4 Diskussion

4.1 Sicherheit und Anwendbarkeit der Überstimulationsmethode

4.1.1 Sicherheit der DUSTI-Studie

↓95

Im allgemeinen ist paroxysmales Vorhofflimmern keine akut lebensbedrohende Herzrhythmusstörung. Damit ist von jeder neuen Therapiemethode eine größtmögliche Sicherheit vor vital gefährlichen Komplikationen zu fordern.

Während der DUSTI-Studie verstarb kein Patient, lebensbedrohliche Komplikationen wurden nicht beobachtet, kein Patient beendete die Studie vorzeitig.

Die geringe Fallzahl sollte zu Vorsicht bei der Interpretation Anlass sein, die vorliegenden Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Methoden der DUSTI-Studie sicher sind. Die dual-site Überstimulation kombiniert im wesentlichen etablierte Methoden der VHF-Therapie (Antiarrhythmika, Antikoagulation) mit der zur Behandlung anderer Herzrhythmusstörungen etablierten Herzschrittmachertherapie. Demzufolge war zu erwarten, dass keine wesentlichen neuen Komplikationen auftreten. Dies steht im Einklang mit Ergebnissen anderer Autoren.118,120,128-130 Die Platzierung einer zweiten Vorhofsonde am Vorhofseptum und die damit gewonnene Möglichkeit auf verschiedene Weisen atrial zu stimulieren, sind innovative, bisher nicht etablierte Methoden. Deren Sicherheit und Anwendbarkeit wird in den folgenden Kapiteln beleuchtet.

4.1.2 Sicherheit und Funktion der septalen Sonde

↓96

In der DUSTI-Studie wurde - anders als bei einer standardmäßigen Zwei-Kammer-Schrittmacher-Implantation - eine zusätzliche rechtsatriale Sonde im Vorhofseptum, in der Nähe des Koronarsinusostiums, verankert und über einen Y-Adapter gemeinsam mit einer rechtsatrial-lateralen Sonde mit dem Schrittmacheraggregat verbunden. Damit steigt das Risiko für technische Komplikationen, die sichere Funktion septaler Vorhofsonden ist bisher nicht durch breite klinische Anwendung überprüft.

Die Platzierung der septalen Sonde verlängerte die Dauer des Eingriffs und führte zu längeren Durchleuchtungszeiten. Bei drei Patienten ereigneten sich in den ersten Wochen nach Implantation insgesamt vier Dislokationen der septalen Sonde. Intraoperative Reizschwelle, Impedanz und Wahrnehmungseigenschaften waren etwas schlechter als die der lateralen Elektrode, wobei die Differenz vermutlich nicht von klinischer Relevanz ist. Im Verlauf stieg die Reizschwelle der septalen Elektrode bei einigen Patienten deutlich an, bei einer Patientin entwickelte sich ein Exit-block.

Eine erhöhte Dislokationsgefahr wurde für septal platzierte Sonden bisher nicht beschrieben, Saksena et al. berichteten nur eine intraoperative Dislokation bei 30 Patienten,131 Padeletti et al. beschrieben bei septalen Sonden eine nur geringfügig höhere Komplikationsrate als bei lateralen Sonden.102 Lediglich für im Koronarsinus platzierte Elektroden zur linksatrialen Stimulation finden sich ähnlich hohe Dislokationsraten.113,116,117 Höhere Reizschwellen, höhere Impedanzen oder kleinere P-Wellen-Wahrnehmung werden allerdings von mehreren Autoren beschrieben.118,128,132,133
Dies legt nahe, dass die elektrischen Eigenschaften des Vorhofseptums nahe dem Koronarsinusostium etwas schlechter als die der lateralen Vorhofwand sind. Die hohe Dislokationsrate in der DUSTI-Studie muss nicht für generell ungünstigere mechanische Eigenschaften des Vorhofseptums sprechen, es können ebenso eine zufällige Häufung vorliegen oder spezielle, vom verwendeten Material abhängige Probleme existieren.

↓97

Insgesamt ist die Implantation einer septalen Sonde zumindest für klinische Studien ausreichend sicher, die Funktion der septalen Elektrode befriedigend. Der optimale Implantationsort, sowohl hinsichtlich der VHF-Suppression, als auch hinsichtlich der elektrischen und mechanischen Eigenschaften, sowie die beste Methode zur Sondenplatzierung müssen jedoch in zukünftigen Studien, auch mit Beobachtung des Langzeitverlaufs, ermittelt werden.

4.1.3 Ansteuerung der Elektroden - Auswahl des Stimulationsortes

Um zwei atriale Elektroden vollständig separat anzusteuern, benötigte man einen Schrittmacher, der zwei atriale Ausgänge besitzt. Solange solch ein Aggregat nicht verfügbar ist, muss man sich mit verschiedenen technischen Kunstgriffen behelfen, die jeweils Einschränkungen mit sich bringen.

Eine Möglichkeit ist, den ventrikulären Ausgang eines Zwei-Kammer-Schrittmachers für die Steuerung einer der atrialen Elektroden zu benutzen.113,117,128 Dabei entfällt allerdings die Möglichkeit der ventrikulären Stimulation, womit zahlreiche Patienten nicht für diese Behandlung in Frage kommen.

