2 Patienten und Methoden

2.1 Patienten

↓25

Es wurden 19 Patienten mit symptomatischem paroxysmalem Vorhofflimmern, das gegenüber einer medikamentösen Therapie refraktär war, in die DUSTI-Studie eingeschlossen.


Die Patienten mussten zum Einschluss in die Studie folgende Kriterien erfüllen:

↓26


Patienten, auf die eines der folgenden Kriterien zutraf, wurden von der Studie ausgeschlossen:

↓27


Von den 19 eingeschlossenen Patienten waren 14 männlich (74%), das durchschnittliche Alter betrug 61 Jahre (Spannweite: 38 - 85 Jahre).

Dauer und Symptomatik des Vorhofflimmerns können aus Tabelle 2.1 entnommen werden.
Kardiovaskuläre Grunderkrankungen und präoperative echokardiografische Befunde können aus Tabelle 2.2, die Schrittmacherindikation sowie weitere Herzrhythmusstörungen aus Tabelle 2.3 entnommen werden:

Tab. 2.1: Alter, Geschlecht, Dauer des Vorhofflimmerns und Symptome

Patient

Ge-schlecht

Alter

VHF seit [Monate]

Syn-kopen

Dys-pnoe

Schwin-del

Palpi-tationen

Herz-rasen

Herz-stolpern

          

1

m

40

36

1

1

0

0

1

1

2

m

56

66

1

0

1

0

1

0

3

m

58

120

0

0

1

0

1

0

4

w

58

120

1

0

1

0

1

1

5

w

68

36

0

0

1

1

0

0

6

m

68

22

0

1

0

1

0

0

7

m

54

60

0

1

0

1

0

1

8

m

85

36

0

0

1

0

0

0

9

w

38

3

1

1

0

1

1

1

10

m

59

130

0

1

1

0

1

0

11

m

78

12

1

0

0

1

1

0

12

w

69

72

0

1

1

0

0

0

13

m

64

24

0

0

1

0

1

1

14

w

65

60

0

0

0

0

1

0

15

m

58

9

0

1

0

0

1

0

16

m

66

15

0

0

1

1

0

1

17

m

60

24

0

0

1

1

0

1

18

m

67

100

0

1

1

1

0

1

19

m

46

48

0

0

0

1

0

1

          

Mittelwert:

 

61

52

      


(m=männlich, w=weiblich; 0=Symptom nicht berichtet; 1=Symptom berichtet)

↓28

Tab. 2.2: Kardiovaskuläre Grunderkrankungen und echokardiografische Befunde

Patient

KHK

NYHA

HTN

AI

MI

sonstige

LAF

LA
[mm]

LVEDD
[mm]

LVESD
[mm]

           

1

0

2

0

1

1

AKE/MKE

0

54

50

38

2

0

2

1

1

0

 

0

45

63

42

3

0

1

0

0

0

 

1

38

54

36

4

0

1

1

0

0

 

0

25

37

22

5

0

2

0

0

0

 

1

45

47

n.g.

6

1

2

0

1

0

 

0

50

54

40

7

0

1

1

0

0

 

0

45

50

33

8

0

0

0

0

0

 

1

46,5

53

n.g.

9

0

1

0

0

1

 

0

45

51

28

10

0

0

0

0

0

 

1

n.g.

n.g.

n.g.

11

0

1

0

1

0

 

0

44

normal

normal

12

0

3

1

0

1

leichte TI

0

37

47

31

13

0

0

0

0

0

 

1

46

55

38

14

1

1

1

0

1

 

0

50

41

23

15

0

0

1

0

0

 

0

46

55

37

16

1

1

1

1

1

 

0

39

40

n.g.

17

0

1

1

0

0

 

0

49

61

37

18

1

2

1

0

0

 

0

47

normal

normal

19

0

2

1

0

0

 

0

40

55

n.g.

           

gesamt:

4

 

10

5

5

 

5

   

Mittelwert:

       

44,0±6,5

47,8±14,1

28,9±13,6


(KHK=Koronare Herzkrankheit; NYHA=Herzinsuffizienz nach Klassifikation der New York Heart Association; HTN=Hypertonus; AI, MI, TI=Aorten-, Mitral- bzw. Trikuspidalklappeninsuffizienz; LAF=Lone Atrial Fibrillation; LA=Durchmesser des linken Vorhofs; LVEDD/LVESD=linksventrikulärer enddiastolischer bzw. endsystolischer Durchmesser; AKE/MKE=Aorten- und Mitralklappenersatz nach rheumatischem Fieber; n.g.=nicht gemessen, normal=subjektiv normaler Befund ohne nähere Angabe)

Tab. 2.3: Schrittmacherindikation und sonstige Herzrhythmusstörungen (HRST)

Patient

Schrittmacherindikation

sonstige HRST

 

Sinus-brady-kardie

Sinus-brady wg. Medik.

