reine Glukoseoxidation bei einer EL O2 von 5,007 kcal/ l O2.

Es wurde außerdem auch die Energiedifferenz zwischen dem Sollwert nach Harris-Benedict und dem durch die Kalorimetrie gemessenen Wert nach Takala errechnet:

Die kalorimetrische Messung erfolgte mit einem Deltatrac IITM, Firma Datex Instruments, Helsinki, Finnland unter standardisierten Bedingungen. Die Patienten wurden morgens nach dem Aufwachen nach mindestens 12 h Nahrungskarenz und noch im Bett auf dem Rücken liegend gemessen, wobei die minimale Ruhedauer vor der Messung 30 min. betrug. Vor Meßbeginn wurde das Kalorimeter mittels einer internen Eichvorrichtung und einem Kalibriergas (95% O2, 5% CO2) und Konzentration gegen die Raumluft des Zimmers geeicht, in dem der Patient lag. Die Patienten befanden sich während der gesamten Untersuchungszeit in Indiffereztemperatur, d.h. sie lagen mit einer Decke bedeckt unter der Meßhaube und wurden überwacht, so daß keine Schlafphasen möglich waren. Die Meßzeitdauer betrug c.a. 20 min, wobei die ersten fünf Minuten der


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Gewöhnung des Patienten an die ungewohnte Atemsituation dienten. Während dieser Zeit waren dem Patienten weder umfangreiche Bewegungen noch Gespräche erlaubt. Das Gerät generiert einen kontinuierlichen Luftstrom V von 40 l/min, wobei der Patient unter einer luftdichten Plastikhaube liegt. Der Monitor registriert fortwährend die O2-Konzentration in der der Haube zugeführten Luft, die dem Sauerstoffgehalt der umgebenden Raumluft entspricht. Auch die O2-Konzentration (paramagnetischer Fühler) sowie die CO2-Konzentration (Infrarotsensor) in der aus der Haube abgeführten Luft wird kontinuierlich analysiert. Der CO2-Gehalt der Raumluft wird alle 4 min bestimmt. Jede Minute bestimmt der Computer des Geräts einen Mittelwert für die O2-Aufnahme, die CO2-Aufnahme, den Respiratorischen Quotienten und den Kalorienverbrauch. Eine detaillierte Darstellung der Grundlagen und Grenzen der indirekten Kalorimetrie findet sich bei Ferrannini 1988 [57], eine genauere Beschreibung der Arbeitsweise des Gerätes bei Takala [54].


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4.3 Ernährung

  1. Anhand eines strukturierten, computergestützten (EBIS™) Ernährungsinterviews ist es möglich, die Lebensmittelzufuhr beispielhaft für die zurückliegende Woche zu ermitteln. Durch Verwendung der Datenbank des Bundeslebensmittelschlüssels (BLS) können die zugeführten Mengen der Gundnährstoffe KH, Fett und Eiweiß [g/kg KG] abgeschätzt werden. Dieses Programm wurde von Landig et al. 1998 [58] prospektiv an Krankenhauspatienten validiert. Das Interview wurde vor und sechs Monate nach TIPS geführt. Dabei wurden die Patienten zu ihrer durchschnittlichen Ernährung im letzten Monat vor (Wieder-) Aufnahme auf die Station befragt. Das Interview wurde auf standardisierte Weise von einer begrenzten Anzahl von Interviewern (n=4, C.G., S.J., T.S. und D.Z.) durchgeführt, die aber alle durch die gleiche Person (T.S.) geschult worden waren. Es wurde nach Menge bzw. Portionsgröße und Häufigkeit des Verzehrs gefragt. Die Portionsgrößen wurden dabei durch Vergleich mit handelsüblichen Portionen und mit fotografischen Abbildungen von Portionen geschätzt.