↓98

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, beide atriale Sonden über einen Y-Adapter derart mit dem atrialen Ausgang zu verbinden, dass bei bipolarer Konfiguration eine Sondenspitze Kathode, die andere Anode ist, während bei unipolarer Konfiguration eine Sonde funktionslos wird.118,129,130,132-134 Dabei bleibt der ventrikuläre Schrittmacherausgang für die Kammerstimulation erhalten. Die (bipolare) Wahrnehmung findet aber zwischen den relativ weit voneinander entfernten Sondenspitzen statt. Dadurch könnte auch bei bipolarer Wahrnehmung Oversensing begünstigt werden,122 insbesondere durch Wahrnehmung der Kammererregung durch die räumlich nahegelegene septale Elektrode. Delfaut et al. beschreiben Oversensing bei 60% ihrer Patienten.131

Deswegen wurde von uns eine neue, bisher nicht beschriebene Methode zur Ansteuerung der atrialen Elektroden gewählt. (siehe Kapitel 2.2.1.1) Hierbei besteht theoretisch die Möglichkeit "echter" bipolarer Wahrnehmung zwischen Spitze und Ring der bipolaren Elektrode, die Spitze der unipolaren Elektrode bildet aber mit dem Ring der bipolaren Elektrode ein weiteres Wahrnehmungsfeld.

Zur Auswahl des Stimulationsmodus genügt nun jedoch nicht mehr die alleinige Umprogrammierung der Stimulationspolarität, erst die Anpassung von Impulsdauer und -amplitude an die Reizschwellen der atrialen Elektroden (siehe Kapitel 2.2.1.1 und 2.2.8.4) ermöglicht die Programmierung single-site oder dual-site Stimulation.

↓99

Wir haben bei insgesamt 9 von 19 Patienten (47%) Oversensing beobachtet, davon Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung bei 7 Patienten und Doppelzählung der atrialen Erregung bei 8 Patienten. Oversensing durch Muskeltätigkeit haben wir nur einmalig beobachtet. Dual-site Stimulation konnte bei allen Patienten (16 von 19) mit zwei intakten atrialen Elektroden erreicht werden. Single-site Stimulation konnte bei allen Patienten erreicht werden, bei drei Patienten trat intermittierend allerdings dual-site Stimulation auf. Der Ort der single-site Stimulation kann mit der von uns gewählten Methode nicht vorherbestimmt werden. Er ist kaum durch Position der bipolaren Sonde und Stimulationspolarität, sondern fast ausschließlich durch die Reizschwellen am jeweiligen Ort bestimmt. Da die Reizschwellen im lateralen rechten Vorhof im allgemeinen niedriger waren, wurden fast alle Patienten bei single-site Stimulation lateral stimuliert. Das Design der DUSTI-Studie sollte durch die (im Regelfall) septale Implantation der bipolaren Sonde sicherstellen, dass vermehrt single-site septal stimuliert wird, um die septale Stimulation mit dual-site Stimulation zu vergleichen. Dies gelang nicht.

Die in der DUSTI-Studie verwendete Methode zur Ansteuerung der atrialen Elektroden erwies sich also als eher unterlegen. Sie erbrachte keine Vorteile bei der Wahrnehmung atrialer Erregung, führte jedoch zu Problemen hinsichtlich der sicheren Durchführung der gewünschten Stimulationsmodi und erlaubte nicht, den Ort der single-site Stimulation a priori festzulegen.

4.1.4 Analyse der P-Wellen-Morphologie zur Verifikation des Stimulationsortes

Zur Kontrolle der korrekten atrialen Stimulation und zur Reizschwellenbestimmung genügt es nicht, zu beobachten, ob im EKG auf einen Stimulus eine P-Welle folgt. Bei programmierter dual-site Stimulation und Funktionsverlust einer atrialen Sonde würde durch die andere atriale Sonde immer noch - scheinbar korrekt - stimuliert werden. Zur Ermittlung des aktuellen Stimulationsortes wurde daher die Morphologie der stimulierten P-Welle analysiert.

↓100

Als Vergleichsbasis dienten intraoperativ gewonnene EKGs bei selektiver Stimulation durch die Sonden vor Zusammenschluss mittels Y-Adapter. Die P-Wellen waren relativ charakteristisch für den jeweiligen Stimulationsort.

Bei lateraler Stimulation ähnelt die stimulierte P-Welle der P-Welle im Eigenrhythmus, positiv in Ableitung II und III nach Einthoven, da die Erregungsausbreitung in derselben Richtung wie beim Sinusrhythmus verläuft.

Bei septaler Stimulation wird der rechte Vorhof retrograd erregt, die P-Welle wird in den Ableitungen II und III negativ oder biphasisch mit negativem Beginn. Die Erregung des linken Vorhofs beginnt früher, dadurch ist die P-Welle gegenüber Eigenrhythmus und lateraler Stimulation verkürzt. Andere Autoren beschreiben dieselben P-Wellen-Morphologien bei septaler Stimulation.106,118,132 Die septale Sonde liegt nahe dem AV-Knoten, daher ist die PQ-Zeit verglichen mit lateraler Stimulation ebenfalls kurz. Zum Eigenrhythmus ist kein Unterschied festzustellen, die bei septaler Stimulation erwartete Verkürzung wird eventuell durch die Zeit zwischen Stimulusabgabe und Vorhoferregung ausgeglichen, außerdem hatte bei Dokumentation des Eigenrhythmus eine Patientin eine Präexzitation der Kammer, bei einer zweiten zeigte sich die Progredienz eines AV-Block I° zum AV-Block II°, Typ Wenckebach, was die Bestimmung einer PQ-Zeit unmöglich machte.