Bradykardie/Pausen bei VHF

Brady-Tachy-Syndrom

AV- Block

 
       

1

0

1

0

0

0

 

2

0

1

0

0

0

 

3

1

0

1

0

0

 

4

0

0

0

1

II° (M)

RSB

5

0

1

0

0

0

 

6

1

0

0

0

0

 

7

0

1

0

0

0

 

8

1

0

0

0

0

RSB, LAH

9

1

0

0

0

SSS mit int. SA-Block III°

10

0

1

0

1

0

 

11

0

0

0

1

II° (M)

 

12

0

1

1

0

0

 

13

0

1

0

0

0

SSS

14

0

1

0

1

0

 

15

0

1

0

0

0

SSS

16

0

1

0

1

0

 

17

1

0

1

1

0

 

18

0

0

0

1

0

hypersensibler Carotissinus

19

0

1

0

0

0

 
       

Anzahl:

5

11

3

7

  


(0=nicht vorhanden; 1=vorhanden; Sinusbrady wg. Med.=Sinusbradykardie unter Medikation; VHF=Vorhofflimmern; II°(M)=AV-Block zweiten Grades, Typ Mobitz; RSB=Rechtsschenkelblock; LAH=Linksanteriorer Hemiblock; SSS=Syndrom des erkrankten Sinusknotens, int. SA-Block=intermittierender sinuatrialer Block)

2.2 Methoden

2.2.1 Uni- und bifokale Stimulation

2.2.1.1 Technisches Prinzip

In der DUSTI-Studie sollte die präventive Wirksamkeit einer unifokalen (rechtsatrial lateral oder septal) Stimulation mit einer bifokalen (rechtsatrial lateral und septal) atrialen Stimulation verglichen werden. Dazu wurden in den Vorhof eine unipolare Elektrode (in der Regel lateral) und eine bipolare Elektrode (in der Regel septal) implantiert. Diese wurden, wie in Abbildung 2.1 dargestellt, über einen bipolaren Y-Adapter mit dem bipolaren Vorhof-Ausgang eines Zwei-Kammer-Schrittmachers verbunden.

↓29

Abb. 2.1: Schaltskizze des implantierten Schrittmachersystems

Bei Programmierung des Schrittmachers auf unipolare Stimulation sind beide Elektrodenspitzen Kathode,der Ring der bipolaren Elektrode funktionslos und das Schrittmachergehäuse Anode. Bei ausreichender Impulsdauer und -amplitude ist eine Erregung des Myokards an beiden Orten zu erwarten. (Im Folgenden "dual-site" Stimulation genannt.)

Bei Programmierung des Schrittmachers auf bipolare Stimulation sind beide Elektrodenspitzen Kathode, der Ring der bipolaren Elektrode Anode und das Schrittmachergehäuse funktionslos. Durch die räumliche Nähe von Spitze und Ring der bipolaren Elektrode ist bei nicht zu hoher Impulsdauer und -amplitude eine Erregung des Myokards nur am Ort der bipolaren Elektrode zu erwarten. (Im Folgenden "single-site" Stimulation genannt.)

2.2.1.2 Verifikation des Stimulationsortes

↓30

Aufgrund der oben beschriebenen Elektrodenkonfiguration ist es anhand von Einstellungen oder Messungen im Schrittmachersystem nicht möglich, zu erkennen, wo der Vorhof stimuliert wird.122

Vom Stimulationsort (lateral, septal oder dual-site) hängt die Richtung der Ausbreitung der Vorhoferregung und damit die Morphologie der P-Welle im EKG ab.

Daher erfolgte die Feststellung des Stimulationsortes durch Analyse der Morphologie der stimulierten P-Welle im 12-Kanal-Oberflächen-EKG (geschrieben mit 20mm/mV und 100mm/s). Bei Implantation wurde jeweils ein EKG bei isolierter Stimulation durch die laterale Sonde, bei isolierter Stimulation durch die septale Sonde, bei Stimulation über den Adapter an der absoluten Reizschwelle (in der Regel single-site Stimulation) und bei Stimulation über den Adapter bei Reizstärken, die deutlich über den Reizschwellen beider Elektroden lagen (dual-site Stimulation), aufgezeichnet. Diese EKGs dienten bei Kontrolluntersuchungen als Vergleich, um den Stimulationsort zu ermitteln bzw. zu verifizieren.

↓31

Eine zusätzliche Hilfe stellt das durch den Schrittmacher abgeleitete intraatriale Elektrogramm (AEGM) dar, das sich beim Übergang von single-site auf dual-site Stimulation oft deutlich ändert. Da das AEGM aber nicht lokalisationsspezifisch ist und oft vom Spike überlagert wird, ist es nicht als alleiniges Diskriminationsinstrument geeignet.

2.2.2 Diagnostik des Vorhofflimmerns

2.2.2.1 Grundlagen

Da mit der Studie die Häufigkeit von Vorhofflimmern untersucht wurde und die Quantifizierung von VHF in der Literatur nicht einheitlich gehandhabt wird (vgl. Einleitung), wird im Folgenden die Diagnostik des VHF näher beschrieben.

