3 Ergebnisse

↓60

Ziel der DUSTI-Studie war zum einen, die protektive Wirksamkeit einer atrial bifokalen ("dual-site") Überstimulation zu zeigen. Zum anderen sollte die Durchführbarkeit und Sicherheit der im Kapitel 2.2 beschriebenen innovativen Methode zur Überstimulation evaluiert werden. Außerdem muss geprüft werden, inwieweit die beschriebenen Probleme bei der Diagnostik des Vorhofflimmerns die Aussagekraft der Ergebnisse beeinflussen. Daher werden zunächst Ergebnisse präsentiert, die die verwendeten Methoden charakterisieren.

Daran schließen sich die Daten an, die über die Therapiewirksamkeit Aufschluss geben.

3.1 Evaluation der Methoden der DUSTI-Studie

3.1.1 Allgemeine Studiendaten

In die DUSTI-Studie wurden 19 Patienten eingeschlossen. Beendet wurde der Einschluss aufgrund einer Zwischenanalyse, die zeigte, dass ein Vorteil der dual-site Stimulation auch bei Einschluss der geplanten 30 Patienten höchstwahrscheinlich nicht gezeigt werden kann.

↓61

Der Einschluss begann am 15.02.1999 und endete am 20.12.1999. Der letzte Patient beendete die Studie am 02.10.2000.

Während dieser Zeit verstarb kein Patient, thrombembolische Ereignisse wurden ebenfalls nicht beobachtet. Kein Patient brach die Studie vorzeitig ab.

3.1.2 Schrittmacherimplantation

Die durchschnittliche Operationsdauer betrug 151 ± 34 min (100 min - 240 min). Die mittlere Durchleuchtungszeit betrug 23,4 ± 12,4 min (6,8 min - 53 min). Intraoperativ traten keine Komplikationen auf. Postoperativ entwickelte sich bei einem Patienten ein Hämatom der Schrittmachertasche, das mittels Punktion entlastet wurde. Weitere operationsbedingte Komplikationen traten nicht auf.

3.1.3 Sicherheit und Eigenschaften der implantierten Sonden

3.1.3.1 Sicherheit der implantierten Sonden

↓62

Bei vier Patienten traten Sondendislokationen auf. Dislozierte Sonden wurden in einer zweiten Operation refixiert. Eine der refixierten Sonden dislozierte erneut und wurde entfernt.

Insgesamt waren eine laterale Vorhofsonde (6% der lateral implantierten Sonden), vier septale Vorhofsonden (18% der septal implantierten Sonden) und keine ventrikuläre Sonde betroffen.

Alle Dislokationen ereigneten sich in den ersten 6 Wochen nach der Entlassung, keine der Dislokationen hatte eine den Patienten gefährdende Komplikation zur Folge. Sonstige sondenbezogene Komplikationen, wie Infektionen oder Sondenbrüche, ereigneten sich nicht.

3.1.3.2 Elektrische Messwerte bei Implantation

↓63

Bei der Implantation erhobene Messwerte der implantierten atrialen Elektroden werden in Tabelle 3.1 zusammengefasst. Um die Vergleichbarkeit der Elektroden zu gewährleisten, werden die Werte bei unipolarer Konfiguration aufgeführt.

Tab. 3.1: Intraoperative elektrische Kenndaten der Vorhofelektroden

 

Elektrode

Messwerte

Wilcoxon-Test

Ort

n

n

p

 
      

Reizschwelle bei 2,5V [ms]

lateral

14

0,079 ± 0,076 (0,02 - 0,3)

13

0,016

septal

16

0,136 ± 0,121 (0,03 - 0,4)

Impedanz [Ω]

lateral

15

556 ± 93 (446 - 654)

13

0,133

septal

16

618 ± 155 (451 - 977)

P-Welle [mV]

lateral

15

4,2 ± 2,3 (1,1 - 8,6)

15

0,198

septal

18

3,1 ± 1,9 (0,5 - 7,7)


Bei einem Patienten trat während der Implantation nicht konvertierbares VHF auf, so dass Impedanz und Reizschwellen nicht gemessen werden konnten. Bei drei Patienten wurde ein bereits implantiertes Schrittmachersystem aufgerüstet, die Messwerte der belassenen Sonden gehen nicht in die Zusammenstellung ein. (Die P-Wellen und Reizschwellen liegen aber meist innerhalb der angegebenen Spannweite, die Impedanzen eher etwas niedriger.) Bei einer Patientin konnte nur bei 5V, nicht aber bei 2,5V eine septale Stimulation erreicht werden. Daher rühren die unterschiedlichen Angeben für n.

3.1.3.3 Elektrische Eigenschaften im Verlauf

Nach der Implantation konnte durch die Verbindung beider atrialer Elektroden mittels Y-Adapter keine Messung der P-Wellen-Wahrnehmung und der Impedanz der einzelnen Elektroden durchgeführt werden. Die Reizschwellen können jedoch bestimmt werden, die single-site-Reizschwelle entspricht der Reizschwelle der entsprechenden Elektrode, die dual-site-Reizschwelle entspricht dann der Reizschwelle der anderen Elektrode.

↓64

Für die Impedanz konnte nur der Verlauf der Messwerte bei Messung über Adapter und beide Sonden beobachtet werden. Bei bipolarer Messung änderte sich die Impedanz im Verlauf nicht, bei unipolarer Messung verminderte sich die Impedanz signifikant von 394 Ω bei der Operation auf 291 Ω nach 6 Wochen und stieg bis zur 36-Wochen-Kontrolluntersuchung wieder auf 319 Ω (p < 0,01 vs. OP und 6 Wochen) an.

Die P-Wellen-Wahrnehmung über Adapter und beide Sonden konnte bei den Kontrolluntersuchungen nur in sehr groben Stufen bestimmt werden, besondere Änderungen fielen im Verlauf nicht auf.

Tab. 3.2: Verlauf der Reizschwellen der atrialen Elektroden

Patient

 

laterale Elektrode

 

septale Elektrode

            
                 
  

OP

6

12

24

36

 

OP

6

12

24

36

    
                 

1

 

n.g.

VHF

0,06

0,06

0,06

 

0,3

VHF

0,09

0,09

0,09

    

2

 

0,04

n.g.

n.g.

0,09

0,09

 

0,07

0,09

0,12

0,09

0,09

    

3

 

VHF

n.g.

n.g.

n.g.

0,09

 

VHF

0,34

0,12

0,12

0,09

    

4

 

n.g.

0,06

0,09

n.g.

0,06

 

0,04

0,09

0,12

0,15

0,15

    

5

 

0,1

0,09

0,06

0,15

0,09

 

0,3

n.g.

0,34

0,34

0,34

    

6

 

0,4

0,34

0,21

0,27

0,27

 

0,06

0,15

0,12

n.g.

0,09

    

7

 

0,08

0,21

n.g.

0,21

0,21

 

0,05

0,09

0,09

0,12

0,09

    

8

 

0,05

0,09

0,12

0,09

0,09

 

0,04

0,21

0,15

0,15

0,21

    

9

 

n.g.

0,06

0,06

0,06

n.g.

 

# 0,3

# <1,5

n.g.

E.-b.

E.-b.

    

10

 

0,07

0,09

0,09

0,09

0,09

 

0,09

0,21

0,46

0,27

0,21

    

11

 

0,09

0,09

0,12

0,12

0,12

 

0,2

0,09

0,4

# 0,21

# 0,27

    

12

 

0,3

0,12

0,12

0,12

0,12

 

0,4

# 1,00

# 0,34

# 0,27

# 0,21

    

13

 

0,03

0,06

0,06

0,06

0,06

 

0,2

0,27

0,34

0,46

0,34

    

14

 

0,05

n.g.