↓101

Bei dual-site Stimulation ergibt sich durch Überlagerung der Signale beider Erregungsfronten meist eine P-Welle, die in den Ableitungen II und III negativ oder biphasisch mit positivem Beginn ist. Saksena et al. beschreiben ähnliche P-Wellen bei dual-site Stimulation.118,135 Die P-Welle ist noch kürzer als bei septaler Stimulation, vermutlich weil der rechte Vorhof von zwei Orten erregt wird. Die PQ-Zeit entspricht, wie zu erwarten, der bei septaler Stimulation.

Auch wenn die P-Wellen-Morphologie für jeden Stimulationsort typisch ist, bietet sie allein keine sichere Diagnose des Stimulationsortes. Bei Patienten mit atrialen Leitungsstörungen, bei paroxysmalem Vorhofflimmern sicher nicht selten, finden sich auch atypische P-Wellen, sowohl bei Stimulation, als auch im Eigenrhythmus. Erst der Vergleich mit den intraoperativ aufgezeichneten EKGs erlaubte eine sichere Diagnose, zumal bei der von uns benutzten Methode zur Ansteuerung der atrialen Elektroden gleich drei potentielle Stimulationsmodi vorliegen konnten (laterale, septale und dual-site Stimulation).

Insgesamt war die Verifikation des Stimulationsortes in der DUSTI-Studie unproblematisch. Solange es keine Schrittmacheraggregate mit zwei separat ansteuerbaren atrialen Ausgängen gibt, ist man allerdings auf die Analyse der P-Wellen-Morphologie angewiesen. Dazu ist eine intraoperative EKG-Aufzeichnung zu Vergleichszwecken nützlich, wenn nicht sogar notwendig.

4.1.5 Effizienz der Überstimulation

↓102

Wenn Schrittmacherstimulation Vorhofflimmern verhindern kann, muss eine möglichst permanente atriale Stimulation das Ziel sein.

Um dies zu erreichen, wurde der Schrittmacher in den Überstimulationsphasen auf DDDR mit einer Interventionsfrequenz von 10 Schlägen pro Minute über der Eigenfrequenz programmiert. Dadurch wurde bei einer medianen Interventionsfrequenz von 70/min im Mittel zu 88% atrial stimuliert. Das ist ein sehr gutes Ergebnis. Levy et. al. erreichten mit derselben Überstimulationsmethode nur 72% atriale Stimulation.98 In den meisten anderen Studien wurden zur Überstimulation feste Interventionsfrequenzen, meist 70 bis 80/min, vorgegeben.96,97,99,109,115,118,120,128-130,132,134,136 Dadurch wurden atriale Stimulationsraten von 41% bis 86% erreicht, abhängig vor allem davon, ob die Indikation für die Schrittmacherimplantation nur die VHF-Prävention oder zusätzlich eine bradykarde Rhythmusstörung war. Problematisch ist bei der Überstimulation, insbesondere bei Patienten ohne wesentliche Bradykardien, dass die durchschnittliche Herzfrequenz der Patienten erhöht wird. Obwohl akut in der Regel sehr gut toleriert, könnte dies negative Langzeitfolgen haben. Spezielle Überstimulationsalgorithmen, die die Interventionsfrequenz an die jeweils aktuelle Eigenfrequenz anpassen, eventuell auch nach SVES kurzfristig schneller stimulieren, sind in der Lage den Anteil der atrialen Stimulation auf über 90% zu steigern,101,137,138 ohne die Herzfrequenz wesentlich zu erhöhen.100

Während der Kontrollphase sollte möglichst wenig stimuliert werden. Da alle Patienten eine gesicherte Indikation zur Herzschrittmacherimplantation hatten, war es nicht möglich, in der Kontrollphase gar nicht zu stimulieren. Bei alleiniger ventrikulärer Stimulation wären Symptomatik und Leistungsfähigkeit der Patienten nicht mit den Überstimulationsphasen vergleichbar gewesen. Deswegen wurde der DDI-Modus mit einer Interventionsfrequenz von 50/min programmiert. Bei der Mehrzahl der Patienten wurde dadurch wenig atrial stimuliert, drei Patienten wurden aber zu mehr als 70% stimuliert, was die Verwendung dieser Phase als Kontrolle kaum zulässt. Die durchschnittlichen Stimulationsrate der DUSTI-Studie von 20%
ist im Vergleich zu anderen Studien, die eine Kontrollphase beinhalteten, aber
niedrig.98-101,116,132,137

↓103

Die in der Überstimulations- und in der Kontrollphase angestrebten Anteile atrialer Stimulation wurden in der DUSTI-Studie also sehr gut erreicht.

4.1.6 Endpunkte der Studie

Die Bewertung einer Therapie des paroxysmalen Vorhofflimmerns ist schwierig. Es entzieht sich oft der klinischen Diagnostik, da sich Sinusrhythmus und VHF-Episoden abwechseln und diese oft a- oder oligosymptomatisch sind.121 Außerdem geht der Therapieerfolg hinsichtlich der Lebensqualität, die vor allem von aktueller Symptomatik und Herzleistung abhängig ist, oft nicht mit dem zweiten wichtigen Ziel - der Schlaganfallprophylaxe einher.