Im Mittelpunkt standen die in den Schrittmacher integrierten Diagnosefunktionen, unterstützt durch das vom Patienten geführte Symptomtagebuch. Bei Zwischenuntersuchungen wurde außerdem der Herzrhythmus mittels Oberflächen-EKG dokumentiert.

↓32

Der implantierte Schrittmacher bietet erweiterte Funktionen zur Diagnostik von atrialen Hochfrequenzepisoden (AHF). Als Parameter für die Wertung eines Herzrhythmus als AHF wurde die Detektion einer atrialen Frequenz von mindestens 200/min für 5s programmiert. Eine AHF wurde als beendet gewertet, wenn die atriale Frequenz für mindestens 5 Schläge unter 200/min betrug. Diese Definition der AHF wurde bei allen Patienten über die gesamte Studie beibehalten.

Der Schrittmacher speichert die Anzahl der detektierten AHF, die kumulierte Dauer (als Angabe in Prozent der Beobachtungszeit) sowie Zeitpunkt des Beginns, Dauer und maximale Frequenz der ersten, der schnellsten, der längsten und der letzten 12 AHF. Vom Beginn der ersten und der letzten sieben Episoden werden alle wahrgenommenen und stimulierten atrialen und ventrikulären Erregungen aufgezeichnet (Markerannotation).

Optional wird zusätzlich ein atriales Elektrogramm (AEGM) vom Beginn dieser AHF gespeichert.

↓33

Diese AHF wurden von uns als Vorhofflimmern interpretiert bzw. als Surrogatparameter für VHF benutzt. Es gibt zwar Vorhoftachykardien mit einer Frequenz > 200/min, die kein VHF sind, die eingeschlossenen Patienten hatten aber sicher diagnostiziertes paroxysmales Vorhofflimmern in der Anamnese. Gelegentliche, anders geartete Vorhoftachykardien wie VHF zu werten, ist unproblematisch, da diese zumindest hinsichtlich Hämodynamik und Symptomatik ähnliche Folgen haben. Außerdem ermöglichte die Aufzeichnung von AEGM bzw. Markerannotation eine Klassifikation exemplarischer AHF (siehe Abb. 2.2).

Abb. 2.2: AEGM und Markerannotation einer atrialen Hochfrequenzepisode

Am Anfang ist noch ein Sinusrhythmus (Zykluslänge 937ms) zu erkennen. Eine SVES (nachträglich mit Pfeil markiert) induziert Vorhofflimmern, das korrekt als atriale Hochfrequenzepisode detektiert wurde.
(AS,VS - im Atrium bzw. Ventrikel wahrgenommenes Ereignis; AR - im Atrium in der Refraktärzeit wahrgenommenes Ereignis, 1 Kästchen = 200ms)

2.2.2.2 Probleme der schrittmacherbasierten Vorhofflimmerdiagnostik

Da von der Zuverlässigkeit der Detektion des Vorhofflimmerns die Ergebnisse der gesamten Studie abhängen, werden mögliche diagnostische Probleme im Folgenden besprochen.

2.2.2.2.1 Undersensing (Nicht-Detektion von atrialen Depolarisationen)

↓34

Einzelne P-Wellen während atrialer Hochfrequenzepisoden können dann nicht detektiert werden, wenn sie in die Zeit des 'Blinding' nach einer ventrikulären Erregung (post-ventricular atrial blinding, PVAB) fallen (siehe Abb. 2.3).

Abb. 2.3: AEGM und Markerannotation bei Vorhofflimmern mit Undersensing

Man erkennt im AEGM atriale Depolarisationen mit einer Frequenz von etwa 190-240/min. Depolarisationen, die in die PVAB (hier 180ms) fallen, werden nicht detektiert.
Die ventrikuläre Erregung ist im AEGM als niedrigamplitudige M-Konfiguration zu erkennen, hier keine Fehldetektion als atriales Ereignis.
(AS,VS - im Atrium bzw. Ventrikel wahrgenommenes Ereignis; AR - im Atrium in der Refraktärzeit wahrgenommenes Ereignis, 1 Kästchen = 200ms)

Während des Vorhofflimmerns sind die P-Wellen meist kleinamplitudig, weil nur kleine Bereiche des atrialen Myokards synchron erregt werden. Bei Patienten, die im Vorhofflimmern zur Kontrolluntersuchung kamen, haben wir teilweise P-Wellen-Amplituden von 0,25-0,35mV gemessen. Daher wurde die Empfindlichkeit routinemäßig auf 0,25mV programmiert. Bei Patienten, bei denen Undersensing anhand des AEGM festgestellt oder vermutet wurde, programmierten wir eine Empfindlichkeit von 0,18mV. Man muss trotzdem davon ausgehen, dass nicht jede atriale Depolarisation detektiert wird (siehe Abb. 2.4).