Es wurden auch die Gesamtenergiebilanz und die non-protein Energiebilanz nach folgenden Formeln berechnet (siehe dazu auch Methodik der Grundumsatzmessung (REE)):


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4.4 Leberfunktion

Die Leberfunktion kann einerseits global mittels CHILD-PUGH-Score [59] eingeschätzt werden. Aber es können auch die einzelnen Teilfunktionen der Leber durch Messung der folgenden Parameter analysiert werden:

Tabelle 5: Normbereiche Leberwerte

Teilfunktion

Parameter

Normbereich

Leberzellnekrose:

ALAT

< 19 (w), 23 (m) U/l

 

ASAT

< 18 (w), 21 (m) U/l

Cholestase:

gammaGT

< 24 U/l

 

AP

60-180 U/l

Lebersynthese:

Serumalbumin

3,6 - 5,0 g/l

 

Cholesterin

< 200 mg/dl

 

CHE

> 2,2 kU/l

 

Quick-Wert

70-130 %

Exkretion:

t-Bilirubin

< 1,0 mg/dl

 

NH3 (venös)

10-50 µmol/l

4.5 Nierenfunktion

Schon zu frühen und noch als kompensiert bezeichneten Stadien der Leberzirrhose ist die Nierenfunktion schon beeinträchtigt. Daher sollte die Nierenfunktion bei Patienten mit Leberzirrhose insbesondere in einem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit dokumentiert werden.

Zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate kann die endogene Kreatinin-Clearance verwendet werden. Die Clearance ist definiert als Blutvolumen, welches pro Zeiteinheit durch die Niere von einem Stoff gereinigt wird:

Als Parameter der Konzentrationsfähigkeit der Niere werden die freie Wasser-Clearance (C H2O) dem und die fraktionelle Natriumexkretion (FE Na) berechnet. Die C H2O ist durch folgende Formel definiert [60]:

Die osmolare Clearance wird folgendermaßen berechnet:


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Die FE Na wird zur Differentialdiagnose des ANV eingesetzt. Ein prärenales Versagen wird durch FE Na-Werte von < 1 % angezeigt, Werte von > 3 % weisen auf ein renales oder postrenales ANV hin. Die Normbereiche sind bei Druml et al. 1995 [60] beschrieben.

Tabelle 6 : Nierenfunktionsparameter-Normbereiche

Teilfunktion:

Parameter:

Normbereich:

Glomeruläre Filtrationsrate:

Serumkreatinin (mg/dl)

Bis 1,3

 

Kreatinin-Clearance (ml/min)

95-160

Konzentrationsfähigkeit:

C H2O (ml/min)

-0,5 bis -1,5

 

Osmol. Clearance (ml/min)

2 bis 4

Differenzierung eines ANV:

FE Na (%)

1 bis 3

Exkretion:

Harnstoff im Plasma (mg/dl)

14-46

 

Harnstoffausscheidung im Urin (g/d)

10-35

 

Serumphosphat (mmol/l)

0,8-1,5

4.6 Schilddrüsenfunktion

Die Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) besitzen eine proteinanabole Wirkung und haben auch eine grundumsatzerhöhende Potenz. Zur validen Bewertung von Befunden bezüglich des Energiestoffwechsels ist es daher notwendig, eine klinisch unerkannte Hyper- oder Hypothyreose auszuschließen. Es wurden die freien Formen der beiden Hormone (fT3 und fT4) bestimmt, da nur die nicht an Trägerproteine gebundenen Formen der Hormone biologisch wirksam sind.

Tabelle 7: Schilddrüsenhormone-Normbereiche

Parameter

TSH

fT3

fT4

Normbereich

0,27-4,2 mU/l

2,6-5,1 ng/l

0,9-1,9 ng/l


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4.7 Glukosetoleranz

Die Mehrheit der Patienten mit Leberzirrhose weisen eine verringerte Glukosetoleranz bei einer gleichzeitig bestehenden Hyperinsulinämie und Insulinresistenz auf. Im Verlauf der Erkrankung entwickeln 15-37% der Patienten einen offenen Diabetes mellitus, welcher einen Risikofaktor für das langfristige Überleben darstellt [61]. Mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus gehen auch Veränderungen in der Körperzusammensetzung einher. Aus diesen Gründen ist eine Überwachung der Glukosetoleranz bei den Patienten erforderlich. Die hier genannten Normwerte sind die von der American Diabetes Association 1997 im „report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus“ herausgegebenen Empfehlungen von 1997 [62] (Tab- 8):

Tabelle 8: ADA-Klassifikation der Blutglukosekonzentration

 

Mittelwert des Nüchtern- BZ (im Vollblut)

Oraler Glukosetoleranztest (oGTT) (2-h-Wert)

Normwert

< 100 mg/dl

< 140 mg/dl

Patholog.