Daher gibt es eine Vielzahl von möglichen Endpunkten für Studien bei VHF, klinische Ereignisse, Maße für die Leistungsfähigkeit und Lebensqualität der Patienten und Maße, die den Erfolg der Rhythmuskontrolle beschreiben.139

↓104

Harte klinische Endpunkte, wie Gesamtmortalität, Inzidenz von Schlaganfällen und Progression zu permanentem VHF, sind in einer nicht selektierten Population von Patienten mit paroxysmalem VHF selten. Der signifikante Nachweis eines Therapieunterschieds erfordert große Fallzahlen, die in Studien zur Einführung neuer Therapieformen weder bezahlbar noch sinnvoll sind.

Die Lebensqualität von Patienten mit paroxysmalem VHF ist erst in den letzten Jahren in den Mittelpunkt des Interesses gerückt,29 so dass viele neuere Studien die Lebensqualität mit standardisierten und extern evaluierten Fragebögen als wichtigen Endpunkt erfassen. In der DUSTI-Studie wurden lediglich die aufgetretenen Symptome erfragt, ein Maß für die Lebensqualität wurde nicht erfasst. Da die bifokale rechtsatriale Überstimulation lediglich die Rezidivhäufigkeit gegenüber unifokaler Überstimulation noch weiter senken sollte, war eine substanzielle Verbesserung der Lebensqualität nicht zu erwarten, so dass uns der Verzicht auf eine standardisierte Erfassung akzeptabel erschien. Lebensqualität ist außerdem ein Konstrukt, welches sich aus subjektiven Empfindungen in nicht scharf abgegrenzten Zeiträumen zusammensetzt. Dadurch drohende Carry-over-Effekte, das heißt Nachwirkungen einer Therapie in die nächste Therapiephase bei Cross-over-Studien, sind nicht auszuschließen. In kleinen Studien zur Wirksamkeit vom Schrittmachertherapien, wegen geringerer benötigter Fallzahlen häufig im Cross-over-Design, wird oft auf die Lebensqualität als primärer Endpunkt verzichtet.96,97,101,120,128,133,137 Grund dafür ist natürlich auch die Verfügbarkeit von schrittmacherbasierter VHF-Diagnostik.

Die Symptomatik eines Patienten ist kein Maß für seine weitere Prognose. Sie korreliert nicht oder nicht wesentlich mit objektiven klinischen Messwerten, wie Häufigkeit und Dauer der Vorhofflimmerepisoden29,30 oder NYHA-Klassifikation.29 Das Schlaganfallrisiko ist ebenfalls unabhängig von der Symptomatik. Die erhofften Vorteile einer Rhythmuskontrolle werden von den Endpunkten Symptomatik und Lebensqualität nicht ausreichend erfasst.

↓105

Endpunkte, die gewissermaßen den "Heilungserfolg" beschreiben, sind der Anteil der Patienten, der unter der Therapie frei von VHF ist, bzw. die Zeit bis zum VHF-Rezidiv. Diese Endpunkte wurden in den meisten Studien über die Wirksamkeit von Antiarrhythmika zur Rezidivprophylaxe von paroxysmalem Vorhofflimmern bzw. nach Kardioversion von persistierendem VHF benutzt.43,44,46,48 Aber auch fast alle Studien zur nicht-pharmakologischen Rezidivprophylaxe haben die Rezidivfreiheit als einen Endpunkt. Problematisch ist allerdings die Diagnose des Rezidivs, elektrokardiografisch kann VHF nur festgestellt werden, wenn es bei einer Routinekontrolle besteht oder wenn sich der Patient wegen neu aufgetretener Symptome wieder vorstellt. Nun sind viele VHF-Episoden asymptomatisch und werden dadurch nicht diagnostiziert.121 Bei persistierendem VHF, bei welchem definitionsgemäß Rezidive im allgemeinen nicht spontan kardiovertieren, genügt die routinemäßige Rhythmuskontrolle am Ende der Beobachtungszeit noch, bei paroxysmalem VHF, mit eventuell häufigen Rhythmuswechseln, ist ihr Wert fraglich. Eine Lösung dieses Problems bieten die diagnostischen Funktionen neuerer Herzschrittmacher. Gespeicherte Daten über atriale Tachykardien lassen den Zeitpunkt eines Rezidivs genau ermitteln. Statistische Probleme erschweren aber die Beurteilung der rezidivfreien Zeit, denn das Auftreten von VHF-Episoden ist nicht bei allen Patienten zufällig, sondern folgt oft einer Weibull-Verteilung. Dies steht für eine Interdependenz der VHF-Episoden, sie treten nicht zufällig verteilt auf. Dadurch hat die Bestimmung der Zeit bis zum ersten Rezidiv eine sehr geringe Power, Therapieunterschiede aufzudecken.140 Die rezidivfreie Zeit ist daher nur ein sekundärer Endpunkt in der DUSTI-Studie.