↓35

Abb. 2.4: AEGM und Markerannotation bei Vorhofflimmern mit Undersensing

Man erkennt im AEGM atriale Depolarisationen mit einer Frequenz von 240 - 600/min. Depolarisationen, die in die PVAB (siehe Abb. 2.3, hier 180ms) fallen, werden nicht detektiert.
Im AEGM erkennt man außerdem atriale Depolarisationen außerhalb der PVAB, die ebenfalls nicht detektiert werden (nachträglich mittels Pfeil gekennzeichnet). Hier liegt ein Undersensing vor, wohl aufgrund der geringen Amplituden der Vorhofdepolarisationen (zum Teil < 0,5mV)
(AS,VS - im Atrium bzw. Ventrikel wahrgenommenes Ereignis; AR - im Atrium in der Refraktärzeit wahrgenommenes Ereignis, 1 Kästchen = 200ms bzw. 1mV)

Durch Undersensing könnten VHF-Episoden der Detektion entgehen, bei den programmierten niedrigen Empfindlichkeiten ist ein vollständiges Undersensing jedoch unwahrscheinlich, allenfalls könnten sehr kurze VHF-Episoden der Detektion entgehen.

Vermehrtes Undersensing kann aber dazu führen, dass eine atriale Hochfrequenzepisode fälschlicherweise zu früh als beendet erklärt wird. Während einer VHF-Episode werden dadurch mehrere kürzere AHF aufgezeichnet. Dadurch wird die Gesamtdauer des Vorhofflimmerns etwas zu niedrig bestimmt, die Anzahl der Hochfrequenzepisoden, unter Umständen sehr stark, zu hoch. Das Ausmaß dieser Art der Fehldetektion kann nicht sicher bestimmt werden.

↓36

Anhand der Episoden, zu denen ein gespeichertes AEGM vorliegt, kann man grob abschätzen, ob Undersensing bei einem Patienten ein relevantes Problem darstellt. Wenn das Undersensing zumindest intraindividuell in etwa gleichbleibend ist, können die Schrittmacherdaten als Äquivalent für die realen Verhältnisse angesehen werden, da alle Therapiephasen betroffen sind.

Ein weiteres Hilfsmittel zur Schätzung des Undersensing bietet der Vergleich der AHF-Daten mit den Mode-Switch-Daten. Mode-Switch (MS) heißt, dass der Schrittmacher bei hohen atrialen Frequenzen aus getriggerten Funktionsmodi (z.B. DDD) in nicht-getriggerte Modi (z.B. DDI) umschaltet, um eine zu schnelle ventrikuläre Stimulation zu vermeiden. Bei den Patienten der DUSTI-Studie wurde der Schrittmacher so programmiert, dass bei atrialen Frequenzen von über 175/min bei mindestens 4 von 7 konsekutiven Vorhofdepolarisationen ein Mode-Switch stattfand. Fiel die atriale Frequenz für 8 konsekutive Schläge unter 175/min wurde wieder in den ursprünglichen Modus gewechselt. Der Schrittmacher speicherte Anzahl und kumulierte Dauer der MS-Episoden. Anhand der Definitionen für AHF und MS sieht man, dass bei kurzzeitigem Undersensing eine MS-Episode weniger schnell abgebrochen wird. Dadurch vermindert sich der Fehler, dass zu viele Episoden gezählt werden. Der Vergleich der AHF mit den MS-Episoden kann allerdings nur in den Therapiephasen mit Überstimulation stattfinden (siehe Kapitel 2.2.3), da in der backup-Phase kein MS programmiert wurde.

Insgesamt wird jedoch klar, dass die kumulierte Episodendauer - d.h. die VHF-Last - ein validerer Parameter ist als die Episodenzahl.

2.2.2.2.2 Oversensing

uni-, bi- und tripolare Wahrnehmung

↓37

Unipolare Wahrnehmung birgt ein vielfach höheres Risiko für Fehldetektionen atrialer Erregungen im Sinne eines Oversensing als bipolare Wahrnehmung.123 Grund dafür ist, dass zwischen den Elektroden eine große Distanz (20-30cm) liegt und somit beispielsweise Muskeltätigkeit der Brustmuskulatur eine atriale Depolarisation vortäuschen kann. Deshalb wurde von uns nur bipolare Wahrnehmung programmiert. Die spezielle Konfiguration der atrialen Elektroden (wie unter 2.2.1.1 beschrieben) führt allerdings zu einem größeren Wahrnehmungsfeld. Anode ist der Ring der bipolaren Elektrode, Kathode sind jedoch die Spitzen beider atrialer Elektroden. Diese Vergrößerung des Wahrnehmungsfeldes könnte das Risiko von Oversensing, insbesondere bei den programmierten niedrigen Empfindlichkeiten (siehe Kapitel 2.2.2.2.1), erhöhen. Ob das der Fall ist, kann durch unsere Studie nicht geklärt werden, zumindest haben wir nur bei einem Patienten sporadisch Oversensing durch Muskeltätigkeit oder ähnliches festgestellt (siehe Abb. 2.5).