110-126 mg/dl

140-200 mg/dl

Diabetes mellitus

> 126 mg/dl

> 200 mg/dl

Die Diagnose eines Diabetes mellitus kann demnach sowohl anhand der Nüchternblutglukose als auch aufgrund des 2-h-Werts des oGTT gestellt werden. Der oGTT ist dabei im Rahmen von wissenschaftliche Studien oder unklaren Fällen sinnvoll. Als Beurteilungskriterium des oGTT gilt der Anstieg der Blutglukosekonzentration 2 h nach oraler Glukosebelastung bei Testdurchführung nach WHO-Kriterien (75 g Glukose in 250-300 ml Wasser, Blutentnahmen zum Zeitpunkt 0 und 2 h (fakultativ auch nach 1 h), Proband während des Tests in sitzender/liegender Position, mindestens 10-stündige Nahrungskarenz vor Testbeginn nach mindestens 3-tägiger Ernährung mit > 150 g KH/d, kein Nikotinkonsum vor/während des Tests, keine Nahrungsaufnahme während des Tests).


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4.8 Hepatische Enzephalopathie und psychometrische Tests

Patienten mit Leberzirrhose sind als Folge der portosystemischen Shunts gefährdet, eine hepatischen Enzephalopathie (HE) zu entwickeln [63, 64, 65]. Es wird zwischen akuten HE-Episoden und einer chronischen HE unterschieden, wobei letztere in eine latente oder subklinische (< I°) und eine manifeste ( ge I°) Form eingeteilt werden. Als Maximalvariante kommt es zum Leberkoma (HE IV°). Um die Entwicklung einer HE bereits im subklinischen Stadium erkennen zu können und um die mentale Leistungsfähigkeit der Patienten zu beurteilen, können psychometrische Tests eingesetzt werden [66]. Mit diesen werden die Teildimensionen psychomotorische Geschwindigkeit, visuell-räumliche Orientierung, visuelle Wahrnehmung, visuell konstruktive Fähigkeiten, Konzentration, Aufmerksamkeit und Gedächtnis qualifiziert. Dies erfolgt durch die Kombination mehrerer Einzeltests, da die Sensitivität und Spezifität aller Tests zusammen die der einzelnen Subtests deutlich übertrifft [67].

Beim Zahlenverbindungstest A (ZVT-A) wird die minimale Zeit zur Verbindung der durcheinander angeordneten Zahlen 1-25 in der richtigen Reihenfolge analysiert. Der Zahlenverbindungstest B (ZVT-B) ähnelt dem Test A, aber es müssen alternierend Zahlen und Buchstaben (1-A-2-B-3...) verbunden werden. Durch diesen Test können Konzentrationsfähigkeit, logisches Denken, Auffassungsgabe und räumliches Erfassen geprüft werden [67, 68]. Beim Kreispunktionstest (KP) soll der Proband in der kürzestmöglichen Zeit kleine, in Reihen angeordnete Kreise auf einer DIN A 4 Seite zentrisch punktieren. Gemessen wird auch hier die dazu benötigte Zeit. Im Zahlensymboltest (ZST) müssen innerhalb von 90 Sekunden möglichst viele Symbole den Zahlen von 1-9 nach einem vorgegebenen Schema zugeordnet werden. Bewertungskritierium ist hier die erreichte Zahl von richtig zugeordneten Symbolen. Beim Liniennachfahrtest (LNT) sollen vorgegebene Linien so schnell wie möglich ohne Berührung der Begrenzungslinien nachgefahren werden. Es ist der einzige der ausgewählten Tests, in dem es zwei Bewertungskriterien gibt: es werden sowohl die für den Test benötigte Zeit als auch die gemachten Fehler mittels einer Folienschablone bewertet [67, 69].