Für Patienten mit - auch unter Therapie - häufigen Rhythmuswechseln ist, insbesondere in Bezug auf das Schlaganfallrisiko, vermutlich die Zeit bis zum ersten Rezidiv weniger wichtig, als die Zeit, in der insgesamt VHF besteht (VHF-Last, AF burden). Diese ist nur bei Patienten mit Herzschrittmachern zu bestimmen, deswegen wird sie nur in Studien von Schrittmacher-Therapien benutzt, dort allerdings meist als primärer Endpunkt.96,97,99,101,115,116,129,137 Alternativ oder ergänzend wird auch die Anzahl von VHF-Episoden ermittelt. Diese Endpunkte gestatten eine genaue Quantifizierung der Wirksamkeit einer Therapie, auch wenn ihre Übereinstimmung mit klinisch bedeutsamen Ergebnissen wie Schlaganfallrisiko, Mortalität und Herzleistung bisher nicht gesichert ist.

Deswegen ist die VHF-Last primärer Endpunkt der DUSTI-Studie.

4.1.7 Schrittmacherbasierte Diagnostik des Vorhofflimmerns

↓106

Unabdingbar für die Aussagekraft der DUSTI-Studie wird damit die Überprüfung der korrekten VHF-Diagnostik durch das von uns verwendete Schrittmachersystem.

Die Klassifikation des aktuellen Herzrhythmus als Vorhofflimmern beruht bei dem verwendeten Schrittmacher allein auf der Analyse der atrialen Frequenz. Damit ist die korrekte atriale Wahrnehmung Grundvoraussetzung für eine zuverlässige Diagnostik. Oversensing kann zu einer falsch positiven VHF-Diagnose, Undersensing zu einer falsch negativen führen.

Undersensing wird durch die deutlich niedrigere P-Wellen-Amplitude beim VHF, die nur 20% - 70% derer im Sinusrhythmus beträgt,141,142 begünstigt. Durch die Verwendung von bipolaren Elektroden und Programmierung der Empfindlichkeit auf 0,25mV haben wir versucht, Undersensing zu begrenzen. Dennoch trat es bei allen Patienten mit VHF-Episoden in einem geschätzten Ausmaß von 5% - 35% auf, das entspräche einer Sensitivität von 65%-95% für die Zeit im VHF. Studien, die Schrittmacher-Diagnostik mit 24h-LZ-EKG-Aufzeichnungen verglichen, erbrachten ähnliche Ergebnisse, Seidl et al. berichteten, das vom Schrittmacher
93 von 125 VHF-Episoden (74%) als solche erkannt wurden,143 Plummer et al. ermittelten eine Sensitivität von 57%.144 Für den Mode-Switch-Algorithmus des in der DUSTI-Studie benutzten Schrittmachers wurde eine Sensitivität von 94% beschrieben.145

↓107

Für die Bestimmung der Vorhofflimmerlast ist dieses Ausmaß von Undersensing akzeptabel, die Episodenzahl allerdings wird durch Stückelung langer Episoden in ungezählte kürzere stark erhöht, so dass deren Bewertung, wenn überhaupt, nur durch das Cross-over-Design möglich ist. Für die Bestimmung der Anzahl der VHF-Episoden ist ferner problematisch, dass kurze Episoden durch den Algorithmus nicht immer erkannt werden.

Oversensing durch Muskelpotentiale ist bei bipolaren Elektroden auch bei hohen Empfindlichkeiten bis zu 0,18mV kaum zu befürchten.146 Da die Amplituden von Fernfeld-R-Wellen mit zunehmender räumlicher Nähe der atrialen Elektrode zu den Ventrikeln ansteigen,146,147 begünstigt die septale Sonde Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung. Verstärktes R-Wellen-Oversensing wurde auch bei größeren Polabständen beschrieben,148 analog dazu wird vermutlich auch das größere Wahrnehmungsfeld zwischen den beiden atrialen Elektroden Oversensing begünstigen. Außerdem kann die atriale Erregung bei zwei atrialen Elektroden doppelt wahrgenommen werden.

In der DUSTI-Studie war die Anzahl der falsch positiven VHF-Detektionen im Mittel 25%, mit großen interindividuellen Unterschieden. Die häufigste Ursache für eine Fehldetektion war Triple-count - die Kombination von Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung mit zweifacher Wahrnehmung der P-Welle (Double-count). Bei drei Patienten war ein bedeutender Anteil der gespeicherten VHF-Episoden fehldetektiert. Intraindividuell schien Oversensing relativ konstant zu sein, fast alle gewonnenen Daten konnten für die Auswertung benutzt werden.

↓108

Double-count und Triple-count als spezifische Probleme von biatrialen bzw. bifokal rechtsatrialen Schrittmachersystemen wurden schon von Daubert et al. beschrieben,113 über ihre Bedeutung zur VHF-Diagnostik wurden bisher keine Daten veröffentlicht. Andere Studien, bei konventionellen Schrittmachersystemen durchgeführt, geben Raten für falsch positive VHF-Detektion von 2,9%149 bis 50%144 an, Seidl et al. berichten, dass bei 4 von 30 Patienten mit durchgehendem Sinusrhythmus vom Schrittmacher atriale Tachykardien detektiert wurden.143

Die Genauigkeit der schrittmacherbasierten VHF-Diagnostik hängt stark von den programmierten Parametern und vom Gerät verwendeten Algorithmen ab. Je größer die Empfindlichkeit, desto weniger Undersensing, desto größer aber die Gefahr des Oversensings.150 Eine lange atriale Blanking-Zeit verhindert Fernfeld-R-Wellen-Wahrnehmung, bringt automatisch aber Undersensing mit sich. Während der Laufzeit der DUSTI-Studie wurden Parameter, die die Diagnostik-Funktionen beeinflussen, konstant gelassen. Lediglich die Empfindlichkeit wurde angepasst, wenn offensichtliches Under- oder Oversensing den Patienten unverhältnismäßig beeinträchtigt hätte.

