1 Einleitung

1.1 Überblick

↓1

Vorhofflimmern ist eine häufige Herzrhythmusstörung, die schwerwiegende Folgen haben kann. Bisherige, vor allem pharmakologische, Therapieoptionen führten nur zu unbefriedigenden Ergebnissen. Daher wurde in den letzten Jahren, auch durch das zunehmende Verständnis der Pathophysiologie, eine Vielzahl von nicht-pharmakologischen Therapieansätzen entwickelt. Eines dieser innovativen Behandlungskonzepte ist die bifokale rechtsatriale Überstimulation, deren Sicherheit und Wirksamkeit in der DUSTI-Studie untersucht wurde.

1.2 Klassifikation des Vorhofflimmerns

Vorhofflimmern kann nach ätiologischen oder elektrophysiologischen Gesichtspunkten und nach seiner klinischen Präsentation eingeteilt werden.1 Letztere hat entscheidende Bedeutung für die therapeutische Strategie und steht dadurch im Vordergrund.2 Erstmalig aufgetretenes (akutes) Vorhofflimmern wird dem länger bestehenden chronischen Vorhofflimmern gegenübergestellt. Tritt VHF immer wieder in kurzen (bis 24h, maximal 7 Tage), selbstlimitierenden Episoden auf, spricht man von paroxysmalem Vorhofflimmern. Kann man den Sinusrhythmus nur durch Kardioversion wiederherstellen, liegt persistierendes Vorhofflimmern vor. Ist eine Kardioversion nicht mehr möglich oder nicht gewünscht, besteht permanentes Vorhofflimmern.

Der Begriff chronisches Vorhofflimmern verliert aufgrund der Relevanz der Unterschiede zwischen paroxysmalem, persistierendem und permanentem VHF an Bedeutung, aber auch weil er als Gegenpol sowohl zu akutem VHF, als auch zu paroxysmalem VHF benutzt wurde. Der Trennung zwischen paroxysmalem und persistierendem VHF einerseits und persistierendem und permanentem VHF andererseits ist nicht immer scharf möglich. Paroxysmales VHF kann chronifizieren und in persistierendes oder permanentes VHF übergehen.
Aspekte dieser drei Manifestationsformen sind Thema der vorliegenden Arbeit.

↓2

Neu aufgetretenes VHF stellt andere therapeutische Ziele und wird im Folgenden nicht behandelt; ebensowenig wie VHF, das nach Herzoperationen auftritt und damit andere Grundlagen, Folgen und Therapieoptionen besitzt.3

1.3 Bedeutung des Vorhofflimmerns

1.3.1 Epidemiologie

Vorhofflimmern ist die häufigste behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung.4 Die Prävalenz in der westlichen Bevölkerung beträgt etwa 0,9%.5 Dabei ist sie stark altersabhängig. Während Vorhofflimmern bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen eine Rarität ist, beträgt die Prävalenz bei Personen über 40 Jahren 2,3%.5 Alle größeren amerikanischen und europäischen Kohortenstudien zeigen einen Anstieg von Inzidenz und Prävalenz mit dem Alter,6-10 der ab 65 Jahren nochmals zunimmt.

Abb. 1.1: Prävalenz von Vorhofflimmern

Das Diagramm zeigt die Prävalenz des Vorhofflimmerns in Abhängigkeit vom Lebensalter. (Daten der Framingham-Studie11)

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Die Daten der Framingham-Studie legen zumindest für Männer einen Anstieg der Prävalenz in den letzten Jahrzehnten nahe12. Die Gründe dafür sind noch nicht vollständig geklärt. Es wurde jedoch gezeigt, dass eine Zunahme von Risikofaktoren und kardialen Grunderkrankungen nicht allein für diesen Anstieg verantwortlich ist; einige Autoren vermuten die verbesserten Überlebensraten nach Myokardinfarkten und die Zunahme von herzchirurgischen Eingriffen als Ursachen.13 Durch diese Prävalenzsteigerung und die zunehmende Alterung in den Industrieländern wird VHF in den nächsten Jahrzehnten noch häufiger werden und damit eine noch größere Bedeutung erlangen.

Etwa ein Viertel bis die Hälfte der Patienten leidet unter paroxysmalem Vorhofflimmern.2,6,7 Diese Zahl ist jedoch mit großen Unsicherheiten behaftet, da sich paroxysmales Vorhofflimmern oft der Diagnostik entzieht. Dadurch liegt der wahre Wert der Vorhofflimmerprävalenz eher noch höher als oben angegeben. Paroxysmales Vorhofflimmern birgt zumindest teilweise dieselben Risiken wie chronisches Vorhofflimmern 2,14,15 und geht außerdem oft in dieses über (nach 10 Jahren bei 25 - 33% der Patienten).2,16

1.3.2 Ursachen des Vorhofflimmerns

Schon lange ist die rheumatische Herzerkrankung als Risikofaktor (adjustiertes multivariates relatives Risiko (RR) 8,3-15,3)6 für Vorhofflimmern bekannt. Durch intensive epidemiologische Studien sind weitere Risikofaktoren sowie prädisponierende Krankheiten für die Entstehung von Vorhofflimmern ermittelt worden.7-9,17

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Risikofaktoren im weiteren Sinne sind Alter (RR ca. 2 pro 10 Jahre) und männliches Geschlecht (RR ca. 1,5). Chronische Herzinsuffizienz (RR ca. 3), Herzklappenerkrankungen (RR ca. 2) und Myokardinfarkt (RR ca. 2, nicht in allen zitierten Studien signifikant) begünstigen die Entwicklung von Vorhofflimmern. Von den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren war nur Hypertonus (RR ca. 1,5) ein unabhängiger signifikanter Risikofaktor. Diabetes mellitus, Adipositas und Rauchen sind zwar überzufällig häufig mit Vorhofflimmern assoziiert, haben aber der Mehrzahl der Studien zufolge keine eigene Bedeutung als Risikofaktor. Andere zu Vorhofflimmern prädisponierende Erkrankungen, die aufgrund ihrer geringen Prävalenz nicht in Kohortenstudien untersucht wurden, sind Kardiomyopathien, herzchirugische Eingriffe, die thyreotoxische Krise, Alkoholexzesse und sehr seltene genetische Defekte.