0,09

0,09

0,09

 

# 0,1

0,34

# 0,46

## 0,46

# 1,25

    

15

 

0,05

0,09

0,09

0,09

0,09

 

0,07

0,06

0,06

0,06

0,06

    

16

 

0,2

0,06

0,06

0,06

0,06

 

0,4

0,4

0,4

0,21

0,21

    

17

 

0,07

0,06

0,06

0,06

0,06

 

0,07

0,27

0,27

0,21

0,27

    

18

 

0,2

0,12

0,12

0,12

0,12

 

0,3

# 0,64

# 0,34

# 0,27

# 0,27

    

19

 

0,09

n.g.

0,06

0,06

VHF

 

0,08

n.g.

-

-

-

    
                 

Median

 

0,085

0,09

0,09

0,09

0,09

 

0,145

0,24

0,27

0,21

0,21

    


Reizschwellen der Elektroden in unipolarer Konfiguration bei Messung über den Y-Adapter; dual-site-Reizschwelle als Reizschwelle der "schlechteren" Elektrode gewertet.
Bei Patient 2 wurde nach der 12-Wochen-Untersuchung die dislozierte laterale Elektrode refixiert, die Messwerte gehen nicht in die Berechnung des Medians ein. Bei den anderen dislozierten Elektroden wurden alle Messwerte nach der Refixation erhoben.
(OP=intraoperative Messung; 6, 12, 24 bzw. 36=Messung nach 6, 12, 24 bzw. 36 Wochen; VHF=Messung wegen VHF nicht möglich; n.g.=nicht gemessen; - =Sonde entfernt; # =keine Stimulation mit 2,5V möglich, Reizschwelle bei 5,0V; ## =keine Stimulation mit 5,0V möglich, Reizschwelle bei 7,5V; E.-b.=Exit-block)

↓65

Im Verlauf der Studie zeigte sich, dass die Reizschwellen der lateralen Elektroden bei allen Patienten relativ konstant waren. Bei 11 Patienten waren die Reizschwellen bei Studienende gleich oder niedriger als bei Implantation, bei 6 Patienten maximal drei Stufen höher. (Bei einem Patienten wurde bei der Implantation keine Reizschwelle bestimmt, der Patient mit der Dislokation der lateralen Sonde geht ebenfalls nicht in diese Aufstellung ein.)

Die Reizschwellen der septalen Elektrode waren nur bei 5 Patienten bei Studienende gleich oder niedriger als bei Implantation und bei weiteren 7 Patienten bis zu vier Stufen höher als bei Implantation. Bei 5 Patienten konnte bei Studienende mit 2,5V keine Stimulation erzielt werden, davon hatte eine Patientin einen kompletten Exit-block der septalen Elektrode. (Bei einem Patienten wurde bei der Implantation keine Reizschwelle bestimmt, der Patient mit der entfernten septalen Sonde wurde ebenfalls nicht mitgezählt.)

Der Verlauf der Reizschwellen ist aus Tabelle 3.2 und Abbildung 3.1 zu entnehmen.
Da aufgrund der verschiedenen Impulsamplituden (Standard: 2,5V, bei hohen Reizschwellen 5,0V) kein Mittelwert der Reizschwellen berechnet werden kann, ist der Median der Reizschwellen aufgetragen. Die mediane septale Reizschwelle lag bei allen Terminen oberhalb der lateralen Reizschwelle (p < 0,05 für alle Kontrolluntersuchungen ab der 12-Wochen- Kontrolluntersuchung). Die septale Reizschwelle war bei allen Kontrolluntersuchungen höher als bei Implantation (p = 0,07 für 6-Wochen-Kontrolluntersuchung, sonst jeweils p < 0,05). Da bei den septalen Elektroden deutlich zwei Subgruppen (in etwa konstante Reizschwellen vs. deutliche Reizschwellenanstiege) voneinander abzugrenzen sind, ist jedoch Vorsicht beim Vergleich der Mediane geboten

↓66

Abb. 3.1: Verlauf der Reizschwellen der atrialen Elektroden

3.1.4 Stimulationsorte

3.1.4.1 P-Wellen-Morphologien

Wie in Kapitel 2.2.1.2 beschrieben, wurde zur Ermittlung des Stimulationsortes die Morphologie der P-Wellen herangezogen. Dabei zeigte sich, dass bestimmte Morphologien, insbesondere in den Ableitungen II und III nach Einthoven, für die jeweiligen Stimulationsorte charakteristisch waren. Diese P-Wellen wurden jeweils ausgemessen.

Ein Patient wurde im Vorhofflimmern implantiert, dadurch konnten keine Stimulations-EKGs aufgezeichnet werden, vier weitere EKGs gehen wegen technischer Mängel (Verpolung, nicht dokumentierte Extremitätenableitungen oder schlechte Aufzeichnungsqualität) nicht in die folgende Aufstellung ein, zur späteren Ermittlung des Stimulationsortes waren sie jedoch geeignet. Das nächste dokumentierte EKG des jeweiligen Patienten bei Stimulation an dem entsprechenden Ort wurden stattdessen verwendet.

↓67

Abb. 3.2: Morphologie der P-Welle bei verschiedenen Stimulationsmodi

Intraoperative Aufzeichnung bei Patient 15. Bei Stimulation durch den Adapter an der absoluten Reizschwelle (hier unipolar, 2,5V/0,05ms) liegt offensichtlich single-site laterale Stimulation vor. Bei höherer Reizstärke (hier bipolar, 2,5V/0,20ms) entsteht eine neue P-Wellen-Morphologie, jetzt liegt dual-site Stimulation vor.


Typisch für die laterale Stimulation ist eine vollständig positive P-Welle in den Ableitungen II (in 18 von 19 EKGs) und III (13 von 19). Vereinzelt waren isoelektrische, negative oder biphasische P-Wellen zu beobachten.

Typisch für die septale Stimulation ist entweder eine vollständig negative P-Welle oder eine biphasische P-Welle mit negativem Beginn in den Ableitungen II und III (in allen 15 EKGs).

↓68

Typisch für die dual-site Stimulation ist entweder eine vollständig negative P-Welle oder eine biphasische P-Welle mit positivem Beginn in den Ableitungen II (15 von 19) und III (17 von 19). Vereinzelt waren isoelektrische, positive oder biphasische P-Wellen mit negativem Beginn zu beobachten.

Im Verlauf der Studie blieben die Morphologien der P-Wellen bis auf die im Folgenden aufgeführten Ausnahmen konstant:

Dadurch dass keine dual-site Morphologien mehr erzielbar waren, konnten die oben beschrieben Sondendislokationen und der Exit-block einer septalen Elektrode erkannt werden. Bei einem Patienten änderte sich der Ort der single-site Stimulation nach der Operation von lateral auf septal.

↓69

Der Stimulationsort hat einen Einfluss auf die Länge der P-Welle und die PQ-Zeit (gemessen von Stimulusabgabe bis Q- bzw. R-Zacke). Die ermittelten Werte sind in Tabelle 3.3 aufgeführt.

Die P-Wellen sind bei dual-site Stimulation signifikant kürzer als im Eigenrhythmus und bei lateraler Stimulation. Die P-Wellen-Dauer bei septaler Stimulation liegt zwischen den Werten von lateraler und dual-site Stimulation, die Unterschiede sind jedoch jeweils nicht signifikant.

Die PQ-Zeit ist bei septaler und dual-site Stimulation und auch bei Eigenrhythmus in etwa gleich. Die PQ-Zeit bei lateraler Stimulation ist signifikant länger als bei den anderen Stimulationsmodi.