Abb. 2.5: AEGM und Markerannotation einer durch Oversensing fehldetektierten atrialen Hochfrequenzepisode

Man erkennt im AEGM einen Sinusrhythmus mit etwa 50/min. Bei einer programmierten Empfindlichkeit von 0,25mV wurden Störsignale als atriale Depolarisationen gewertet und
somit fälschlicherweise eine atriale Hochfrequenzepisode detektiert.
(AS,VS - im Atrium bzw. Ventrikel wahrgenommenes Ereignis; AR - im Atrium in der Refraktärzeit wahrgenommenes Ereignis, 1 Kästchen = 200ms)

Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung

Eine weitere Ursache für Oversensing ist die atriale Wahrnehmung ventrikulärer Erregung (Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung).
Da die septale Elektrode ventrikelnah platziert wurde und ein größeres Wahrnehmungsfeld vorliegt, muss man mit vermehrter Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung rechnen.122 Dann kann fälschlicherweise eine atriale Hochfrequenzepisode detektiert werden, bei Wahrnehmung jedes ventrikulären Ereignisses ab einem Eigenrhythmus von 100/min (siehe Abb. 2.6).

↓38

Da alle Patienten mit Sotalol ein bradykardisierendes Antiarrhythmikum erhielten, ist eine VHF-Fehldetektion größeren Ausmaßes allein durch Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung bei Sinusrhythmus wenig wahrscheinlich.

Abb. 2.6: AEGM und Markerannotation einer durch Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung fehldetektierten atrialen Hochfrequenzepisode

Der Streifen zeigt einen atrialen Rhythmus mit etwa 130/min mit Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung. Dadurch detektiert der Schrittmacher eine atriale Frequenz von 260/min und wertet den Rhythmus als atriale Hochfrequenzepisode. Im AEGM sieht man auch, dass ventrikuläres und atriales Signal in etwa gleich stark wahrgenommen werden; es ist hier also nicht möglich die Fehldetektion durch Programmierung einer höheren Empfindlichkeit zu vermeiden.
(AS,VS - im Atrium bzw. Ventrikel wahrgenommenes Ereignis; AR - im Atrium in der Refraktärzeit wahrgenommenes Ereignis, 1 Kästchen = 200ms)

Von Bedeutung wird die Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung vor allem in Verbindung mit dem im Folgenden beschriebenen atrialen Double-count.

atrialer Double-count

↓39

Da im rechten Vorhof zwei Elektroden platziert sind, ist es möglich, dass eine atriale Depolarisation, die sich hinreichend langsam ausbreitet, zweimal detektiert wird. Diese Fehldetektion wird im Folgenden als Double-count bezeichnet.

Auch während atrialer single-site Stimulation könnte Double-count auftreten, während dual-site Stimulation hingegen nicht.

Die Stimulationsfunktion des Schrittmachers wird dadurch nicht beeinflusst, da die zweite Detektion in die Refraktärzeit fällt. Es kann allerdings fälschlicherweise eine atriale Hochfrequenzepisode detektiert werden, bei Double-count bei jedem atrialen Ereignis ab einem Eigenrhythmus von 100/min.

↓40

Da alle Patienten mit Sotalol ein bradykardisierendes Antiarrhythmikum erhielten, ist eine VHF-Fehldetektion allein durch Double-count bei Sinusrhythmus wenig wahrscheinlich.

atrialer Triple-count

Treten gleichzeitig Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung und atrialer Double-count auf (von uns als Triple-count bezeichnet), reicht ein Eigenrhythmus von 67/min, um eine Detektion als atriale Hochfrequenzepisode zu veranlassen.

Abb. 2.7: Markerannotation einer durch Triple-count fehldetektierten atrialen Hochfrequenzepisode

Man erkennt einen Sinusrhythmus um 92/min. Initial noch korrekte Wahrnehmung, dann Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung und atrialer Double-count, daher Detektion als atriale Hochfrequenzepisode; keine AEGM-Speicherung, vgl. aber Abb. 2.8;
(AS,VS - im Atrium bzw. Ventrikel wahrgenommenes Ereignis; AR - im Atrium in der Refraktärzeit wahrgenommenes Ereignis, 1 Kästchen = 200ms)

↓41

Abb. 2.8: Triple-count in Oberflächen-EKG, Markerannotation und AEGM

Dokumentation von Triple-count während einer Kontrolluntersuchung bei demselben Patienten wie in Abb. 2.7.

Wie hier umfassend dargestellt, birgt Oversensing die Gefahr, dass AHF detektiert werden, obwohl keine tachykarde Herzrhythmusstörung vorliegt. Die Bedeutung dieser Fehldetektion lässt sich ebenfalls nur aus den exemplarisch aufgezeichneten AEGM grob schätzen. Wenn sie häufiger auftritt, können die Schrittmacherdaten nicht als Äquivalent für VHF gewertet werden, da - im Gegensatz zum Undersensing - Oversensing nicht in allen Therapiephasen gleich wahrscheinlich ist; z.B. kann atrialer Double-count nicht während dual-site Stimulation auftreten.

2.2.3 Studiendesign

Die DUSTI-Studie war eine prospektive, randomisierte, einfach-blinde Cross-over-Studie.