Liegt Vorhofflimmern vor, ohne dass gleichzeitig andere kardiovaskuläre Erkrankungen bestehen, spricht man von Lone Atrial Fibrillation (unübliche deutsche Bezeichnung: "idiopathisches" Vorhofflimmern).

Die Prävalenz des Lone Atrial Fibrillation ist schwierig zu schätzen, die Angaben schwanken von 2,1% bis 11,4% der Patienten mit VHF, abhängig vom Altersprofil der untersuchten Patienten. Die Definition als eigenständige Entität hat ihre Berechtigung, da die Prognose des Lone Atrial Fibrillation, insbesondere hinsichtlich des Schlaganfallrisikos bei Patienten unter 60 Jahren günstig ist.18 Neueren Untersuchungen zufolge gilt dies jedoch nur für Patienten mit paroxysmalem Lone Atrial Fibrillation.16

1.3.3 Folgen des Vorhofflimmerns

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Vorhofflimmern ist assoziiert mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität.

Nachdem lange Zeit unklar war, ob VHF nur als Marker für eine schwerwiegende kardiale Grunderkrankung mit Übersterblichkeit assoziiert war, konnte in neueren Studien gezeigt werden, dass es unabhängig von Grunderkrankungen einen eigenständigen Risikofaktor für den Tod darstellt. Das relative Risiko wird mit 1,3 bis 1,5 (Männer)8 bzw. 1,9 (Frauen)19 angegeben.Die schwerwiegendsten Folgen des Vorhofflimmerns sind Thrombembolien, insbesondere Schlaganfälle, durch im linken Vorhof gebildete Thromben.

In der Framingham-Studie hatten Patienten mit VHF ein fast fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko.20 Auch nach Adjustierung nach anderen Risikofaktoren für Schlaganfall blieb, je nach Alter, ein relatives Risiko von 2,6 - 4,5. Schlaganfälle bei VHF sind doppelt so oft tödlich wie Schlaganfälle anderer Ursache.21 Vorhofflimmern ist, vor allem im höheren Lebensalter für einen bedeutenden Anteil aller Schlaganfälle verantwortlich, bei über 80-jährigen Patienten für bis zu 23,5% aller Insulte.20

↓6

Das Schlaganfallrisiko ist jedoch nicht für alle Patienten gleich. Klinische Prädiktoren für einen ischämischen Insult sind höheres Alter, ein bereits stattgefundenes thrombembolisches Ereignis, Bluthochdruck und Diabetes. So haben pro Jahr nur 1% der unter 65-Jährigen ohne diese Risikofaktoren eine Thrombembolie, aber mehr als 8% der über 75-Jährigen mit mindestens einem Risikofaktor.14 Zur weiteren Risikostratifizierung kann die Echokardiografie beitragen.22 Eingeschränkte linksventrikuläre Funktion, ein erhöhter linksatrialer Durchmesser23 und eine verminderte Flussgeschwindigkeit im linken Vorhofohr24 sind Prädiktoren des Schlaganfalls bei Vorhofflimmern.

Die bedeutendste hämodynamische Konsequenz von Vorhofflimmern ist die Verschlechterung der linksventrikulären Funktion in Ruhe und bei Belastung.

Im VHF entfällt die aktive Füllung der Ventrikel durch die Vorhofkontraktion. Dadurch verringert sich das Herzzeitvolumen um etwa 15-20%.25

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Einerseits durch das VHF selbst, als auch als Folge der Gegenregulation durch sympathische und humorale Mechanismen, ist die Herzfrequenz bei Vorhofflimmerpatienten in der Regel erhöht. Das vermag zwar Defizite in der Auswurfleistung teilweise zu kompensieren,26 hat jedoch eine verminderte Herzökonomie zur Folge. Langfristig kann daher eine "Tachykardie-induzierte Kardiomyopathie" eintreten, die zumindest teilweise reversibel ist.27 Die aussagekräftigsten Untersuchungen über das Ausmaß der Herzleistungsminderung sind Untersuchungen, die die Herzleistung unter VHF mit der im Sinusrhythmus nach Kardioversion bei denselben Patienten vergleichen. Hier zeigte sich, dass sich die Ejektionsfraktion und die maximale Sauerstoffaufnahme unter Belastung nach Kardioversion signifikant erhöhten.28 Obwohl die Herzfrequenz und die Vorhofkontraktion schon nach einer Woche Normalwerte aufwiesen, dauerte es einen Monat bis der volle Effekt der Verbesserung der Herzleistung eintrat. Dies bestätigt die Theorie der reversiblen "Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie".

Ebenfalls leistungseinschränkend ist der Verlust den präzisen Regulation der Herzfrequenz je nach körperlicher Belastung.