↓70

Tab. 3.3: P-Wellen und PQ-Zeiten bei verschiedenen Stimulationsorten

Stimulationsort

n

P-Welle [ms]

Differenz zu dual-site [ms]

 
     

Eigenrhythmus

16

119 ± 22 (75 - 145)

27

p = 0.002

lateral

19

113 ± 32 (50 - 185)

21

p = 0.007

septal

15

101 ± 19 (75 - 125)

9

p = 0.24, n.s.

dual-site

19

92 ± 14 (70 - 115)

-

-

     

Stimulationsort

n

PQ-Zeit [ms]

Differenz zu lateral [ms]

 
     

Eigenrhythmus

15

196 ± 58 (90 - 360)

55

p < 0,001

lateral

19

251 ± 62 (165 - 395)

-

-

septal

15

193 ± 62 (110 - 320)

58

p < 0,001

dual-site

19

193 ± 60 (115 - 325)

58

p < 0,001


Messwerte von EKGs bei Implantation oder von nächstmöglicher Kontrolluntersuchung, Fälle mit fehlenden Daten nur für die Berechnungen der Signifikanz (gepaarter t-Test) ausgeschlossen.

3.1.4.2 Stimulationspolarität und Stimulationsort

Mit der unter 2.2.1.1 beschriebenen Konfiguration der atrialen Sonden sollte sichergestellt werden, dass bei unipolarer Stimulationspolarität dual-site Stimulation und bei bipolarer Stimulationspolarität single-site Stimulation auftritt. Auch bei unipolarer Stimulation kann jedoch eine single-site Stimulation erreicht werden, wenn man in der Nähe der Reizschwelle stimuliert und an einer Elektrodenspitze ein Exit-block auftritt. Außerdem kann auch bei bipolarer Stimulation eine dual-site Stimulation erreicht werden, wenn bei hohen Reizstärken das elektrische Feld zwischen Ring der bipolaren und Spitze der unipolaren Elektrode ausreicht, um das Vorhofmyokard zu erregen. Tabelle 3.4 fasst die jeweiligen Reizschwellen zusammen.

Tab.3.4: Reizschwellen und Stimulationsort

Patient

bipolare Elektrode

Stimulationsort bei ss

up ss RS [ms]

bp ss RS [ms]

up ds RS [ms]

bp ds RS [ms]

       

1

septal

lateral

0,06

0,09

0,09

0,15

2

septal

lateral

0,06

0,09

0,12

0,15

3

septal

lateral

n.g.

0,12

0,12

0,27

4

septal

lateral

0,09

0,09

0,12

0,21

5

septal

lateral

0,06

0,12

0,34

0,64

6

septal

septal

0,09

0,12

0,27

5,0V/0,12ms

7

septal

septal

0,06

0,09

0,21

0,4

8

septal

lateral

0,12

0,12

0,15

0,27

9

septal

lateral

0,06

0,09

nicht mögl.

nicht mögl.

10

septal

lateral

0,09

0,15

0,46

1

11

septal

lateral

0,12

0,21

0,4

1

12

septal

lateral

0,12

0,21

5,0V/0,34ms

5,0V/1ms

13

septal

lateral

0,06

0,09

0,64

5,0V/0,27ms

14

septal

lateral

0,09

0,12

5,0V/0,46ms

5,0V/1,5ms

15

septal

septal

0,06

0,09

0,09

0,15

16

septal

lateral

0,06

0,06

0,4

5,0V/0,21ms

17

septal

lateral

0,06

0,09

0,27

0,52

18

lateral

lateral

0,12

0,21

5,0V/0,34ms

5,0V/0,46ms

19

lateral

lateral

0,06

0,09

nicht mögl.

nicht mögl.

       

Median

  

0,06

0,09

0,27

0,64


Reizschwellenmessungen von 12-Wochen-Kontrolluntersuchung, bei unvollständigen Messungen (z.B. Patient im VHF) von nächstmöglicher Untersuchung
(ss=single-site Stimulation; ds=dual-site Stimulation; bp=bipolar; up=unipolar; RS=Reizschwelle bei 2,5V; nicht mögl.=keine dual-site Stimulation wegen Exit-block (Patient 9) bzw. fehlender Sonde (Patient 19); n.g.=nicht gemessen)

↓71

Bei 17 Patienten war die bipolare Elektrode am Vorhofseptum platziert, bei zwei Patienten an der lateralen Vorhofwand. Nur bei fünf dieser Patienten wurde eine single-site Stimulation am Ort der bipolaren Elektrode (dreimal septal, zweimal lateral) erreicht, bei allen anderen wurde am Ort der unipolaren Elektrode (vierzehnmal lateral) stimuliert.

Anders als geplant, wurden deshalb fast alle Patienten bei single-site Stimulation lateral stimuliert (16 von 19).

Bei allen Patienten konnte auch bei unipolarer Stimulation single-site Stimulation erzeugt werden. Die unipolaren single-site-Reizschwellen waren dabei ein bis zwei Stufen kleiner oder gleich den bipolaren single-site-Reizschwellen, die Stimulationsorte waren stets identisch. Das bedeutet, dass für den Ort der single-site Stimulation die Stimulationspolarität unerheblich ist. Stattdessen ist der Unterschied der Reizschwellen am jeweiligen Ort ausschlaggebend.

↓72

Die bipolaren dual-site-Reizschwellen waren bei allen 17 auswertbaren Patienten (ein Patient hatte eine Sondendislokation, eine Patientin einen Exit-block der septalen Elektrode) höher als die unipolaren dual-site-Reizschwellen, davon bei 11 Patienten um drei oder mehr Stufen. Das bedeutet, dass dual-site Stimulation, wie anhand der elektrischen Konfiguration geplant, besser durch unipolare Stimulation zu erreichen war. Trotzdem musste im Lauf der Studie bei sechs Patienten dual-site Stimulation durch bipolare Stimulationspolarität erzeugt werden, weil unipolare Stimulation Muskelzucken der Brustmuskulatur hervorrief.

3.1.4.3 Sicherheit der Stimulation

Nicht in allen Fällen konnte der Schrittmacher so programmiert werden, dass der gewünschte Stimulationsort vorlag.

Bei drei der neunzehn Patienten konnte keine dauerhafte dual-site Stimulation erzeugt werden, Ursachen dafür waren eine Sondendislokation, ein Exit-block einer Elektrode und bei einer Patientin eine zu hohe Reizschwelle der septalen Elektrode. Bei einer weiteren Patientin war die dual-site-Reizschwelle so hoch, dass nur intermittierend dual-site Stimulation erreicht werden konnte.

↓73

Bei drei Patienten lagen die Reizschwellen der Elektroden so nahe beieinander, dass keine sichere single-site Stimulation zu erzielen war, intermittierend wurde dual-site stimuliert.

3.1.5 Überstimulation

Um den Vorhof möglichst immer zu stimulieren, wurde die Interventionsfrequenz 10/min über der Eigenfrequenz programmiert. Wenn bei einer Kontrolluntersuchung anhand atrialer Frequenzhistogramme festgestellt wurde, dass viel Eigenrhythmus mit einer Frequenz knapp oberhalb der programmierten Interventionsfrequenz vorgelegen hatte, wurde die Interventionsfrequenz entsprechend erhöht. Dies war bei fünf Patienten der Fall.

Die programmierten Interventionsfrequenzen lagen in der Regel zwischen 55/min und 80/min. Nur bei zwei Patienten musste eine höhere Interventionsfrequenz programmiert werden (einmal 90/min, einmal 100/min). Die zum Teil hohen Interventionsfrequenzen wurden durchweg gut von den Patienten toleriert. In beiden Überstimulationsmodi wurde eine durchschnittliche atriale Stimulation von 88% erreicht, zwischen single-site und dual-site bestand kein Unterschied. Bei 11 der 19 Patienten wurde insgesamt zu mehr als 90% der Zeit atrial stimuliert, bei fünf weiteren zu mehr als 80%. Nur bei einem Patienten lag in weniger als 70% der Zeit atriale Stimulation vor.

↓74

Um während der backup-Phase möglichst wenig atrial zu stimulieren, wurde der Schrittmacher auf DDI mit einer Interventionsfrequenz von 50/min programmiert. Im Durchschnitt wurden dadurch 20% der atrialen Aktionen stimuliert, bei 14 von 19 Patienten konnte weniger als 20% Stimulation erreicht werden.