↓42

In der ersten Therapieperiode wurden alle Patienten möglichst wenig im Vorhof stimuliert (backup-Phase), um zu beurteilen, wie häufig Vorhofflimmern ohne atriale Stimulation ist.

Dann wurden in randomisierter Reihenfolge zwei verschiedene Perioden mit möglichst stetiger atrialer Stimulation (Überstimulation) durchgeführt, zum einen single-site Stimulation, zum anderen dual-site Stimulation.

Alle Patienten durchliefen die Studie nach dem auf dem in Abbildung 2.9 gezeigten Schema.

2.2.4 Endpunkte der Studie

↓43

Primärer Endpunkt der Studie war die Vorhofflimmer-Last, ausgedrückt als Anteil der Beobachtungszeit, in dem Vorhofflimmern vorlag.

Sekundäre Endpunkte waren:

2.2.5 Präoperative Untersuchungen

↓44

Vor der Implantation wurde bei allen Patienten die Schrittmacherindikation, Ein- und Ausschlusskriterien überprüft. Es wurde eine spezielle Anamnese bezüglich der Häufigkeit von VHF, der Erkrankungsdauer, etwaiger Kardioversionen, auftretender Symptome, der Medikation und anderer Grunderkrankungen erhoben. Außerdem wurden ein 12-Kanal-EKG, ein 24h-Langzeit-EKG, eine Spiroergometrie und eine Echokardiografie durchgeführt.

Abb. 2.9: Flussdiagramm der DUSTI-Studie

Kontrolle jeweils mit Abfrage des Schrittmacherspeichers, Symptomabfrage, EKG, Sotalol-Spiegel-Bestimmung. Kontrollen nach 12, 24 und 36 Wochen zusätzlich mit Spiroergo. Nähere Erläuterungen folgen in den Abschnitten 2.2.5 bis 2.2.10.
(LZ-EKG=24h-Langzeit-EKG, Echo=Echokardiografie, Spiroergo=Spiroergometrie)

2.2.6 Implantation

Die Implantation des Schrittmachersystems erfolgte in Lokalanästhesie. Allen Patienten wurde präpektoral ein Zwei-Kammer-Schrittmacher der Firma Medtronic (Kappa 730DR) implantiert.

↓45

Die endokardialen Schrittmachersonden wurden über die Vena subclavia platziert.

Zuerst wurde eine bipolare, passiv fixierbare Ventrikelsonde (Medtronic CapSure SP 5034 oder 5054) im Apex des rechten Ventrikels platziert. Die bipolare Impedanz, R-Wellen-Amplitude und Reizschwelle wurden dokumentiert.

Dann wurde eine unipolare, aktiv fixierbare Vorhofsonde (Medtronic CapSure Fix 4067) hoch lateral im rechten Vorhof platziert. Die unipolare Impedanz, P-Wellen-Amplitude und Reizschwelle wurden dokumentiert und ein 12-Kanal-EKG bei Stimulation über die laterale Sonde aufgezeichnet.

↓46

Danach wurde eine bipolare, aktiv fixierbare Vorhofsonde (Medtronic CapSure Fix 4068) im rechten Vorhof am Vorhofseptum in der Nähe des Ostiums des Sinus coronarius platziert. Die uni- und bipolare Impedanz, P-Wellen-Amplitude und Reizschwelle wurden dokumentiert und ein 12-Kanal-EKG bei Stimulation über die septale Sonde aufgezeichnet.

Die Sondenlage wurde fluoroskopisch dokumentiert (Abb. 2.10).

Abb. 2.10: Lage der Schrittmachersonden

Intraoperative Dokumentation, ap-Projektion und RAO-Pojektion. Man erkennt jeweils links im Bild die Spitze der Sonde an der lateralen Wand des rechten Vorhofs. Rechts oben im Bild ist die Spitze der Vorhofsonde am interatrialen Septum zu sehen. Unten im Bild sieht man die ventrikuläre Sonde.

↓47

Wurde bei Patienten ein bestehendes Schrittmachersystem ausgewechselt, wurden funktionsfähige Sonden belassen. Zusätzlich wurden die "fehlenden Sonden" implantiert, wobei die septale Vorhofsonde so gewählt wurde, dass es jeweils eine uni- und eine bipolare Vorhofsonde gab.

Die Vorhofsonden wurden mit einem bipolaren Y-Adapter (Medtronic 2872) konnektiert. Es wurden sowohl für die uni- als auch für die bipolare Konfiguration die Impedanz, die P-Wellen-Amplitude und die single-site und dual-site Reizschwelle mit der in Kapitel 2.2.8.3 beschriebenen Vorgehensweise bestimmt. Zur Diskriminierung der Stimulationsorte wurde ein 12-Kanal-EKG aufgezeichnet. (siehe Kapitel 2.2.1.2)

Abschließend wurden die Ventrikelsonde und der Y-Adapter mit dem Schrittmacher konnektiert, der Schrittmacher implantiert und die Wunde verschlossen.

↓48

Die Operationsdauer und die Durchleuchtungszeit wurden dokumentiert.