Neben dem Embolierisiko und dem Einfluss des Vorhofflimmerns auf die Herzleistung spielen die subjektiv empfundenen Symptome eine bedeutende Rolle. Obwohl VHF gelegentlich asymptomatisch und dadurch ein Zufallsbefund ist, sind doch viele Patienten durch Symptome stark beeinträchtigt.

↓8

Zum einen folgen die Beschwerden aus der verminderten Auswurfleistung bei Herzinsuffizienz oder bradykarder AV-Überleitung bzw. der vegetativen Gegenregulation, z.B. Synkopen, Schwindel, Schwäche, Dyspnoe, Schweißausbrüche, Unruhe und Angst. Zum Zweiten kann die zu schnelle oder unregelmäßige AV-Überleitung zu Herzstolpern, Palpitationen, Herzrasen und Angina pectoris führen. Zum Dritten beeinträchtigen Nebenwirkungen der Therapie die Lebensqualität. Da die subjektive Beeinträchtigung entscheidend für das Ausmaß der Nutzung von Ressourcen des Gesundheitssystem ist, wurde in letzter Zeit verstärkte Aufmerksamkeit auf die Lebensqualität von Patienten mit VHF gerichtet. Dabei zeigte sich, dass diese stärker oder ebenso stark wie Patienten mit schwerwiegenden strukturellen Herzerkrankungen, z.B. koronarer Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz, in ihrer Lebensqualität beeinträchtigt sind.29 Die Symptomatik korreliert jedoch nicht oder nicht wesentlich mit objektiven klinischen Messwerten, wie Häufigkeit und Dauer der Vorhofflimmerepisoden29,30 oder NYHA-Klassifikation.29

1.4 Therapie des Vorhofflimmerns

Zur Behandlung des Vorhofflimmerns gibt es vielfältige Therapieoptionen, deren Wahl zum einen von individuellen Eigenheiten des Patienten, zum anderen von der Art des VHF bestimmt wird. Peters et al. stellten einen umfassenden Therapiealgorithmus vor.31

Abb. 1.2: Therapie des Vorhofflimmerns

Therapiestrategien nach Prystowsky,32 Erläuterungen im Text

↓9

Basis einer jeden Therapie ist die Thrombembolieprophylaxe. Diese wird abgestuft nach den individuellen Risikofaktoren für einen Schlaganfall entweder mit Cumarinderivaten (empfohlene INR 2,0 - 3,0) oder mit ASS (Dosierung 75-300mg) durchgeführt.33

Cumarine senken signifikant die Inzidenz von Schlaganfällen und werden daher für alle Patienten mit mittlerem oder hohem Schlaganfallrisiko empfohlen.34 Aspirin ist weniger wirksam, hat aber vermutlich kein wesentliches Blutungsrisiko und wird daher für Patienten mit geringem Schlaganfallrisiko empfohlen.

Neben der Antikoagulation gibt es grundsätzlich zwei Therapiestrategien.

↓10

Eine Strategie beinhaltet die Kontrolle und Pseudoregularisierung der Kammerfrequenz mit Betablockern, Kalziumantagonisten oder Digitalisglykosiden35 und zusätzlich oder alternativ die Schrittmacherimplantation bei bradykardem Ventrikel (Frequenzkontrolle). Als Ultima Ratio zur Frequenzkontrolle bleibt die AV-Knoten-Ablation mit Schrittmacherimplantation oder, vermutlich etwas weniger effektiv, die AV-Knoten-Modifikation.36 Die AV-Knoten-Ablation mittels Radiofrequenzenergie ist bei Patienten mit hochsymptomatischem pharmakotherapieresistenten VHF hochwirksam zur Verminderung der Symptomatik und verbessert die Herzfunktion; Medikamente und ihre Nebenwirkungen werden eingespart, die Therapie ist kostengünstig und erhöht vermutlich die Mortalität nicht.37,38 In diesem Patientenkollektiv scheint sie der Pharmakotherapie überlegen.39-41 Da die Vorhofaktion nicht beeinflusst wird - die Chronifizierung von paroxysmalem Vorhofflimmern wird sogar begünstigt39,40 - bleiben jedoch das Embolierisiko bestehen und die Hämodynamik beeinträchtigt.

Für Patienten mit permanentem VHF ist definitionsgemäß Frequenzkontrolle die einzig mögliche Therapiestrategie.

Die andere Therapiestrategie ist die medikamentöse oder, effektiver, die elektrische Kardioversion von persistierendem VHF in Sinusrhythmus42 und der Versuch diesen Sinusrhythmus mittels antiarrhythmischer Therapie zu erhalten (Rhythmuskontrolle). Bei Patienten mit paroxysmalem VHF entspricht dem die Rezidivprophylaxe nach spontaner Kardioversion.

↓11

Unter antiarrhythmischer Medikation ist etwa die Hälfte der Patienten nach einem Jahr noch im Sinusrhythmus, verglichen mit etwa einem Viertel ohne Medikation.43,44 Diesem bescheidenen Erfolg steht jedoch zumindest in einigen Patientengruppen eine dreifach erhöhte Mortalität unter Antiarrhythmika gegenüber.43,45 Amiodaron scheint die beste Wirkung zu besitzen,46 weist allerdings viele extrakardiale Nebenwirkungen auf. Da sich insgesamt bisher kein Antiarrhythmikum eindeutig überlegen gezeigt hat, sollte die Auswahl individuell an Grund- bzw. Begleiterkrankungen orientiert sein.47 Wiederholte Kardioversionen und gegebenenfalls der Wechsel des Medikaments können die Langzeitergebnisse verbessern,47,48 sind allerdings aufwändig.