Die Tests wurden in standardisierter Weise durchgeführt. Für die Auswertung der Tests standen altersabhängige Normbereiche mit Angabe von Mittelwert x und Standardabweichung SD für jeden der Tests zur Verfügung [70]. Das dabei erzielte Ergebnis y wurde bezogen auf Mittelwert x und Standardabweichung SD der Kontrollgruppe, in das zutreffende Intervall eingeordnet und erhielt einen Punktewert wie in der Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9: Testwertung der psychometrischen Tests


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Testwert:

Punkte:

y > x + 1 SD

1

x + 1 SD > y > x

2

x > y > x - 1 SD

3

x - 1 SD > y > x - 2 SD

4

x - 2 SD > y > x - 3 SD

5

x - 3 SD > y

6


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4.9 Darmpermeabilität

Die beim Gesunden sehr selektive Permeabilität der Darmschleimhaut ist bei Alkoholikern [71] wie auch bei Patienten mit Leberzirrhose [72] oft erhöht. Darüberhinaus wurde bei vielen Zirrhotikern eine Endotoxinämie festgestellt, welche eine mögliche Ursache für eine Daueraktivierung des Immunsystems bei diesen Patienten ist [73; v. Baehr, Gut 2000, im Druck]. Die Aktivierung der Abwehr und die damit verbundenen hohen Spiegel von Zytokinen könnten ursächliche Faktoren in der Mangelernährung von Patienten mit Leberzirrhose sein [74]. Die Pathogenese der Barrieredysfunktion bei Leberzirrhose ist bisher unklar, vermutet wird eine zentrale Rolle der portalen Hypertension.

Das Prinzip des Tests besteht darin, die renale Ausscheidungsrate von oral applizierten, aber nur in geringen Maßen resorbier- und metabolisierbaren Testsubstanzen als Maß der Permeabilität der Darmmukosa zu bestimmen. Eine erhöhte gastroduodenale und/oder -intestinale Permeabilität zeigt sich dann in der Höhe der Ausscheidung der jeweiligen Testsubstanz im Urin. Als Testsubstanzen haben sich Kombinationen aus inerten Zuckern bewährt, in der vorliegenden Studie werden folgende Zucker verwendet (Tab. 10):

Tabelle 10: gastrointestinaler Permeabilitätstest-Testsubstanzen

Parameter

Appl. Menge

Permeabilitäts-marker für:

Normbereich (in % d. appl. Menge)

Saccharose DAB 10

20 g

Gastroduodenale P.

< 0,23 %

Lactulose (Stada)

10g

Intestinale P.

< 0,44 %

Mannitol DAB 10

5 g

Intestinale P. (Größe der intakten funk-tionalen Darmoberfläche)

< 27,8 %

Der Quotient aus Lactulose und Mannitol heißt intestinaler Permeabilitätsindex. Er ist der beste Indikator der epithelialen Permeabilität der intestinalen Mukosa [39], er berücksichtigt sowohl die intestinale Oberfläche (Mannitol) als auch die Dichtigkeit der epithelialen tight junctions (Lactulose). Ein gesteigerter L/M-Index zeigt eine erhöhte intestinale Permeabilität nur bei gleichzeitig erhöhter Lactuloseausscheidung an, da die Resorptionsoberfläche auch bei einer intakten Permeabilität verringert sein kann. Sein dimensionsloser Normwert ist < 0,03.

Die Kontrollgruppe bestand aus anderen Individuen als die Gruppe, die für die restlichen Parameter in dieser Studie herangezogenen wurde. Jedoch waren diese Gruppe aus gesunden Probanden in einem dem Patientenkollektiv vergleichbaren Alter und wiesen eine der Patientengruppe ähnliche Geschlechterverteilung auf.

Bei Patienten, bei denen eine TIPS-Implantation indiziert war, wurde 6 Monate nach TIPS eine routinemäßige Angiographie durchgeführt, um die luminale Durchgängigkeit des Stents zu überprüfen. Dabei wurde auch der porto-venöse Druckgradient als klinisch relevanter Parameter der portalen Hypertension gemessen.