2.2.7 Run-In

Spätestens ab der Operation nahmen alle Patienten Sotalol (3-4mg/kg*d) ein. Andere Antiarrhythmika wurden spätestens zur Operation abgesetzt. Die Patienten wurden nach ihrem individuellen Thrombembolierisiko antikoaguliert.33

Während des postoperativen stationären Aufenthalts, in der Regel 5 - 7 Tage, wurde täglich ein EKG zur Rhythmuskontrolle geschrieben. Ferner wurde einmalig ein 24h-LZ-EKG aufgezeichnet. Vor Entlassung wurde die korrekte Sondenlage durch eine Röntgenaufnahme des Thorax bestätigt, sowie der Blutspiegel von Sotalol und die INR bestimmt.

↓49

Der Schrittmacher wurde wie folgt programmiert:

Modus: DDI, Interventionsfrequenz: 50/min (Nachtabsenkung auf 40/min), atriale Empfindlichkeit 0,25mV, atriale Impulsamplitude und Impulsdauer: mind. doppelte Reizschwelle (Standardwert: 3,5V/0,4ms).

Die Diagnosefunktionen des Schrittmachers für AHF wurden wie in Abschnitt 2.2.2 beschrieben programmiert. Ferner wurde die Aufzeichnung eines AEGM für AHF aktiviert.

↓50

Nach Abheilung der Operationswunde wurde der Patient nach Hause entlassen.

2.2.8 Kontrolluntersuchungen

2.2.8.1 Ablauf der Kontrolluntersuchung

Die Patienten wurden alle 6 Wochen zur Kontrolluntersuchung wieder einbestellt. Bei Bedarf, z.B. aufgrund subjektiv veränderter Symptomatik, konnten die Patienten auch zu Zwischenkontrollen die Schrittmacherambulanz aufsuchen.

Bei jeder Kontrolle wurden aufgetretene Symptome erfragt, zur Diagnose des Herzrhythmus ein 12-Kanal-EKG aufgezeichnet, zur Ermittlung der Häufigkeit von VHF der Schrittmacherspeicher ausgelesen (siehe Kapitel 2.2.8.2) und eine Kontrolle der Schrittmacherfunktion (siehe Kapitel 2.2.8.3) durchgeführt. Bei den sechswöchentlichen Routinekontrollen wurde außerdem die INR sowie der Sotalolspiegel bestimmt. Nach jeweils 12 Wochen war eine Behandlungsphase beendet. Bei diesen Kontrollen wurde der Schrittmacher so programmiert, dass der laut Randomisierung vorgesehene Stimulationsmodus vorlag (siehe Kapitel 2.2.8.4). Außerdem
wurde in jeder Behandlungsphase eine Spiroergometrie und bei Bedarf ein 24h-LZ-EKG und eine Echokardiografie durchgeführt.

2.2.8.2 Abfrage des Schrittmacherspeichers

↓51

Um die Häufigkeit des Vorhofflimmerns zu messen, nutzten wir die oben beschriebenen Diagnosefunktionen des Schrittmachers.

Der Anteil der Zeit seit der letzten Kontrolluntersuchung, in dem VHF vorlag (VHF-Last), die Anzahl der VHF-Episoden, der Zeitpunkt der ersten Episode und die Dauer der längsten Episode wurden dokumentiert.

Mit Hilfe der gespeicherten Markerannotationen verifizierten wir die korrekte Diagnostik von Vorhofflimmern. Während der ersten 12 Wochen wurde ein AEGM vom Beginn der ersten Episode aufgezeichnet, um zu erkennen, welcher Mechanismus Vorhofflimmern initiiert, aber auch, um die Wahrnehmungsfunktionen des Schrittmachers zu überprüfen. Aus Gründen der Stromersparnis wurde im weiteren Verlauf auf die Speicherung des AEGM verzichtet, die Markerannotation reichte in der Regel aus, die aufgezeichnete atriale Hochfrequenzepisode zu klassifizieren.

2.2.8.3 Kontrolle der Schrittmacherfunktion

↓52

Zur Überprüfung der Funktion von Schrittmacher und Sonden wurde bei jeder Kontrolluntersuchung die Impedanz des atrialen Sondensystems und der Ventrikelsonde, die gemessene Amplitude des atrialen und ventrikulären intrinsischen Signals und atriale und ventrikuläre Reizschwellen für Stimulation mit 2,5V bestimmt, dokumentiert und mit den bekannten Messwerten verglichen. Die atriale Reizschwelle wurde jeweils für unipolare und bipolare Stimulation bestimmt. Dabei wurde zuerst die absolute Reizschwelle bestimmt. Hier lag in der Regel single-site Stimulation vor, was durch Vergleich mit den intraoperativ aufgezeichneten EKGs und durch Änderung der P-Wellen-Morphologie bei hoher Reizstärke bestätigt wurde. Auf den Ort der single-site Stimulation (lateral oder septal) konnte ebenfalls aus der P-Wellen-Morphologie geschlossen werden. Nun wurde die Impulsdauer in vom Schrittmacher vorgegebenen Stufen erhöht. Die geringste Reizstärke mit der die bekannte P-Wellen-Morphologie für dual-site Stimulation erzielt werden konnte, wurde als die Reizschwelle für dual-site Stimulation gewertet.