Ein implantierbarer atrialer Defibrillator könnte wiederholt nötige externe Kardioversionen ersetzen, erste Studien zeigen die sichere Anwendbarkeit.49 Sinnvoll scheint er jedoch nur für ausgewählte Patienten mit symptomatischem, langanhaltendem VHF mit einer Häufigkeit von etwa einmal pro Woche bis einmal alle drei Monate, die nur etwa 8% der Vorhofflimmerpatienten ausmachen.50

Die invasivste und aufwendigste Methode zur Rhythmuskontrolle ist die sogenannte MAZE-Operation, eine durch Cox et al. eingeführte chirurgische Kompartimentierung der Vorhöfe.51 Durch Narben, die durch Inzision der Vorhöfe erzeugt werden, ist nicht genügend zusammenhängendes Vorhofmyokard für die Aufrechterhaltung des VHF vorhanden. So behandelte Patienten haben zu 99% kein VHF mehr, bei erhaltener atrioventrikulärer Synchronität und in der Regel guter atrialer Transportfunktion.52

↓12

Die MAZE-Operation kommt meist nur für Patienten in Frage, die sich aus anderen Gründen einer Operation am offenen Herzen unterziehen müssen; deswegen wurde in den letzten Jahren verstärkt versucht, analoge Läsionen durch transvenöse Radiofrequenz-Katheterablation zu erzeugen.53 Die bisherigen Ergebnisse zeigen die Machbarkeit dieses Therapieansatzes, lassen aber auch noch viele ungelöste Probleme erkennen.54 Die Kompartimentierung nur des rechten Vorhofs erscheint technisch gut beherrschbar und komplikationsarm, ist aber nur bei wenigen Patienten ausreichend. Die biatriale Kompartimentierung ist erfolgreicher, aber technisch sehr kompliziert und mit mehr Komplikationen behaftet.55,56

Vorhofflimmern, das durch einen schnell feuernden Focus initiiert wird, kann mittlerweile durch Radiofrequenzablation dieser Ektopie57,58 oder, technisch aufwändiger, durch elektrische Isolierung potenzieller Foci in den Pulmonalvenen59 erfolgreich behandelt werden. Allerdings ist nur bei einem kleinen Teil der VHF-Patienten ein Focus zu ermitteln, weil nach klinischen Aspekten nur wenige (ca. 4%53) Patienten fokales VHF haben und auch, weil sich ein vorhandener Focus nicht immer bei der elektrophysiologischen Untersuchung entdecken lässt.60 Außerdem wurden bei der Ablation zwar seltene, aber schwerwiegende Komplikationen, wie Hämoperikard, Embolien und Pulmonalvenenstenosen beschrieben, so dass insgesamt die routinemäßige klinische Anwendung noch entfernt scheint.60

Da nach Restauration des Sinusrhythmus die Vorhofsystole wieder zur Ventrikelfüllung beitragen kann, die Herzfrequenz wieder physiologisch reguliert wird, der regularisierte Blutfluss im Vorhof die Gefahr der Thrombenbildung verringern sollte und keine Symptome durch irregulären Kammerrhythmus mehr entstehen können, müsste Rhythmuskontrolle der Frequenzkontrolle überlegen sein. Große multizentrische Studien (PIAF, AFFIRM, RACE, STAF) zeigten jedoch, dass in einem unselektierten Patientenkollektiv die Frequenzkontrolle der Rhythmuskontrolle hinsichtlich der Mortalität, der Morbidität und der Lebensqualität mindestens ebenbürtig ist.61-64 Die theoretischen Vorteile der Rhythmuskontrolle schlagen sich nicht in der Praxis nieder, weil Rhythmuskontrolle auf lange Sicht relativ häufig nicht zu erreichen ist, jedoch ein höheres Potential unerwünschter Wirkungen birgt. Die Antikoagulation sollte auch bei Rhythmuskontrolle angesichts der häufigen VHF-Rezidive nur vorsichtig beendet werden.

↓13

Bei oligosymptomatischen Patienten scheint somit eine alleinige Frequenzkontrolle ausreichend, wenn sich eine Rhythmuskontrolle nur mit aggressiver Therapie erreichen ließe. Für Patienten, die unter VHF hochsymptomatisch sind oder deren Kammerfrequenz sich nicht ausreichend regulieren lässt, verbleibt die Entscheidung zwischen AV-Knoten-Ablation oder intensivierten Bemühungen zur Rhythmuskontrolle, auch durch innovative nicht-pharmakologische Methoden.

Angesichts der enormen Bedeutung des VHF und der letztlich noch unbefriedigenden Behandlungsergebnisse wurde in den letzten Jahren viel geforscht, einmal um die bisherigen Therapiemethoden zu evaluieren und zu verbessern, aber auch, um die elektrophysiologischen Grundlagen des Vorhofflimmerns auszuleuchten und damit den Weg für neue Therapien zu ebnen.

1.5 Elektrophysiologie des Vorhofflimmerns und neue Therapieansätze

1.5.1 Elektrophysiologische Grundlagen

Um Methoden für eine kausale und kurative Therapie des VHF zu entwickeln, muss man die elektrophysiologische Ursachen für diese Herzrhythmusstörung kennen.