Insgesamt ist also auch mit Schrittmacheralgorithmen die VHF-Diagnostik nicht zuverlässig möglich. Gerade die innovativen Methoden der DUSTI-Studie, die septale Sondenplatzierung und der Zusammenschluss zweier atrialer Elektroden, können eine korrekte VHF-Diagnostik erschweren oder gar verhindern. Nur die Analyse der aufgezeichneten atrialen Elektrogramme erlaubt die Bewertung der vom Schrittmacher gewonnenen Daten. Daher ist für zukünftige Studien eine von Padeletti beschriebene Vorgehensweise137 zu empfehlen, bei der eine zweiwöchige Phase vor Randomisierung benutzt wird, die Programmierung der Diagnostik-Funktionen für jeden Patienten individuell zu optimieren.

↓109

Da in der DUSTI-Studie jeder Patient seine eigene Kontrolle ist, sind die doch erheblichen Einschränkungen der schrittmacherbasierten VHF-Diagnostik akzeptabel.

4.2 Präventive Wirkung der dual-site Überstimulation

4.2.1 Dual-site vs. single-site Stimulation

In vielen retrospektiven und prospektiven Studien wurde demonstriert, dass atriale Stimulation zumindest bei bestimmten Patientengruppen die Inzidenz bzw. die Rezidivhäufigkeit von Vorhofflimmern senken kann.88-90,93 Neuere elektrophysiologische und klinische Studien zeigten, dass der Ort der Stimulation großen Einfluss auf die Wirkung der Stimulation hat.105,106,109 Die Arbeiten von Saksena et al. legen nahe, dass dual-site Stimulation VHF-Rezidive besser verhindert als single-site Stimulation.118,120 Mit der DUSTI-Studie sollten diese Ergebnisse überprüft werden.

Die bifokale rechtsatriale Überstimulation (dual-site Stimulation) war der unifokalen rechtsatrialen Überstimulation (single-site Stimulation) bei keinem der untersuchten Endpunkte, wie VHF-Last, Zahl der VHF-Episoden, Zeit bis zum VHF-Rezidiv, Gesamtdauer und Anzahl der Mode-Switch-Episoden und Symptomatik des Patienten, statistisch signifikant überlegen. Auch in einer Analyse, bei der nicht die Randomisierung, sondern der tatsächlich vorliegende Stimulationsmodus berücksichtigt wurde (Per-Protocol-Analyse), zeigten sich keine signifikanten Unterschiede; allenfalls deutete sich hinsichtlich VHF-Last, Zahl der VHF-Episoden, Zeit bis zum VHF-Rezidiv und Gesamtdauer der Mode-Switch-Episoden eine mögliche Überlegenheit der single-site Stimulation an. Bei Patienten mit einem vergrößerten linken Vorhof war dual-site Stimulation tendenziell besser als single-site Stimulation, ein signifikanter Unterschied zeigte sich jedoch nur hinsichtlich der Zeit im Mode-Switch. Da die Analyse post facto erfolgte (und keine Korrektur der p-Werte für multiples Testen vorgenommen wurde), ist die Aussagekraft dieses Befundes gering. Die dual-site Stimulation hat insgesamt also keinen Nutzen zur Rezidivprophylaxe von paroxysmalem Vorhofflimmern in dem von uns untersuchten Patientenkollektiv.

↓110

Bis vor kurzem lagen Daten von acht Studien zur VHF-Prävention mittels rechtsatrialer dual-site Stimulation vor.118,120,128,129,132,133,151,152 Saksena, Delfaut und Mitarbeiter berichteten zuerst über die Verlängerung der rezidivfreien Zeit unter dual-site Stimulation im Vergleich zu einer Phase vor Schrittmacherimplantation und belegten auch die Überlegenheit gegenüber single-site Stimulation.120 Diese Pilotstudie wies methodische Mängel (siehe Kapitel 1.6) auf, brachte allerdings intensive Forschungsbemühungen in Gang. Friedman et al. konnten diese Ergebnisse in einer Studie mit 9 Patienten stützen, statistische Signifikanz wurde aber nicht erreicht.132 Leclercq et al. beschrieben, dass bei Patienten mit einer P-Wellen-Dauer über 120ms unter dual-site Stimulation weniger Rezidive auftraten als unter single-site Stimulation,151 die Patienten wurden allerdings nicht zufällig den Stimulationsmodi zugeteilt. In diese Studien wurden nur Patienten eingeschlossen, bei denen eine gesicherte, bradykardiebedingte Indikation zur Schrittmacherimplantation vorlag.