Bei zwei Patienten wurde zu etwa 70% atrial stimuliert, bei einem sogar zu etwa 90%. Bei dem Patienten mit 90% atrialer Stimulation wurde die Interventionsfrequenz abweichend vom Protokoll auf 40/min herabgesetzt. Dadurch sank zwar der Anteil der atrialen Stimulation auf 68%, die Interventionsfrequenz musste allerdings nach sechs Tagen wieder auf 50/min erhöht werden, weil der Patient die niedrige Interventionsfrequenz nicht tolerierte. Genauere Daten können aus Tabelle 3.5 und Abbildung 3.3 entnommen werden.

Tab. 3.5: Anteil der atrialen Stimulation

Phase (Stimulationsmodus)

Anteil der atrialen Stimulation (in %)

Vergleich mit backup-Phase (Wilcoxon-Test)

backup

20,4 ± 27,6 (0,1 - 89,8)

-

single-site

88,5 ± 11,1 (54,1 - 99,2)

p < 0,001

dual-site

87,9 ± 13,3 (42,2 - 99,3)

p < 0,001

beide Überstimulationsmodi

88,2 ± 12,0 (47,9 - 99,2)

p < 0,001

↓75

Abb. 3.3: Anteil der atrialen Stimulation für alle Patienten

Die waagerechten Linien stellen den jeweiligen Mittelwert aller Patienten dar.

Die unterschiedlichen Stimulationsmodi hatten auch Auswirkungen auf das Ausmaß der ventrikulären Stimulation. Während der backup-Phase (DDI-Modus) wurden nur 2,5% der ventrikulären Erregungen stimuliert. Während single-site Stimulation wurde zu 64,3%, während dual-site Stimulation zu 43,4% ventrikulär stimuliert (p für alle Vergleiche < 0,01).

Die programmierte AV-Zeit wurde nicht verändert, der Unterschied ist vermutlich auf die unterschiedliche Dauer der atrialen Erregung bei single-site und dual-site Stimulation zurückzuführen. Eine ventrikuläre Stimulation erfolgt im DDD-Modus dann, wenn die atriale Laufzeit plus die AV-Überleitungszeit größer ist als die programmierte AV-Zeit. Bei single-site Stimulation (in der Regel laterale Stimulation) dauert es länger bis die Erregung den AV-Knoten erreicht, als bei dual-site Stimulation (hierbei Stimulation nahe dem AV-Knoten), daher ist eine ventrikuläre Stimulation unter lateraler atrialer Stimulation häufiger.

3.1.6 Medikation

3.1.6.1 Antikoagulation

↓76

Sechzehn Patienten wurden mit Phenprocoumon antikoaguliert (Zielbereich INR 2,0 - 3,0). Zwei Patienten nahmen wegen koronarer Herzkrankheit zusätzlich Acetylsalicylsäure (ASS) 100mg/d. Drei Patienten erhielten nur ASS (300mg/d), da bei ihnen keine Risikofaktoren für eine Thrombembolie vorlagen. Während der gesamten Beobachtungszeit kam es weder zu Thrombembolien, noch zu lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen. Ein Patient erlitt eine Makrohämaturie, es lag wahrscheinlich ein Einnahmefehler des Phenprocoumons (gemessene INR: 6,4) zugrunde.

3.1.6.2 Antiarrhythmische Therapie

Alle Patienten nahmen während der gesamten Studie Sotalol (3-4mg/kg*d) ein. Eine Patientin erhielt zusätzlich Amiodaron (200mg), da sie wegen eines Asthma bronchiale nur 80mg Sotalol tolerierte. Andere Antiarrhythmika wurden nicht eingenommen.

Die Sotaloldosis wurde anhand von Blutspiegelbestimmungen im Run-In eingestellt. Um den Therapieeffekt der Schrittmacherstimulation nicht zu verfälschen, sollte die Medikation danach möglichst nicht geändert werden, die Blutspiegel wurden regelmäßig kontrolliert.

↓77

Nur bei 9 Patienten blieb die Sotalolmedikation über die gesamte Laufzeit der Studie konstant, bei den anderen 10 Patienten fanden 14 Änderungen der Sotalolmedikation statt. Dreimal wurde die Sotaloldosis wegen niedriger Blutspiegel erhöht, viermal wegen Ineffektivität der Therapie. Siebenmal wurde die initiale Dosis gesenkt, davon dreimal wegen verlängerter QT-Zeit, zweimal wegen Intoleranz und zweimal durch den Hausarzt. 10 der 14 Änderungen der Sotalolmedikation ereigneten sich in den ersten 12 Wochen, d.h. in der backup-Phase.

Die gemessenen Sotalolspiegel waren (bei unstandardisierten Abnahmebedingungen) intra- und interindividuell recht variabel. Kein Wert lag oberhalb des therapeutischen Bereichs von
0,8 - 5 mg/l. Wenn der Spiegel deutlich unterhalb des therapeutischen Bereichs lag, wurde die Dosis erhöht. Bei einem Patienten konnte die vermutete Incompliance durch Messen sehr variabler Spiegel, zweimal sogar unter der Nachweisgrenze, bestätigt werden. Die mittleren Sotalolspiegel aller Patienten lagen zwischen 0,6 und 1,7 mg/l.

3.1.7 Diagnostik des Vorhofflimmerns

Bei jeder Kontrolluntersuchung wurden die gespeicherten Elektrogramme bzw. Markerannotationen von bis zu acht atrialen Hochfrequenzepisoden (AHF) ausgewertet (Tab. 3.6).

↓78

Tab. 3.6: Auswertung der gespeicherten atrialen Hochfrequenzepisoden

Patient

Zahl der analysierten AHF

 

unklar/Artefakt

SR < 100/min mit tc

ST, SR mit SVES, SVT mit ffrw/dc/tc

 

SVT/VHFl

VHF

davon mit VHF-Beginn

 

korrekte VHF-Diagnose in %

            

1

48

 

0

0

1

 

0

47

6

 

97,9

2

51

 

1

0

0

 

0

50

6

 

98

3

72

 

0

0

1

 

0

71

4

 

98,6

4

47

 

0

0

47

 

0

0

0

 

0

5

34

 

2

1

4

 

0

27

7

 

79,4

6

65

 

0

0

0

 

0

65

18

 

100

7

32

 

0

0

8

 

0

24

8

 

75

8

56

 

0

16

9

 

0

31

2

 

55,4

9

26

 

0

0

0

 

25

1

1

 

3,8

10

48

 

0

0

7

 

0

41

30

 

85,4

11

0

 

0

0

0

 

0

0

0

 

-

12

25

 

0

0

0

 

1

24

3

 

96

13

1

 

0

0

0

 

0

1

1

 

100

14

17

 

0

0

0

 

0

17

8

 

100

15

65

 

0

0

0

 

0

65

50

 

100

16

81

 

0

52

0

 

0

29

0

 

35,8

17

56

 

3

0

16

 

0

37

5

 

66,1

18

56

 

7

0

0

 

0

49

15

 

87,5

19

39

 

0

0

0

 

0

39

18

 

100

            

Summe

819

 

13

69

93

 

26

618

182

 

75,5

in % aller Episoden

100

 

1,6

8,4

11,4

 

3,2

75,5

22,2

  


(AHF=atriale Hochfrequenzepisode; SR=Sinusrhythmus; ST=Sinustachykardie; SVES=supraventrikuläre Extrasystole; SVT=supraventrikuläre Tachykardie; VHFl=Vorhofflattern; tc=Triple-count; dc=Double-count; ffrw=Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung)

Insgesamt wurde der Beginn von 819 AHF aufgezeichnet. Davon wurden im nachhinein 618 Episoden als Vorhofflimmern (hier definiert als schneller Vorhofrhythmus über 240/min mit irregulärer AV-Überleitung) klassifiziert; das entspricht einer Rate von falsch-positiven VHF-Detektionen von 25%. Bei 9 von 18 Patienten mit detektierten AHF waren weniger als 5% falsch-positiv, bei 6 weiteren war die Rate mit weniger als 45% noch zufriedenstellend. Bei einem Patienten kam es, insbesondere in der backup-Phase, zu häufigen Fehldetektionen durch Triple-count, so dass die durch den Schrittmacher gemessenen Werte für Episodenzahl und VHF-Last nicht in die Analyse einbezogen wurden. Eine Patientin wies in 25 von 26 AHF Vorhofflattern auf, ihre Messwerte wurden in die Auswertung einbezogen. Bei einer weiteren Patientin konnten alle aufgezeichneten AHF als supraventrikuläre Tachykardie mit Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung klassifiziert werden. Da diese Tachykardien symptomatisch waren und die Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung in allen Therapiephasen auftrat, wurden die Messwerte in die Analysen einbezogen.