↓14

Prinzipiell gibt es drei verschiedene Mechanismen, die tachykarde Herzrhythmusstörungen auslösen: Gesteigerte bzw. abnorme Automatie, getriggerte Aktivität und Wiedereintritt (Reentry). Im allgemeinen wird Vorhofflimmern auf Reentry, das heißt das Kreisen von Erregungswellen zurückgeführt. In den sechziger Jahren etablierte Moe die "multiple-wavelet" - Hypothese,65 wonach Vorhofflimmern auf multiplen, unabhängigen, mobilen Erregungskreisen beruht. Einmal initiiert, sollen diese Erregungskreise ständig ihre Größe, ihre Konfiguration und ihre Lokalisation verändern, immer abhängig von den aktuellen lokalen Refraktär- und Leitungseigenschaften des Vorhofmyokards. Einzelne Erregungskreise würden zufällig spontan terminieren, andere aber reinduziert werden. Die Stabilität solch einer Rhythmusstörung hängt von der Anzahl gleichzeitig aktiver Erregungskreise ab. Die maximal mögliche Anzahl wird von der verfügbaren Masse erregbaren Gewebes und von der Länge der Kreisbahn (Wellenlänge) bestimmt.

Diese Hypothese konnte experimentell unterstützt werden,66 die Mannigfaltigkeit der Befunde beim Mapping von VHF deutet allerdings daraufhin, dass die Multiple-Wavelet-Hypothese nicht alle VHF-Formen beschreibt.67

1.5.2 Elektrophysiologisches Substrat und Initiation von Reentrys

Im gesunden Myokard kommt es aufgrund der allseitigen Erregungsausbreitung nicht zum Wiedereintritt, Voraussetzung dafür ist ein pathologisches Substrat. Zum einen ist eine potenzielle kreisförmige Erregungsausbreitung durch eine anatomisch vorgeformte Bahn (z.B. die Ostien der Hohlvenen) oder um ein funktionelles Hindernis (z.B. Gewebe, das noch refraktär ist), vonnöten. Zum zweiten muss die Länge der Erregungswelle, die das Produkt von Refraktärzeit und Leitungsgeschwindigkeit ist, kürzer sein als die Kreisbahn selbst.

↓15

Das Kreisen einer Erregungswelle in genau einer definierten Bahn (closed-circuit-reentry) ist mit der dynamischen Natur des Reentry beim VHF nicht vereinbar. Daher wurden verschiedene dynamische Modelle für ein funktionelles Reentry vorgelegt.68 Beim "leading-circle-reentry" etabliert sich ein Reentry um eine refraktäre Myokardzone, die von Tochterwellen stets refraktär gehalten wird. Je nach den lokalen elektrischen Gegebenheiten, kann diese Welle sich bewegen, andere Reentrys initiieren oder selbst terminieren. Beim "spiral-wave-reentry" ist kein refraktärer Kern nötig, Wellenfronten kreisen spiralförmig um einen imaginären Mittelpunkt.

Einzelne refraktäre Bezirke innerhalb erregbaren Myokards finden sich dann, wenn die lokale Refraktärzeit an verschiedenen Orten unterschiedlich ist ("dispersion of refractoriness") oder wenn durch eine gestörte intraatriale Erregungsleitung, z.B. bei strukturellen Herzerkrankungen, die Vorhöfe asynchron erregt werden.

Die Dispersion der Refraktärzeiten ist bei VHF-Patienten größer als bei Patienten ohne VHF.69,70 Allessie et al. konnten zeigen, dass Unterschiede in der Refraktärzeit zweier benachbarter Vorhofareale von 11-16ms ausreichen können, einen unidirektionalen Block bei vorzeitig einfallenden Depolarisationen zu erzeugen.71 Neben der Dispersion der Refraktärzeiten ist auch die Dispersion der atrialen Erholungszeiten (Summe aus Aktivierungszeit und Refraktärzeit) ein Maß, das die Vulnerabilität für VHF beschreibt.70 Frühzeitig einfallende Extrasystolen weisen bei VHF-Patienten deutliche Leitungsverzögerungen auf.72,73 Die dadurch entstehende inhomogene atriale Depolarisation könnte ein Reentry auslösen. Spach et al. zeigten, dass die Kombination von anisotroper Erregungsausbreitung und inhomogener Repolarisation die Grundlage für die Initiation von Reentrys darstellt.74

↓16

Diese komplexen elektrophysiologischen Veränderungen bilden mit strukturellen Vorhofveränderungen, wie Dehnung, Fibrosierung und Änderungen der vegetativen Innervation, das Substrat des Vorhofflimmerns.

Für die Initiation von Reentrys gibt es verschieden Mechanismen (Trigger). Manchen Vorhofflimmerepisoden geht eine Bradykardie voraus. Extrasystolen, die in eine vulnerable Phase, in der Teile des Vorhofs noch refraktär sind, einfallen, werden für die Mehrzahl der Patienten als Auslöser angenommen.75 Diese Extrasystolen können von verschiedenen links- und rechtsatrialen Regionen ausgehen,76 zu etwa 50% entstammen sie der Region der Pulmonalvenenostien.77 Die Beobachtung, dass die atriale Erregung initial stabil ist, die Erregungsfronten mit der Zeit aber fragmentieren,76 stützt die Theorie der dynamischen Reentry-Kreise. Ähnlich wie Extrasystolen können auch supraventrikuläre Tachykardien VHF auslösen.