Andere Autoren untersuchten Patienten, bei denen die VHF-Prävention die einzige Indikation zur Herzschrittmachertherapie war. Ramdat Misier et al. veröffentlichten vorläufige Ergebnisse von 26 Patienten, bei denen dual-site Stimulation nicht zu einer Verlängerung der Zeit bis zum VHF-Rezidiv im Vergleich zur single-site Stimulation führte; endgültige Ergebnisse stehen jedoch noch aus.128 Hingegen beschrieben Lau et al. in einer Studie an 22 Patienten, dass die Zeit bis zum symptomatischen und elektrokardiografisch bestätigten VHF-Rezidiv unter dual-site Stimulation signifikant länger war, als ohne Stimulation.152 Bei 11 Patienten, bei denen die VHF-Last bestimmt werden konnte, reduzierte sich diese um etwa ein Drittel von 45% auf 29%. Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich in der Rezidivrate, in der Zeit bis zum VHF-Rezidiv (mittels Schrittmacher diagnostiziert), in der Anzahl der Mode-Switch-Episoden, in der Symptomatik und der allgemeinen Lebensqualität. Auch Levy et al. fanden keinen zusätzlichen Nutzen der dual-site Stimulation verglichen mit single-site Stimulation bei 20 untersuchten Patienten.129 Vorhofflimmerlast, Anzahl der VHF-Episoden und Lebensqualität waren unter beiden Stimulationsmodi gleich. Boccadamo et al. berichteten, dass bei 15 Patienten ohne Bradykardien unter dual-site Stimulation deutlich weniger VHF-Episoden auftraten als vor der Schrittmacherimplantation.133 Allerdings ist die Aussagekraft dieser Studie gering, Daten der Schrittmacher-Diagnosefunktionen werden nicht berichtet, die antiarrhythmische Medikation wurde nach Studieneinschluss verändert und die Kontrollphase war die Zeit vor Einschluss in die Studie.

Kürzlich wurden die Ergebnisse einer auf den initialen Forschungen aufbauenden Multicenterstudie (DAPPAF - Dual Site Atrial Pacing to Prevent Atrial Fibrillation) veröffentlicht.130 Dabei durchliefen 118 Patienten mit symptomatischem paroxysmalem VHF und einer bradykardiebedingten Schrittmacherindikation in zufälliger Reihenfolge jeweils drei Stimulationsmodi - "support pacing" mit einer Schrittmacherprogrammierung von DDI 50/min oder VDI 50/min, single-site Überstimulation hochrechtsatrial und dual-site Überstimulation (jeweils DDDR 80/min). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten symptomatischen VHF-Rezidiv, weitere Endpunkte waren Sicherheit der Methoden, Lebensqualität und symptomunabhängige, durch den Schrittmacher diagnostizierte Rezidivhäufigkeit. Saksena et al. berichten folgende Daten:

↓111

Insgesamt muss also konstatiert werden, dass die Überlegenheit einer dual-site Stimulation über die normale single-site Stimulation zur Rezidivprophylaxe von paroxysmalem VHF auch von Saksena et al. nicht überzeugend gezeigt wurde. Leider wurde in der DAPPAF-Studie die VHF-Last nicht bestimmt - die Daten der schrittmacherbasierten VHF-Diagnostik lassen eine bessere Wirkung hinsichtlich der VHF-Last erwarten.

Dual-site Stimulation erweist sich auch hier als sicher durchführbar, aber der präventive Effekt wäre mit den beobachteten Risikoreduktionen von etwa 30% begrenzt.

↓112

In einer im nachhinein spezifizierten Subgruppe von Patienten mit antiarrhythmischer Therapie und seltener auftretenden VHF-Episoden (≤ 1 Episode pro Woche), die immerhin zwei Drittel der Studienpopulation umfasste, war die dual-site Stimulation sowohl der single-site Stimulation als auch "support pacing" signifikant überlegen, sogar mit relevanten Risikoreduktionen um 50%.

Patienten ohne antiarrhythmische Therapie profitierten überhaupt nicht von Schrittmacherstimulation. Dies bestätigt die Vermutung, dass nur die Kombination mit Antiarrhythmika (Hybridtherapie), wie in der DUSTI-Studie praktiziert, eine wirksame VHF-Prophylaxe bieten kann.153

Insgesamt ist die Datenlage also noch uneinheitlich, die enthusiastische Bewertung der dual-site Stimulation nach der initialen Studie muss jedoch relativiert werden. Unseren Untersuchungen zufolge ist eine allgemeine VHF-Prävention durch dual-site Stimulation unwahrscheinlich. Möglicherweise können einige Patienten oder Patientensubgruppen durchaus profitieren, denn elektrophysiologische Untersuchungen lassen vermuten, dass die dual-site Stimulation Vorteile gegenüber der single-site Stimulation birgt.

4.2.2 Elektrophysiologie der dual-site Stimulation

↓113

Mehrere potentielle Mechanismen zur präventiven Wirkung der dual-site Stimulation wurden in den letzten Jahren propagiert und teilweise auch elektrophysiologisch erforscht.