Fehldetektion durch Double-count alleine trat bei zwei Patienten in wenigen Episoden auf. Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung alleine war bei vier Patienten festzustellen, davon nur bei einer Patientin in bedeutendem Ausmaß. Triple-count trat bei insgesamt sechs Patienten auf, bei drei davon wurde ein bedeutender Anteil der AHF fehldetektiert.

↓79

Von den 618 aufgezeichneten Vorhofflimmerepisoden war nur bei 182 (29%) der Beginn des VHF aufgezeichnet. Das lag an der gegenüber Undersensing empfindlichen Definition der AHF des Schrittmachers, bei 436 AHF lag schon zu Beginn der Detektion VHF vor. In 85% der Fälle begann VHF nach atrialer Stimulation, nur in 15% der Fälle nach Sinusrhythmus. In 10% der Episoden ging dem VHF eine supraventrikuläre Tachykardie voraus.

Das Ausmaß des Undersensing kann nicht genau bestimmt werden. Einen Anhalt dafür können Patienten geben, bei denen bei einer Kontrolluntersuchung permanentes VHF diagnostiziert wurde und die sich innerhalb der nächsten Tage zur Kardioversion erneut vorstellten. Bei drei Patienten wurden dadurch Schrittmacherdaten für ein bis drei Tage, in denen wahrscheinlich permanent VHF vorlag, erhoben. Ihre Messwerte für den Zeitanteil der AHF waren 93%, 71% bzw. 97%, das Undersensing betrug hier also zwischen 3% und 29%.

Wie in Kapitel 2.2.2.2.1 erläutert, ist die Dauer der Mode-Switch-Episoden, im Folgenden als %MS bezeichnet, ein gegen Undersensing unempfindlicherer Parameter als die Dauer der AHF und gestattet dadurch eine weitere Schätzung des Undersensing. Eine lineare Regressionsanalyse (Regression durch den Ursprung) der Messwerte aller Patienten zeigt, dass die Mode-Switch-Dauer (%MS) stark mit der AHF-Dauer (%VHF) korreliert (r = 0,91;
p < 0,001). Der Koeffizient m für die Regressionsgerade %VHF = m * %MS beträgt m = 0,65. Das heißt, dass die detektierte AHF-Dauer im Mittel 65% der Mode-Switch-Dauer beträgt. Diese Diskrepanz ist durch Undersensing des AHF-Algorithmus bedingt, aber auch durch supraventrikuläre Tachykardien, die einen Mode-Switch erforderten, aber nicht die Kriterien einer AHF erfüllten. (Detektionsfrequenz für MS 175/min, für AHF 200/min). Der AHF-Algorithmus weist also maximal 35% mehr Undersensing auf, als der Mode-Switch-Algorithmus. Der Zusammenhang zwischen %MS und %VHF ist in Abbildung 3.4 dargestellt.

↓80

Abb. 3.4: Korrelation der Zeit im Mode-Switch mit der Dauer der AHF

Jeder Punkt repräsentiert eine Überstimulationsphase eines Patienten. Man erkennt einige Patienten, bei denen %VHF und %MS nahezu übereinstimmen (durchgezogene Linie) und andere, bei denen %VHF deutlich niedriger als %MS ist.

3.2 Präventive Wirksamkeit der dual-site vs. single-site Überstimulation

3.2.1 Vorbemerkungen

Wie oben erwähnt, konnten nicht alle Patienten in allen Phasen so therapiert werden, wie es das Studienprotokoll vorsah. Insgesamt wurde in 5 Phasen bei 5 Patienten anders als vorgesehen stimuliert. Außerdem lag bei einer Patientin trotz Symptomatik und AHF-Detektionen durch den Schrittmacher kein Vorhofflimmern vor.

Daher wird die folgende Auswertung an zwei Kollektiven vorgenommen. Zum einen erfolgt eine Analyse, in der ungeachtet der wirklichen Verhältnisse jeder Patient so ausgewertet wird, als ob der jeweils geplante Stimulationsmodus vorlag (Intention-to-treat-Analyse - ITT). Zum anderen wird eine Auswertung entsprechend den realen Stimulationsmodi durchgeführt (Per-Protocol-Analyse - PP). Die Intention-to-Treat-Analyse gibt Aufschluss über die in der Praxis zu erwartenden Therapieerfolge. Um aber zu untersuchen, ob eine Therapiemethode unter Optimalbedingungen überhaupt Vorteile bringt, ist die Per-Protocol-Analyse geeigneter.

3.2.2 Vorhofflimmerlast

↓81

Die Vorhofflimmerlast bezeichnet den prozentualen Anteil der Beobachtungszeit, in dem VHF vorlag, und wird daher im Folgenden mit %VHF abgekürzt. In der DUSTI-Studie wird als Surrogatparameter der Zeitanteil benutzt, in dem laut Schrittmacherspeicher eine atriale Hochfrequenzepisode (AHF) vorlag. Tabelle 3.7 führt die VHF-Last für jeden Patienten während single-site und dual-site Stimulation auf, Abbildung 3.5 verdeutlicht das Verhältnis der VHF-Last in den beiden Überstimulationsphasen.

Tab. 3.7: Vorhofflimmerlast single-site vs. dual-site Stimulation

Patient

Stimulation wie vorgesehen?

%VHF
single-site

%VHF
dual-site

    

1

ja

2,85

0,74

2

ja

11,66

22,15

3

nein

38,00

35,21

4

ja

0,00

0,10

5

ja

1,23

1,86

6

ja

1,37

2,55

7

ja

0,31

0,61

8

ja

0,48

4,16

9

nein

0,66

0,70

10

ja

1,94

0,74

11

ja

0,00

0,00

12

ja

0,00

0,85

13

ja

0,00

0,00

14

nein

0,60

0,00

15

ja

6,66

6,50

16

ja

0,10

8,43

17

ja

5,97

3,31

18

ja

33,55

24,07

19

nein

11,47

5,77

    

Mittelwert (ITT)

 

6,15 ± 11,09

6,20 ± 9,91

Median

 

1,23

1,86

Mittelwert*

 

3,05 ± 3,85

3,50 ± 3,31

   

p = 0,59

    

Mittelwert (PP)

 

4,41± 8,72

5,07 ± 7,74

Median

 

0,66

2,55

Mittelwert*

 

2,31 ± 2,96

2,72 ± 2,56

   

p = 0,24


Patienten, bei denen nicht wie im Protokoll vorgesehen stimuliert wurde, werden nicht für die Berechnung von Mittelwert (PP), Median (PP) und der entsprechenden Signifikanz herangezogen. Mittelwert* und p-Wert (gepaarter t-Test) wurden nach Transformation der Rohdaten (siehe Kapitel 2.2.11) bestimmt. Zur besseren Anschaulichkeit wurde der Wert für Mittelwert* retransformiert.

Abb. 3.5: Streudiagramm der Vorhofflimmerlast single-site vs. dual-site Stimulation

Punkte unterhalb der Hilfslinie repräsentieren Patienten, bei denen die Vorhofflimmerlast unter dual-site Stimulation geringer war.
(Für diese Grafik wurden Werte von 0% VHF durch 0,01% VHF ersetzt, um alle Patienten in diesem Diagramm mit logarithmischer Skalierung darstellen zu können.)