1.5.3 Fokales Vorhofflimmern

Ein anderer Mechanismus für VHF, bei dem kein multiples Reentry besteht, wurde erst in den letzten Jahren entdeckt und erforscht. Haissaguerre et al. konnten zeigen, dass bei einem Teil der Patienten einzelne sich schnell entladende Foci (häufig in den Pulmonalvenen lokalisiert) den Vorhof zentrifugal erregen und dadurch VHF erzeugen.78 Patienten mit einem fokal initiierten VHF unterscheiden sich deutlich vom normalen Patientengut mit VHF. Sie sind jung, meist ohne strukturelle Herzerkrankung, haben paroxysmales VHF und häufig monomorphe SVES.

↓17

Pulmonalvenenfoci können auch Trigger für multiple-wavelet-VHF sein.

1.5.4 Elektrophysiologisches Remodeling

Damit wird deutlich, dass VHF keine einheitliche Krankheitsentität darstellt. Es gibt mehrere Mechanismen, die VHF begünstigen, initiieren und aufrechterhalten. In jüngster Zeit wurde jedoch deutlich, dass es - unabhängig vom Beginn des VHF- eine "gemeinsame Endstrecke" der Pathophysiologie des Vorhofflimmerns gibt.

Aufgrund der Beobachtung, dass die Konversion von VHF in Sinusrhythmus mit zunehmender Dauer immer schwieriger wird,48 wurde vermutet, dass VHF selbst die Aufrechterhaltung von VHF begünstigt ("AF begets AF"). Wijffels et al. konnten dies 1995 sehr elegant experimentell bestätigen79. Durch Hochfrequenzstimulation konnte in Ziegen VHF induziert werden. Initial dauerten diese VHF-Episoden nur wenige Sekunden. Ein Computer sorgte dafür, dass bei jeder Spontankonversion in Sinusrhythmus sofort wieder VHF induziert wurde. Die VHF-Episoden dauerten immer länger an, so dass nach im Mittel 7 Tagen ein anhaltendes Vorhofflimmern bei 10 von 11 Ziegen bestand. Elektrophysiologische Untersuchungen ergaben, dass sich die Eigenschaften des Vorhofmyokards unter VHF änderten (Elektrisches Remodeling). Innerhalb von 24 Stunden zeigte sich eine ausgeprägte Verkürzung lokaler Refraktärperioden. Die Verkürzung war bei niedrigen Herzfrequenzen ausgeprägter als bei hohen, was zu einer Abschwächung oder gar Umkehrung der physiologischen Frequenzanpassung der Refraktärzeit führte. Nach Konversion in den Sinusrhythmus waren sämtliche Veränderungen innerhalb weniger Tage komplett reversibel.

↓18

Andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass eine gesteigerte Heterogenität der lokalen Refraktärzeit (dispersion of refractoriness) ein weiterer wichtiger Aspekt des Remodelings ist und die Aufrechterhaltung des VHF begünstigt.80-82

Neben den elektrischen Eigenschaften verändern sich parallel die Gewebestruktur und Kontraktilität des Vorhofmyokards (Strukturelles und Kontraktiles Remodeling). Die Zahl der Myofibrillen nimmt ab, das Sarkoplasmatische Retikulum degeneriert, die Expression interzellulärer Verbindungsproteine (Connexine) und zahlreicher Ionenkanäle - hier liegt die Verbindung zum elektrischen Remodeling - wird verändert, es kommt zu zellulärer Myolyse und verminderter atrialer Kontraktilität.68,83,84 Diese strukturellen Veränderungen sind zumindest kurzfristig nicht reversibel.85

Weitergehende Untersuchungen legen nahe, dass Remodeling weder durch einen veränderten Einfluss des vegetativen Nervensystems, atriale Ischämie, atriale Dehnung, noch die Erhöhung der Sekretion des atrialen natriuretischen Faktors bewirkt wird, sondern die erhöhte atriale Frequenz selbst die entscheidende Ursache für das Remodeling ist.86 Es wird vermutet, dass die Veränderungen eine Reaktion der Vorhofmyokardzellen auf eine Kalzium-Überladung durch häufige Depolarisationen sind.83

↓19

Aufgrund der schnellen atrialen Erregung geschieht das elektrische Remodeling bei allen Formen des VHF. Demzufolge führt es unabhängig davon, wie das VHF begann - ob als einzelner Reentry mit Tochterwellen oder durch einen schnell feuernden Focus - zu einer gemeinsamen Endstrecke, indem die Wellenlänge heterogen reduziert und damit ein Multiple-Wavelet-Reentry gefördert wird. Eine Übersicht über die Pathophysiologie des VHF gibt Abbildung 1.3.


Abb. 1.3: Pathophysiologie des Vorhofflimmerns

1.5.5 Klinische Implikationen

Diese Theorien über die Elektrophysiologie des VHF erklären viele klinische Beobachtungen und offerieren neue Therapieansätze. Je mehr Myokard(fläche) vorhanden ist, desto mehr multiple Erregungswellen können bestehen. Das erklärt, warum dilatierte Vorhöfe zu VHF prädisponieren. Andererseits bietet sich die Möglichkeit, durch funktionelle Verkleinerung der Vorhöfe, z.B. durch die MAZE-Operation (siehe Kapitel 1.4), ein VHF unmöglich zu machen. Eine verkürzte Refraktärzeit und damit eine kleinere Wellenlänge gestattet ebenfalls mehr Reentrys. Über diesen Mechanismus könnte die bekannte fibrillogene Wirkung von hohem Vagotonus oder Hyperthyreose vermittelt werden. Die Verlängerung der Refraktärzeit durch Antiarrhythmika der Klassen IA, IC, II und III erklärt ihre Wirksamkeit gegen VHF.