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Die Patienten werden am Morgen des Tests nach 10 bis 12 Stunden Nahrungskarenz gebeten, die Blase vollständig für eine Leerwertbestimmung zu entleeren. Dann werden die Patienten aufgefordert, 100 ml der Testlösung unverdünnt innerhalb rasch zu trinken. Der Urin der folgenden 5 Stunden wird für die zweite Analyse gesammelt. Während dieser Zeit dürfen die Patienten nicht essen und nur begrenzt trinken. Eine eventuell auftretende Diarrhoe muß dokumentiert werden. Die Zuckerharnkonzentration in den Urinproben wird mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (high pressure liquid chromatography, HPLC) und elektrochemischer Detektion (Dionex GmbH, Idstein, Deutschland) bestimmt. Die HPLC ist eine spezielle Form der Säulenchromatographie und durch einen hohen Grad an Automatisierung, eine gute Auflösung, gute Reproduzierbarkeit und Schnelligkeit gekennzeichnet. Sie erlaubt qualitative wie quantitative Analysen von Stoffgemischen.

Da die Methode eine hohe Empfindlichkeit besitzt und selbst geringe Verunreinigungen das Ergebnis der Analyse beeinträchtigen können, ist vor der Analyse eine Probenaufarbeitung zur Säuberung der Proben erforderlich. Zwei getrennte Probengefäße werden mit je 500µl des Harns vor Testbeginn bzw. des 5-h-Sammelurin beschickt. Dazu werden 50 µl eines internen Standards aus 2 Zuckern -Meso-Erythrit und Turanose- , 50 µl 20%ige Sulfosalicyssäure (SSA) und eine Spatelspitze eines Ionenaustauschers (AMBERLITE™, Merck AG, Dietikon, Schweiz) gegeben. Die SSA dient der Enteiweißung des Harns, während der Ionenaustauscher für eine Salzfällung in den Proben sorgt. Nach zehnminütigem Schütteln und anschließendem zehnminütigem Zentrifugieren bei 13.000 U/min bei 4°C (Biofuge fresco, Heraeus Instruments) der fest verschlossenen Proben werden von beiden Harnproben jeweils 500 µl des klaren Überstands in je ein neues Probengefäß abpipettiert. Nun folgt eine 1:600 Verdünnung jeder Probe mit Reinstwasser. Die Proben werden gemischt und stehen zur Analyse bereit.

Von jeder Verdünnung werden 600 µl in je ein Probengefäß des Autosamplers (Spectra Series AS 100, Thermo Separation Products) der Analyseeinheit eingebracht. Die Einheit wird zuvor mittels 4 Standardlösungen unterschiedlicher Konzentrationen der zu analysierenden Zucker Saccharose, Lactulose und Mannitol extern geeicht. Alle Standardlösungen enthalten außerdem die gleiche Menge des internen Standards wie die Harnproben (Tab. 11).

Tabelle 11: Konzentrationen der internen Eichlösungen für die Darmpermeabilitätstests

Standard

Mannitol [mmol/l]

Lactulose [mmol/l]

Saccharose [mmol/l]

Meso-Erythrit [mmol/l]

Turanose [mmol/l]

I

3

0,15

0,15

500

1,5

II

5

0,25

0,25

500

1,5

III

10

0,5

0,5

500

1,5

IV

20

1,0

1,0

500

1,5

Der Autosampler saugt die für die Analyse benötigte Probenmenge über eine Nadel ein. Dann wird die aufgenommene Probe mit der zuvor unter vierzigminütiger Heliumbegasung von Sauerstoff befreiten mobilen Phase aus 150 mMol NaOH gemischt. Die Herstellung der Natronlauge erfolgt durch Verdünnung von 50%iger NaOH mit Reinstwasser. Durch den von der Hochdruckpumpe (GP 40 Gradientenpumpe, Dionex GmbH, Idstein, Deutschland;