↓82

Zusammenfassend muss konstatiert werden, dass die dual-site Stimulation hinsichtlich des primären Endpunkts VHF-Last keinen Vorteil birgt. Sowohl in der Intention-To-Treat-Analyse als auch in der Per-Protocol-Analyse sind beide Überstimulationsmodi in etwa gleichwertig, es deutet sich allenfalls in der Per-Protocol-Analyse ein Trend zugunsten der single-site Stimulation an. Die Abschätzung der Power127 zeigte, dass die Studie 65% Power hatte, eine durchschnittliche Abnahme der VHF-Last auf die Hälfte nachzuweisen. Bei Einschluss von 30 Patienten hätte die Power etwa 80% betragen.

Eine multiple Regressionsanalyse ergab keine Prädiktoren, die ein Ansprechen auf die dual-site Stimulation vorhersagen. Weder Alter, Geschlecht oder das Vorliegen bestimmter Grundkrankheiten (Herzinsuffizienz, Hypertonus, KHK, Vitien) noch Parameter wie Vorhofgröße und Dauer der P-Welle, noch der Anteil der atrialen Stimulation hatten einen signifikanten Einfluss auf die VHF-Last.

Wie in Kapitel 3.1.7 erläutert, ist der Anteil der Beobachtungszeit, in dem ein Mode-Switch durchgeführt wurde (%MS) ein anderer Surrogatparameter für die VHF-Last. Tabelle 3.8 führt die %MS für jeden Patienten in der single-site und in der dual-site Therapiephase auf.

↓83

Tab. 3.8: Zeit im Mode-Switch single-site vs. dual-site Stimulation

Patient

Stimulation wie vorgesehen?

%MS
single-site

%MS
dual-site

    

1

ja

3,42

0,80

2

ja

10,11

22,80

3

nein

49,95

57,34

4

ja

0,05

0,00

5

ja

1,33

3,70

6

ja

0,95

1,61

7

ja

0,54

0,82

8

ja

0,90

4,50

9

nein

2,19

7,30

10

ja

4,57

2,14

11

ja

0,00

0,00

12

ja

0,00

1,04

13

ja

0,00

0,00

14

nein

1,30

0,00

15

ja

9,50

10,09

16

ja

0,16

31,90

17

ja

5,33

3,49

18

ja

35,15

25,49

19

nein

23,06

31,00

    

Mittelwert (ITT)

 

7,82 ± 13,67

10,74 ± 15,73

Median

 

1,33

3,49

Mittelwert*

 

4,15 ± 4,82

6,31 ± 6,05

   

p = 0,17

    

Mittelwert (PP)

 

4,80 ± 9,05

7,22 ± 10,56

Median

 

1,30

3,7

Mittelwert*

 

2,43 ± 2,92

4,22 ± 3,77

   

p = 0,22


Patienten, bei denen nicht wie im Protokoll vorgesehen stimuliert wurde, werden nicht für die Berechnung von Mittelwert (PP), Median (PP) und der entsprechenden Signifikanz herangezogen. Mittelwert* und p-Wert (gepaarter t-Test) wurden nach Transformation der Rohdaten (siehe Kapitel 2.2.11) bestimmt. Zur besseren Anschaulichkeit wurde der Wert für Mittelwert* retransformiert.

Auch hier finden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen single-site und dual-site Stimulation. Der Trend zugunsten der single-site Stimulation zeigt sich auch bei %MS.

Eine multiple Regressionsanalyse (ITT) ergab, dass die single-site Stimulation bei Patienten mit einer Vorhofgröße P 45mm signifikant besser wirkte, als bei Patienten mit einem vergrößerten Vorhof. Bei diesen war sie sogar schlechter als die dual-site Stimulation. In Abbildung 3.6 sind %MS und %VHF in Abhängigkeit von der Vorhofgröße dargestellt. Alter, Geschlecht, das Vorliegen bestimmter Grundkrankheiten (Herzinsuffizienz, Hypertonus, KHK, Vitien), die Dauer der P-Welle und der Anteil der atrialen Stimulation hatten keinen signifikanten Einfluss auf %MS.

↓84

Abb. 3.6: Effekt der dual-site Stimulation in Abhängigkeit von der Vorhofgröße

Differenz von %MS und %VHF zwischen dual-site und single-site Stimulation in Abhängigkeit von der Vorhofgröße. Werte oberhalb der gestrichelten Linie bedeuten, dass unter dual-site Stimulation mehr VHF bzw. MS vorlag.
Darstellung und gepaarter t-Test mit transformierten Daten, Ordinate daher ohne Einheit.

3.2.3 Vorhofflimmerepisoden

In Tabelle 3.9 wird die Anzahl der Vorhofflimmerepisoden pro Tag für alle Patienten gezeigt.

Tab. 3.9: Anzahl der VHF-Episoden pro Tag single-site vs. dual-site Stimulation

Patient

Stimulation wie vorgesehen?

VHF-Episoden/Tag
single-site

VHF-Episoden/Tag
dual-site

    

1

ja

14,88

1,98

2

ja

12,18

32,76

3

nein

414,37

503,13

4

ja

0,45

1,25

5

ja

5,53

8,20

6

ja

2,66

6,82

7

ja

4,16

5,21

8

ja

0,98

4,78

9

nein

0,42

0,81

10

ja

49,60

23,58

11

ja

0,00

0,00

12

ja

0,01

7,65

13

ja

0,00

0,01

14

nein

14,88

0,00

15

ja

60,83

67,32

16

ja

2,02

123,30

17

ja

2,23

2,23

18

ja

43,01

42,29

19

nein

324,89

285,57

    

Mittelwert (ITT)

 

50,16 ± 115,01

58,78 ± 127,46

Median

 

4,16

6,82

Mittelwert*

 

7,32 ± 1,89

9,74 ± 1,91

   

p = 0,41

    

Mittelwert (PP)

 

13,24 ± 20,38

21,82 ± 34,06

Median

 

2,66

6,82

Mittelwert*

 

4,41 ± 3,25

7,81 ± 3,36

   

p = 0,15


Patienten, bei denen nicht wie im Protokoll vorgesehen stimuliert wurde, werden nicht für die Berechnung von Mittelwert (PP), Median (PP) und der entsprechenden Signifikanz herangezogen. Mittelwert* und p-Wert (gepaarter t-Test) wurden nach Transformation der Rohdaten (siehe Kapitel 2.2.11) bestimmt. Zur besseren Anschaulichkeit wurde der Wert für Mittelwert* retransformiert.

↓85

Unter dual-site Stimulation haben Patienten nicht weniger VHF-Episoden als unter single-site Stimulation. In der PP-Analyse zeigt sich sogar ein nicht signifikanter Trend zugunsten der single-site Stimulation. Eine multiple Regressionsanalyse ergab keine Prädiktoren, die ein Ansprechen auf die dual-site Stimulation vorhersagen. Weder Alter, Geschlecht oder das Vorliegen bestimmter Grundkrankheiten (Herzinsuffizienz, Hypertonus, KHK, Vitien) noch Parameter wie Vorhofgröße und Dauer der P-Welle, noch der Anteil der atrialen Stimulation hatten einen signifikanten Einfluss auf die Anzahl der VHF-Episoden.

Neben der Anzahl der VHF-Episoden kann - analog zum Vergleich %VHF-%MS - auch die Anzahl der Mode-Switch-Episoden analysiert werden. Das Verhältnis zwischen VHF-Episoden und MS-Episoden wird in Abbildung 3.7 dargestellt. Die Korrelation ist nur schwach ausgeprägt (r² = 0,21 bei linearer Regression durch den Ursprung). Im Mittel gab es etwa doppelt so viele VHF- wie MS-Episoden, bei sehr hoher interindividueller Variabilität.