↓20

Vorhofflimmern, das durch einen schnell feuernden Focus initiiert oder aufrechterhalten wird, kann durch Radiofrequenzablation dieser Ektopie (siehe Kapitel 1.4) erfolgreich behandelt werden. Leitungsstörungen und elektrische Inhomogenität begünstigen Reentrys. Das könnte erklären, warum strukturelle Herzerkrankungen VHF begünstigen. Präventive Schrittmacherstimulation kann diese Ursachen für VHF beeinflussen. Dazu wurden in den letzten Jahren verschiedene Ansätze erforscht.

1.6 Präventive Schrittmacherstimulation

Bei retrospektiven Analysen verschiedener Schrittmacherbetriebsarten wurde entdeckt, dass sich VHF bei Vorhofstimulation (AAI- oder DDI/DDD-Modi) weniger häufig entwickelte (1,7%/Jahr vs. 8,3%/Jahr) als bei Ventrikelstimulation (VVI-Modus).87 Prospektive, randomisierte Studien bestätigten diese Ergebnisse,88-90 die damit nicht nur auf Selektionsbias beruhen. Allerdings lassen diese Studien offen, ob atriale Stimulation präventiv wirkt oder aber die ventrikuläre Stimulation VHF begünstigt.

Es gibt verschiedene mögliche Mechanismen für die präventive Wirkung der Vorhofstimulation. Einerseits können Trigger des VHF unterdrückt werden, andererseits kann das pathologische Substrat beeinflusst werden. Weil sich die unter Vorhofflimmern veränderten elektrischen Eigenschaften im Sinusrhythmus wieder normalisieren können (reverse remodeling),91 sollte jede wirksame Therapie mit der Zeit noch erfolgreicher werden. Eine Übersicht bietet
Tabelle 1.1.

↓21

Tab. 1.1: Potenzielle Wirkmechanismen von Schrittmacher-Stimulation zur VHF-Prävention

 

Stimulationsort:

lateral

septal

CS

biatrial

dual-

+CAP

Wirkmechanismus:

    

site

 
       

Bradykardieprophylaxe:
(vagales VHF wird eliminiert, bradykardisierende Antiarrhythmika möglich, Dispersion der Refraktärzeiten gesenkt, Elimination bradykarder Trigger)

+

+

+

+

+

+

SVES-Suppression

+

+

+

+

+

++

Hämodynamische Vorteile
(atriale Synchronisation)

-

+?

+?

+?

+?

-

Korrektur intraatrialer Leitungsverzögerungen

-

+

+

+

+

-

vorzeitige Erregung kritischer Areale
(Koch'sches Dreieck)

-

+

+?

+

+

-

Auflösen von Leitungsblocks

-

-

-

+

+

-


Potentielle Wirkmechanismen verschiedener Stimulationsorte (lateral=laterale Wand des rechten Vorhofs oder rechtes Vorhofohr; septal=Vorhofseptum; CS=im Koronarsinus; biatrial=lateral und CS; dual-site=lateral und septal) und Stimulationsalgorithmen (+CAP (consistent atrial pacing)=Algorithmen zur möglichst permanenten Vorhofstimulation, könnten mit allen Stimulationsorten kombiniert werden)
- keine Wirkung zu erwarten, +? Wirkung fraglich, + Wirkung zu erwarten, ++ gute Wirkung zu erwarten

Atriale Stimulation könnte die Häufigkeit von SVES vermindern. Bradykardien, die (insbesondere das sogenannte vagal-induzierte) VHF auslösen können, werden vermieden.92

Viele kleinere Studien untersuchten, ob eine höhere atriale Stimulationsfrequenz, die zu vermehrter atrialer Stimulation führt (overdrive pacing), VHF-Rezidive unterdrückt. Ihre Ergebnisse sind widersprüchlich; während einige Autoren eine positive Wirkung beschreiben,93-95 zeigt die Mehrzahl der Studien keinen Effekt.96-99 Die bisher oft ungenügende Wirkung könnte auf der unzureichenden atrialen Stimulationsrate beruhen.

↓22

Um atrial möglichst permanent zu stimulieren, wurden daher diverse Algorithmen entwickelt, die z.B. die intrinsische Herzfrequenz ermitteln und gegebenenfalls die Stimulationsfrequenz temporär erhöhen. Bisherige Studien zeigen, dass durch solche Überstimulationsalgorithmen der Anteil atrialer Stimulation erhöht wird und weniger SVES auftreten.100-102 Eine Prävention von VHF durch diese Algorithmen konnte nur von wenigen Studien gezeigt werden,103 überwiegend fand sich kein positiver Einfluss der Überstimulationsalgorithmen.100-102

Hinsichtlich der Modifikation des Substrats durch Stimulation ist anzunehmen, dass der Ort der Stimulation Einfluss auf ihre Wirkung hat.