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mikroprozessorgesteuerte Zweikolbenpumpe mit variabler Kolbengeschwindigkeit) erzeugten Druck wird diese Mischung schließlich in die Hauptsäule (CARBOPAC™ PA 1, Dionex GmbH; Größe: 4x250 mm, Flußrate: 1 ml/min) zur Auftrennung des Stoffgemisches geleitet. Die einzelnen Bestandteile einer Probe wird mittels einer hinter die Trennsäule geschalteten Durchflußmeßzelle mit Goldelektrode und eines elektrochemischen Detektors (ED 40, Dionex; ) analysiert. Für die Bestimmung von Kohlehydraten hat sich die gepulste Amperometrie, eine spezielle Form der Gleichspannungs-Amperometrie, bewährt. Das Meßprinzip geht auf das Prinzip der Elektrolyse zurück, das chemische Signal wird in ein elektrisches umgewandelt. Es wird der Strom gemessen, der bei einer an einem Elektrodenpaar angelegten Gleichspannung durch Redoxreaktion mit der zu analysierenden Flüssigkeit (= Elektrolyt) fließt. Die in der Flüssigkeit enthaltenen Substranzen reagieren als Redoxpartner mit den Elektroden. Bei der gepulsten Amperometrie wird der gemessene Strom über eine definierte Zeit integriert und das angelegte Potential verläuft in der betrachteten Zeit wellenförmig. Der mit der Meßzelle verbundene Detektor leitet das elektrische Signal an den Computer, der mit einem Auswertungsprogramm bestückt ist, weiter. Die Ergebnisdarstellung erfolgt in Form von einer zeitabhängigen Kurve. Die Gipfel dieser Kurve werden in [mV] angegeben und entsprechen den einzelnen Zuckerfraktionen in der Probe. Die in der Probe jeweils enthaltene Zuckermenge läßt sich nach Integration d.h nach Berechnung der Fläche unter der Kurve (AUC) durch das Auswertungsprogramm errechnen.


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4.10 Statistische Datenanalyse und Darstellungsweise

Für die Datenanalyse wurde das computergestützte Statistikprogramm SPSS™ ( Version 8.0, SPSS Inc. Chicago, Illinois, USA) eingesetzt. Die Patientendaten wurden mit dem WILCOXON-Test für 2 verbundene Stichproben statistisch auf signifikante Unterschiede zu zwei Zeitpunkten getestet. Es wurden drei Vergleiche vorgenommen: vor TIPS zu jeweils 1, 6 und 12 Monaten nach TIPS. Als als signifikant verändert wurde ein Parameter betrachtet, wenn der p-Wert im betreffenden Vergleich < 0,05 war. Die Analyse der Verteilung der Nüchternblutglukose erfolgte mittels eines Chi-Quadrat-Tests. Die Daten der Kontrollgruppe wurden mit dem MANN-WHITNEY-U-Tests für 2 unverbundene Stichproben analysiert. Dabei wurden die Werte der Kontrollen nur mit den Werten der Patienten vor TIPS-Implantation verglichen. Als signifikant wurde ein p-Wert < 0,05 betrachtet.

Die graphische Darstellung erfolgt mittels Boxplots. N bezeichnet die Fallzahl zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten. Das graue Kästchen ist die Interquartildistanz FS d.h. der Bereich zwischen 25. und 75. Perzentile der Werte. Der schwarze Balken ( ) kennzeichnet den Median. Die vom Kästchen ausgehenden Linien verlaufen zu den extremen Werten innerhalb der „inneren Eingrenzung“ d.h. der Bereich zwischen 5. und 95. Perzentile (entsprechend innerhalb 1,5xFS). Die Ausreißer liegen noch weiter außerhalb dieser Werte und sind folgendermaßen definiert: Ausreißer außerhalb * = zwischen 1,5 und 3xFS, Ausreißer weit außerhalb O = oberhalb 3xFS.

Die Daten im folgenden Ergebnisteil sind als Median (Mittelwert x ± Standardfehler des Mittelwerts SEM) angegeben. Besteht ein signifikanter Unterschied, so ist der p-Wert in Klammern hinter dem Ergebnis angegeben.


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Thu Aug 15 17:11:10 2002