Abb. 3.7: Korrelation der Mode-Switch-Episoden mit den VHF-Episoden

Jeder Punkt repräsentiert eine Überstimulationsphase eines Patienten. Man erkennt einige Patienten, bei denen die VHF- und MS-Episoden nahezu übereinstimmen (Hilfslinie) und andere, bei denen sehr deutliche Unterschiede bestehen.
(Um alle Patienten darstellen zu können, wurde eine logarithmische Achsenskalierung gewählt und Daten von <0,1 Episode/Tag durch 0,1 Episode/Tag ersetzt.)

↓86

In Tabelle 3.10 wird die Anzahl der Mode-Switch-Episoden pro Tag für alle Patienten gezeigt. Es findet sich kein signifikanter Unterschied zwischen single-site und dual-site Stimulation.

Tab. 3.10: Anzahl der Mode-Switch-Episoden pro Tag single-site vs. dual-site Stimulation

Patient

Stimulation wie vorgesehen?

MS-Episoden/Tag
single-site

MS-Episoden/Tag
dual-site

    

1

ja

41,36

0,64

2

ja

27,73

2,39

3

nein

3,90

1,28

4

ja

3,64

0,88

5

ja

0,34

0,57

6

ja

6,54

6,44

7

ja

1,47

1,17

8

ja

3,04

5,59

9

nein

12,45

17,64

10

ja

26,79

20,08

11

ja

0,11

0,12

12

ja

0,09

0,16

13

ja

0,40

0,28

14

nein

3,69

0,05

15

ja

63,57

66,42

16

ja

2,22

3,30

17

ja

1,13

1,95

18

ja

7,69

14,50

19

nein

277,47

447,39

    

Mittelwert (ITT)

 

25,45 ± 63,34

31,10 ± 101,99

Median

 

3,69

1,95

Mittelwert*

 

5,91 ± 3,62

3,96 ± 3,97

   

p = 0,16

    

Mittelwert (PP)

 

12,41 ± 19,01

8,30 ± 17,09

Median

 

3,04

1,95

Mittelwert*

 

4,42 ± 3,00

2,93 ± 2,34

   

p = 0,25


Patienten, bei denen nicht wie im Protokoll vorgesehen stimuliert wurde, werden nicht für die Berechnung von Mittelwert (PP), Median (PP) und der entsprechenden Signifikanz herangezogen. Mittelwert* und p-Wert (gepaarter t-Test) wurden nach Transformation der Rohdaten (siehe Kapitel 2.2.11) bestimmt. Zur besseren Anschaulichkeit wurde der Wert für Mittelwert* retransformiert.

3.2.4 Rezidivfreie Zeit

Ein sekundärer Endpunkt war die Zeit im Sinusrhythmus bis zum ersten Vorhofflimmer-Rezidiv. Die Daten der verschiedenen Therapiephasen sind in Tabelle 3.11 zusammengefasst. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Therapien findet sich weder in der ITT-, noch in der PP-Analyse. Abbildung 3.8 zeigt ein Kaplan-Meier-Diagramm der rezidivfreien Zeit.

↓87

Tab. 3.11: Rezidivfreie Zeit single-site vs. dual-site Stimulation

Rezidivfreie Zeit (Tage)

single-site

dual-site

   

Mittelwert (ITT)

24,6

23,1

Spannweite

0 - 97*

0 - 129*

Median

13

7

   

Mittelwert (PP)

29,0

17,6

Spannweite

0 - 129*

0 - 92*

Median

13

4


Patienten, bei denen nicht wie im Protokoll vorgesehen stimuliert wurde, werden nicht für die Berechnung von Mittelwert (PP), Spannweite (PP) und Median (PP) herangezogen.
(*-zensierte Daten)

Abb. 3.8: Rezidivfreie Zeit single-site vs. dual-site Stimulation

Diagramm nach den Werten der Per-Protocol-Analyse

3.2.5 Symptome

Bei jeder Kontrolluntersuchung wurden die Patienten befragt, ob und welche Symptome seit der letzten Untersuchung vorlagen. Explizit wurde nach Synkopen, Dyspnoe, Schwindel, Übelkeit, Palpitationen, Herzrasen, Herzstolpern und Müdigkeit gefragt. Tabelle 3.12 fasst die aufgetretenen Symptome zusammen. Es findet sich kein Unterschied zwischen single-site und dual-site Stimulation.

↓88

Tab. 3.12: Symptome der Patienten single-site vs. dual-site Stimulation

3.2.6 Sonstige Endpunkte

Sonstige Endpunkte werden in Tabelle 3.13 zusammengefasst. Wesentliche Unterschiede zwischen den Therapiephasen zeigen sich nicht oder lassen sich zumindest aufgrund der geringen Häufigkeiten der Ereignisse nicht von zufälligen Unterschieden abgrenzen. In keiner der Überstimulationsphasen traten Komplikationen auf.

Tab. 3.13: Sonstige Endpunkte single-site vs. dual-site Stimulation

Ereignis

single-site

dual-site

   

Zwischenkontrollen

4

5

   

Änderung der Medikation

7

9

Änderung der antiarrhythmischen Medikation

0

4

   

Patienten mit VHF über 2 Stunden

8

9

Kardioversionen

0

3

3.3 Präventive Wirksamkeit der Überstimulation vs. backup-Stimulation

3.3.1 Vorbemerkungen

↓89

Die DUSTI-Studie wurde entworfen, um die Überlegenheit einer dual-site Überstimulation gegenüber einer single-site Überstimulation zu untersuchen. Für die Interpretation dieser Ergebnisse, insbesondere da kein signifikanter Unterschied festgestellt werden kann, ist es sinnvoll zu prüfen, ob unter den Studienbedingungen die Überstimulation überhaupt präventiv wirksam ist. Daher erfolgt neben dem Vergleich single-site vs. dual-site ein Vergleich der Überstimulationsphasen mit der backup-Phase. Da diese Untersuchung nicht primäres Ziel der Studie war, wurde die backup-Phase nicht in die Randomisierung einbezogen, sondern aus klinischen Erwägungen vor den Überstimulationsphasen durchgeführt. Damit muss man als Ursache für die im Folgenden dargestellten Ergebnisse auch Zeiteffekte und Phasenfolgeeffekte in Betracht ziehen.

Die Daten der beiden Überstimulationsphasen werden, wenn es möglich und sinnvoll ist, zusammengefasst, um eine übersichtlichere Darstellung zu ermöglichen. In diesem Fall werden Patienten, bei denen Protokollabweichungen nur hinsichtlich der single-site oder dual-site Stimulation aufgetreten sind, nicht aus der Per-Protocol-Analyse ausgeschlossen.

3.3.2 Vorhofflimmerlast

In Tabelle 3.14 wird die Vorhofflimmerlast für alle Patienten während der backup-Phase und während der Überstimulation gezeigt. Es zeigt sich ein deutlicher, jedoch nicht signifikanter, Trend zugunsten der Überstimulation. Übereinstimmende Ergebnisse zeigen sich, wenn man die backup-Phase einzeln mit den Überstimulationsphasen vergleicht. Die VHF-Last reduziert sich von 8,84% in der backup-Phase auf 6,15% unter single-site Stimulation (p = 0,098) bzw. auf 6,20% unter dual-site Stimulation (p = 0,056).

↓90

Eine multiple Regressionsanalyse ergab keine Prädiktoren, die ein Ansprechen auf die Überstimulation vorhersagen. Weder Alter, Geschlecht oder das Vorliegen bestimmter Grundkrankheiten (Herzinsuffizienz, Hypertonus, KHK, Vitien) noch Parameter wie Vorhofgröße und Dauer der P-Welle, noch der Anteil der atrialen Stimulation hatten einen signifikanten Einfluss auf die VHF-Last.

Tab. 3.14: Vorhofflimmerlast backup vs. Überstimulation

Patient

Stimulation wie vorgesehen?