So stellten Papageorgiou et al. fest, dass die Leitungsgeschwindigkeit von vorzeitigen atrialen Depolarisationen gerade im Bereich des Koch'schen Dreiecks, einer rechtsatrialen Region nahe dem AV-Knoten, begrenzt von der Todaro-Sehne, dem septalen Trikuspidalsegel und dem Vorderrand des Koronarsinusostiums, signifikant verlängert ist.104 Sie vermuteten, dass die damit verbundene Anisotropie durch vorzeitige Depolarisation dieses Bereichs mittels Schrittmacherstimulation nahe dem Koch'schen Dreieck, z.B. im Vorhofseptum am Ostium des Sinus coronarius, vermieden werden kann. Unter solcher Stimulation konnten hochrechtsatriale Extrastimuli kein VHF mehr induzieren.105 In einer klinischen Studie wurde eine präventive Wirkung der septalen Stimulation gezeigt.106

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Neben der vorzeitigen Erregung von Gebieten mit kritischen elektrischen Eigenschaften werden noch weitere Wirkmechanismen der septalen Stimulation diskutiert. Bei Patienten mit normaler AV-Überleitung, aber verzögerter linksatrialer Aktivierung könnte die septale Stimulation durch die schnellere linksatriale Erregung zu einer verbesserten Hämodynamik führen. Atriale Dehnung begünstigt VHF, im Umkehrschluss sollte die verbesserte Hämodynamik die Rezidivrate von VHF senken. Prakash et al. fanden unter kombinierter lateraler und septaler Stimulation einen besseren linksatrialen Transport in Vergleich zu rechtsatrial lateraler Stimulation und damit assoziiert eine verlängerte VHF-rezidivfreie Zeit.107

Durch septale Stimulation werden beide Vorhöfe in etwa gleichzeitig erregt, intraatriale Leitungsverzögerungen werden aufgehoben, so dass eine Reentry-Initiation schlechter möglich ist.108 Auf dieser Idee der elektrischen Resynchronisation beruht auch die Stimulation am Bachmann-Bündel, einem Muskelfaserbündel, das rechten und linken Vorhof elektrisch verbindet. Bailin et al. fanden dabei eine verminderte Progression zu chronischem VHF, gegenüber normaler Stimulation im rechten Vorhofohr.109

Mittels gleichzeitiger Stimulation an mehreren Orten lässt sich eine gute Synchronität erreichen, funktionelle Leitungsblocks können verhindert werden.110 Optimal zur Synchronisation der Vorhöfe sollte die biatriale Stimulation sein, bei der neben einer rechtsatrialen Stimulation zusätzlich mit einer Elektrode im Sinus coronarius der linke Vorhof direkt stimuliert wird. Die atriale Aktivierungszeit ist bei biatrialer Stimulation kurz.111,112 Durch linksatriale Stimulation kann außerdem die Heterogenität der Repolarisation vermindert werden.112 Bei Patienten mit intraatrialem Block (definiert als P-Wellen-Dauer > 120ms) konnte durch biatriale Stimulation die Inzidenz von supraventrikulären Tachyarrhythmien gesenkt werden.113,114 Prospektive randomisierte Studien (z.B. SYNBIAPACE) zeigten einen Trend, aber keinen signifikanten Vorteil der biatrialen Stimulation gegenüber rechtsatrialer Stimulation.115,116 Außerdem ist die stabile Positionierung der linksatrialen Sonde im Sinus coronarius problematisch, Dislokationen sind häufig.114,116,117

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Eine weitere vielversprechende Methode zur präventiven Stimulation, die ohne Sonde im Sinus coronarius auskommt, wurde von Saksena et al. eingeführt. Durch bifokale rechtsatriale Stimulation - durch Sonden hochrechtsatrial und in der Nähe des Ostiums des Sinus coronarius - konnte die Rezidivhäufigkeit von VHF gesenkt werden.118 Diese auch "dual-site Stimulation" genannte Technik bewirkt ähnliche elektrophysiologische Effekte wie die biatriale Stimulation.111,119 Die Langzeitergebnisse der Pilot-Studie zeigten, dass die dual-site Stimulation der unifokalen (single-site) Stimulation überlegen ist. Das VHF-freie Intervall betrug bei dual-site Stimulation 195 Tage, bei single-site Stimulation 143 Tage gegenüber 9 Tagen ohne Stimulation. Nach 270 Tagen dual-site Stimulation waren 89% der Patienten rezidivfrei, verglichen mit 62% nach single-site Stimulation. Die Technik erwies sich als sicher.120 Diese Pilot-Studie hatte jedoch viele Limitationen, die zur kritischen Bewertung der Ergebnisse Anlass geben.

Diese Einschränkungen erfordern eine Überprüfung der Ergebnisse durch weitere Untersuchungen.

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Um die Wirksamkeit der dual-site Stimulation zur Prävention von paroxysmalem VHF gegenüber single-site Stimulation und gegenüber keiner Stimulation zu beweisen, wurde die DUSTI-Studie (DUal-site STImulation for prevention of paroxysmal atrial fibrillation) entworfen. In dieser einfach-blinden Cross-over-Studie ist die Sequenz der Therapien (dual-site und single-site) randomisiert. Als Kontrollphase dient eine Phase ohne Überstimulation nach Studieneinschluss und Schrittmacherimplantation. Primärer Endpunkt ist der Anteil der Beobachtungszeit, in dem VHF besteht. Im englischen Sprachraum wird dieses Maß als "AF (atrial fibrillation) burden" bezeichnet, die bisher noch nicht übliche deutsche Übersetzung wäre Vorhofflimmerlast. Die antiarrhythmische Therapie ist standardisiert, soll im Verlauf der Studie konstant bleiben und wird durch Bestimmung der Medikamentenspiegel kontrolliert. Damit sollte die DUSTI-Studie in der Lage sein, einen potentiellen Effekt der dual-site Stimulation nachzuweisen. Ferner soll die Sicherheit der benutzten Technik und Algorithmen gezeigt werden.


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20.07.2006