Die sichere Stimulation an der Reizschwelle wurde mittels EKG dokumentiert.

2.2.8.4 Programmierung des Schrittmachers

Zum Abschluss der Kontrolluntersuchung wurde der Schrittmacher so programmiert, dass der laut Studienprotokoll geforderte Stimulationsmodus vorlag. Dazu wurde der Schrittmacher in den ersten 12 Wochen (backup-Phase) wie folgt programmiert:

↓53

Modus: DDI, Interventionsfrequenz: 50/min (Nachtabsenkung auf 40/min), atrial bipolare Stimulation, Impulsamplitude und Impulsdauer: mind. doppelte Reizschwelle (Standardwert: 3,5V/0,4ms)

Damit sollte erreicht werden, dass möglichst viel Eigenrhythmus vorliegt.

Ab der 12-Wochen-Kontrolluntersuchung wurde der Schrittmacher wie folgt programmiert:

↓54

Modus: DDDR, Interventionsfrequenz 10/min über der Eigenfrequenz

Damit sollte erreicht werden, dass möglichst wenig Eigenrhythmus vorliegt.

Zur dual-site Stimulation wurde bipolare Stimulation gewählt, Impulsamplitude und Impulsdauer wurden deutlich über der dual-site-Reizschwelle programmiert.

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Zur single-site Stimulation wurde unipolare Stimulation gewählt, Impulsamplitude und Impulsdauer wurden deutlich über der single-site-Reizschwelle programmiert, auf jeden Fall aber unter der dual-site-Reizschwelle. Lagen single-site- und dual-site-Reizschwelle nah beieinander, wurde bei stabilen Reizschwellen und nicht schrittmacherabhängigen Patienten auch eine geringere Sicherheitsmarge in Kauf genommen, um single-site Stimulation programmieren zu können.

2.2.9 Besondere Ereignisse

Jede Komplikation, insbesondere die durch die Behandlung in der Studie verursachten, wurde dokumentiert und bestmöglich behandelt.

Bestand VHF über 48h, wurde der Patient kardiovertiert, um wieder Sinusrhythmus herzustellen. Die externe elektrische Kardioversion war Methode der ersten Wahl.

2.2.10 Studienende

↓56

Bei der letzten Kontrolluntersuchung nach 36 Wochen wurde der Schrittmacher so programmiert, wie in der Phase, in der die geringste Belastung durch Vorhofflimmern bestand.

Die Patienten wurden in eine normale Schrittmacherkontrolle entlassen.

2.2.11 Statistische Auswertung

Die Datenerfassung erfolgte mit Microsoft® Excel 97, die statistische Auswertung wurde mit SPSS für Windows® 9.0 durchgeführt.

↓57

Wenn nicht anders angegeben, werden Messwerte wie folgt dargestellt:

Mittelwert ± Standardabweichung (Minimalwert-Maximalwert)

Als signifikant werden p-Werte <= 0,05 betrachtet.

↓58

Als Test auf Mittelwertgleichheit wurde bei normalverteilten Messwerten der t-Test für verbundene Stichproben ("gepaarter t-Test") verwendet.

Die Daten der wichtigsten Endpunkte, VHF-Last und Anzahl der VHF-Episoden, waren asymmetrisch verteilt. Um die Verteilung zu symmetrisieren und an eine Normalverteilung anzunähern, wurden diese Daten transformiert. Als geeignete Transformationen124 erwies sich für die VHF-Last: und für die Episodenzahl: .

Tests auf Vorliegen einer Normalverteilung wurden nicht durchgeführt.125

↓59

Bei anderen nicht normalverteilten Messwerten wurde der Wilcoxon-Test für verbundene Stichproben verwendet. Die Dauer des rezidivfreien Intervalls wurde mit der Überlebensanalyse nach Kaplan-Meier ausgewertet, die entsprechenden p-Werte mit dem Log-Rang-Test berechnet.

Im Falle fehlender Daten bei verbundenen Stichproben wurden für die deskriptive Statistik alle Daten einbezogen, nur bei Tests auf Mittelwertgleichheit wurden "nicht paarbare" Daten ausgeschlossen.

Bei der Zusammenfassung von asymmetrisch verteilten Daten muss berücksichtigt werden, dass Mittelwerte und Standardabweichungen die Lage der Daten nur unzureichend beschreiben.126 Um die Übersichtlichkeit zu verbessern, werden sie trotzdem aufgeführt. Mittelwerte und Standardabweichungen der transformierten Daten beschreiben deren Lage ausreichend gut, sind allerdings nicht praktisch zu interpretieren. Daher werden diese Werte retransformiert angegeben. Sie dienen damit nicht zur Lagebeschreibung der Originaldaten, sondern vermitteln eher, wie diese durch die Transformation gewichtet werden.


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20.07.2006