%VHF
backup

%VHF
Überstimulation

    

1

ja

2,5

1,8

2

ja

15,1

16,8

3

ja*

30,9

36,6

4

ja

1,8

0,1

5

ja

2,8

1,5

6

ja

5,9

2,0

7

ja

1,2

0,4

8

ja

22,3

2,3

9

ja*

0,0

0,7

10

ja

10,5

1,3

11

ja

0,0

0,0

12

ja

2,5

0,4

13

ja

0,0

0,0

14

ja*

0,0

0,3

15

ja

2,6

6,6

16

ja

n.a.

4,1

17

nein

3,4

4,8

18

ja

34,1

29,1

19

ja*

23,7

8,1

    

Mittelwert (ITT)

 

8,84 ± 11,34

6,15 ± 10,32

Median

 

2,67

1,79

Mittelwert*

 

5,50 ± 4,20

3,49 ± 3,32

   

p = 0,087

    

Mittelwert (PP)

 

9,16 ± 11,61

6,35 ± 10,92

Median

 

2,58

1,54

Mittelwert*

 

5,63 ± 4,45

3,38 ± 3,72

   

p = 0,073


Patienten, bei denen nicht wie im Protokoll vorgesehen stimuliert wurde, werden nicht für die Berechnung von Mittelwert (PP), Median (PP) und der entsprechenden Signifikanz herangezogen. Mittelwert* und p-Wert (gepaarter t-Test) wurden nach Transformation der Rohdaten (siehe Kapitel 2.2.11) bestimmt. Zur besseren Anschaulichkeit wurde der Wert für Mittelwert* retransformiert.
(n.a.=nicht angegeben, wegen fehlerhafter Messung; ja*=Abweichung von der vorgesehenen Stimulation nur hinsichtlich single-site/dual-site)

Abbildung 3.9 zeigt für alle Patienten das Verhältnis der VHF-Last mit und ohne Überstimulation.

↓91

Abb. 3.9: Streudiagramm Vorhofflimmerlast backup vs. Überstimulation

Punkte unterhalb der Hilfslinie repräsentieren Patienten, bei denen die Vorhofflimmerlast unter Überstimulation geringer war.
(Für diese Grafik wurden Werte kleiner als 0,01% VHF durch 0,01% VHF ersetzt, um alle Patienten in diesem Diagramm mit logarithmischer Skalierung darstellen zu können.)

3.3.3 Vorhofflimmerepisoden

Die Anzahl von VHF-Episoden pro Tag für alle Patienten in der backup-Phase und unter Überstimulation wird in Tabelle 3.15 aufgeführt. Die Überstimulation reduziert die Anzahl der VHF-Episoden nicht. Eine multiple Regressionsanalyse ergab keine Prädiktoren, die ein Ansprechen auf Überstimulation vorhersagen.

Tab. 3.15: Vorhofflimmerepisoden backup vs. Überstimulation

Patient

Stimulation wie vorgesehen?

VHF-Episoden/Tag
backup

VHF-Episoden/Tag
Überstimulation

    

1

ja

7,8

8,4

2

ja

58,5

22,3

3

ja*

237,4

460,0

4

ja

3,7

1,0

5

ja

4,1

6,8

6

ja

8,8

4,7

7

ja

10,6

4,6

8

ja

175,6

2,9

9

ja*

0,0

0,6

10

ja

54,6

35,5

11

ja

0,0

0,0

12

ja

23,5

3,3

13

ja

0,0

0,0

14

ja*

0,1

6,9

15

ja

40,6

64,3

16

ja

n.a.

60,5

17

nein

0,9

2,2

18

ja

46,3

42,7

19

ja*

73,9

301,8

    

Mittelwert (ITT)

 

41,46 ± 65,40

54,14 ± 119,87

Median

 

9,72

6,84

Mittelwert*

 

10,96 ± 5,32

10,04 ± 5,00

   

p = 0,56

    

Mittelwert (PP)

 

43,85 ± 66,60

56,81 ± 126,44

Median

 

10,59

6,84

Mittelwert*

 

12,33 ± 5,30

9,73 ± 5,20

   

p = 0,50


Patienten, bei denen nicht wie im Protokoll vorgesehen stimuliert wurde, werden nicht für die Berechnung von Mittelwert (PP), Median (PP) und der entsprechenden Signifikanz herangezogen. Mittelwert* und p-Wert (gepaarter t-Test) wurden nach Transformation der Rohdaten (siehe Kapitel 2.2.11) bestimmt. Zur besseren Anschaulichkeit wurde der Wert für Mittelwert* retransformiert.
(n.a.=nicht angegeben, wegen fehlerhafter Messung; ja*=Abweichung von der vorgesehenen Stimulation nur hinsichtlich single-site/dual-site)

3.3.4 Rezidivfreie Zeit

↓92

Die rezidivfreie Zeit der verschiedenen Therapiephasen ist in Tabelle 3.16 zusammengefasst. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Überstimulation und der backup-Phase findet sich weder in der ITT-, noch in der PP-Analyse. Abbildung 3.10 zeigt ein Kaplan-Meier-Diagramm der rezidivfreien Zeit.

Tab. 3.16: Rezidivfreie Zeit backup vs. Überstimulation

Rezidivfreie Zeit (Tage)

backup

Überstimulation

   

Mittelwert (ITT)

23,5

27,4

Spannweite

0 - 127*

0 - 189*

Median

4,5

1

   

Mittelwert (PP)

23,7

28,9

Spannweite

0 - 127*

0 - 189*

Median

4

4


Bei der Interpretation von Mittelwert und Spannweite muss berücksichtigt werden, dass die Überstimulationsphasen zusammen doppelt so lang wie die backup-Phase waren und daher höhere Maximalwerte erlaubten. Patienten, bei denen nicht wie im Protokoll vorgesehen stimuliert wurde, werden nicht für die Berechnung von Mittelwert (PP), Spannweite (PP) und Median (PP) herangezogen. (*-zensierte Daten)

Abb. 3.10: Rezidivfreie Zeit backup vs. Überstimulation

Diagramm nach den Werten der Per-Protocol-Analyse

3.3.5 Symptome

↓93

Die während der backup-Phase aufgetretenen Symptome werden in Tabelle 3.17 aufgeführt.

Tab. 3.17: Symptome der Patienten backup vs. Überstimulation


(0=Symptom trat nicht auf, 1=Symptom trat auf; ja* - Abweichung von der vorgesehenen Stimulation nur hinsichtlich single-site/dual-site; Berechnung der Signifikanz für den Unterschied in der Gesamtzahl der Symptome backup vs. single- bzw. dual-site mittels Wilcoxon-Test)

Die in den Überstimulationsphasen angegebenen Symptome werden nicht zusammengefasst, da insgesamt 6 Monate Überstimulation vorlag. Zum Vergleich wird jeweils nur die Gesamtzahl der Symptome aus beiden Überstimulationsphasen angegeben. Die einzelnen Symptome dieser Phasen sind in Tabelle 3.12 aufgeführt.

↓94

In der backup-Phase wurden mehr Symptome angegeben als in beiden Überstimulationsphasen, der Unterschied ist jedoch nicht signifikant.

3.3.6 Sonstige Endpunkte

Sonstige Endpunkte werden in Tabelle 3.18 zusammengefasst. Komplikationen (sämtlich Sondendislokationen) traten nur in der backup-Phase auf. Medikationsänderungen, insbesondere der antiarrhythmischen Medikation, und Zwischenkontrollen waren in der backup Phase häufiger. Da diese immer die erste postoperative Therapiephase war, wurde auf eine statistische Auswertung dieser Unterschiede verzichtet.

Tab. 3.18: Sonstige Endpunkte backup vs. Überstimulation

Ereignis

backup

single-site

dual-site

    

Komplikationen

5

0

0

    

Zwischenkontrollen

11

4

5

    

Änderung der Medikation

16

7

9

Änderung der antiarrhythmischen Medikation

10

0

4

    

Patienten mit VHF über 2 Stunden

12

8

9

    

Kardioversionen

3

0

3


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20.07.2006