Gegenstand dieser Arbeit war die klinische sowie molekulargenetische Untersuchung einer Familie, bei welcher die Verdachtsdiagnose autosomal dominante lamelläre Ichthyose gestellt wurde. Eine im Vorfeld erfolgte genomweite Kartierung der Familie MDC-804 hatte einen maximalen Lod-Wert 2,8 für den Marker bei D1S498 auf Chromosom 1 ergeben. Mit den Daten der genomweiten Kartierung wurde eine Haplotypisierung mit anschließender Feinkartierung durchgeführt. Die Kandidatengenregion konnte damit auf einen Abschnitt von 23,4 cM eingegrenzt werden, in dem sich der epidermale Differenzierungskomplex (EDC) befand. Hier lag auch das für den Aufbau des „cornified envelope“ wichtige Gen LOR. Eine direkte Sequenzierung von LOR ergab die Mutation 730insG, die das Protein Loricrin um 22 Aminosäuren verlängert. Diese Mutation war in der Literatur dem Vohwinkel-Syndrom Typ Camisa zugeordnet und begründete die Diagnose Loricrin-Keratoderma. Aufgrund des Mutationsfundes und der Reevaluation der klinischen Merkmale wurde im Folgenden die Verdachtsdiagnose autosomal dominante lamelläre Ichthyose für die untersuchte Familie verworfen. Die Nachuntersuchung sowie die vergleichende Literaturanalyse führten zu folgenden Schlussfolgerungen: Für Loricrin-Keratoderma können eine honigwabenförmige Palmoplantarkeratose sowie eine leichte Ichthyose als Hauptmerkmale definiert werden. Als Nebenmerkmale wurden Pseudoainhums, Autoamputationen, Geburt als Kollodiumbaby, prominente Fingerknöchel sowie Hyperkeratosen an Knien und Ellenbögen herausgearbeitet. Basierend auf der klinischen Untersuchung der beschriebenen Familie sowie der Literaturrecherche werden Pseudoainhums hier erstmalig als fakultatives und Autoamputationen als Nebenmerkmal definiert. Somit ist die bisherige Nomenklatur mutilierende Keratoderma nicht treffend.

Diese genetisch als Loricrin-Keratoderma definierte Verhornungsstörung sollte nach den Ergebnissen dieser Arbeit aus klinischer Sicht als honigwabenförmige Palmoplantarkeratose mit Ichthyose bezeichnet werden.

Durch direkte Sequenzierung wurde nachgewiesen, dass Familien mit autosomal dominanter lamellärer Ichthyose keine Mutationen in LOR aufwiesen. Damit handelt es sich bei der autosomal dominanten lamellären Ichthyose mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht um eine Loricrin-Keratoderma.

Es gelang, eine molekulargenetische Standarddiagnostik zu etablieren. Die dafür als optimal eingestufte Methode stellt die direkte Sequenzierung an Patienten-DNA dar. Eine RNA-Untersuchung, für die RNA-Extraktion aus der Haut notwendig ist, ist für eine Standarddiagnostik nicht geeignet und bleibt Forschungszwecken vorbehalten.

Ein dritter Teil dieser Arbeit hatte die Expressionsanalyse mittels Pyrosequenzierung zum Gegenstand. An einem Einzelnukleotid-Polymorphismus konnten DNA- und RNA-Proben einer Patientin quantitativ untersucht werden. Hierbei ergab sich eine gleichwertige Expression von mutiertem und Wildtyp-Allel. Dieses Ergebnis unterstützt die momentan vorherrschende „gain-of-function“-Theorie des veränderten Loricrins.

Auch ein zur Imitation von Loricrin-Keratoderma entworfenes transgenes Mausmodell geht von einer gleichstarken Expression von mutiertem und Wildtyp-Loricrin-Allel aus. Diese Annahme konnte durch die hier vorgelegten Untersuchungen an einer Patientin bestätigt werden.