Die Initiation von VHF erfolgt oft durch früh einfallende Extrasystolen, die in Arealen mit durch Leitungsverzögerung verspäteter Repolarisation oder durch inhomogene Repolarisationszeiten, auf noch refraktäres Gewebe stoßen und somit ein Reentry auslösen können. Bei Patienten mit VHF wurden sowohl intraatriale Leitungsverzögerungen,72,73 als auch inhomogene Refraktärzeiten69,70,154 beschrieben. Saksena et al. fanden bei durch Extrastimuli induziertem Vorhofflimmern Leitungsverzögerung dieser Extrastimuli vor allem im Bereich des Ostiums des Sinus coronarius, nahe dem AV-Knoten und am interatrialen Septum.155

Dual-site Stimulation führt zu einer schnelleren atrialen Erregung gegenüber rechtsatrialer Stimulation.111 Areale mit kritischen Leitungsverzögerungen können somit vorzeitig erregt werden, Leitungsblocks, die für ein Reentry Voraussetzung sind, können vermieden werden.110

↓114

Bei unseren Patienten verminderte sich die P-Wellen-Dauer, als Maß für die atriale Leitungszeit, signifikant von 119ms im Sinusrhythmus bzw. 113ms bei lateraler Stimulation auf 92ms bei dual-site Stimulation.

Diese Verkürzung der P-Welle wird von anderen Autoren ebenso beschrieben.70,132,135

Dass dual-site Stimulation die Dispersion der Refraktärzeiten vermindern kann, ist bisher nicht belegt.110,119 Allerdings war eine erfolgreiche Suppression von induziertem VHF durch dual-site Stimulation mit verminderter Dispersion der Refraktärzeiten assoziiert.135 Möglicherweise vermag dual-site Stimulation nur bei einigen Patienten die Dispersion der Refraktärzeiten zu vermindern, was bei diesen dann aber zu einer guten VHF-Prävention führt.

↓115

Durch die Homogenisierung der Erregungsausbreitung wird, auch bei nicht oder nur gering beeinflussten Refraktärzeiten, die Erregungsrückbildung gleichförmiger, d.h. die Dispersion der atrialen Erholungszeit wird vermindert.70,110,112 Prakash et al. konnten zeigen, dass SVES mit kurzem Kopplungsintervall, die VHF auslösen können,135 schneller und gleichmäßiger geleitet werden.111

Außerdem wird das Vorhofmyokard des Koch'schen Dreiecks in der Nähe des Sinus coronarius, das sich durch eine besonders starke Leitungsverzögerung auszeichnet,104,155 durch eine septal platzierte Elektrode frühzeitig erregt und somit das Kopplungsintervall von VHF induzierenden SVES verlängert. Dadurch kann die Induktion von VHF durch rechtsatriale SVES unterdrückt werden.105

Elektrophysiologische Studien mit dem Versuch der VHF-Induktion durch Extrastimuli belegen eine praktische Wirkung der dual-site Stimulation. Diese war bei 9 von 16 Patienten in der Lage die Induktion von Vorhofflimmern zu unterdrücken,135 analog konnte biatriale Stimulation die Induktion bei 12 von 18 Patienten verhindern.119

↓116

Jede Therapie, die die Häufigkeit von VHF-Rezidiven senkt, vermindert auch das negative elektrische Remodeling. Unabhängig von ihrer Art könnte eine erfolgreiche Therapie mit der Zeit immer wirksamer werden, da die unter VHF aufgetretenen elektrophysiologischen Veränderungen zumindest teilweise reversibel sind (reverse remodeling).91 In einer Studie mit internen atrialen Defibrillatoren wurde gezeigt, dass die Häufigkeit der behandlungsbedürftigen - allerdings nicht die der kurzen, unbedeutenden - Episoden mit der Zeit abnahm.156 Wenn dual-site Stimulation also VHF-Rezidive vermindert, sollten diese unter fortgeführter Stimulation immer seltener werden.

Rein septale Stimulation, oder analog Stimulation im Sinus coronarius, vermag theoretisch einige dieser Mechanismen ebenso zu erfüllen, wie die dual-site Stimulation. Die vorzeitige Erregung des Koch'schen Dreiecks119 sowie die Verkürzung der atrialen Leitungszeit70,106,110 wurden auch für die septale Stimulation beschrieben. Koronarsinus-Stimulation157 und septale Stimulation158 waren in Studien zur Suppression von induziertem VHF sogar der biatrialen Stimulation überlegen. Prakash et al. zeigten aber, dass die Aktivierung des rechten Vorhofs bei septaler Stimulation im Vergleich zu lateraler oder dual-site Stimulation verlängert ist.111

Weil in der DUSTI-Studie nur drei Patienten septal stimuliert wurden, ist ein Vergleich septale vs. dual-site Stimulation nicht möglich.

↓117

Anderen Autoren zufolge kann septale Stimulation sowohl im Vergleich zu rechtsatrialer Stimulation,137 als auch im Vergleich zu Patienten ohne Schrittmacher106,136,159 das Auftreten von VHF vermindern. Delfaut et al. fanden aber keinen Unterschied zwischen rechtsatrial lateraler Stimulation und septaler Stimulation, dual-site Stimulation war der single-site Stimulation (Patienten mit lateraler und septaler Stimulation kombiniert) überlegen.120 Bisher wurden keine Studien veröffentlicht, die septale und dual-site Stimulation direkt miteinander verglichen haben. Es bleibt also offen, ob septale Stimulation alleine eine der dual-site Stimulation vergleichbare präventive Wirksamkeit besitzt.

Wesentlicher Bestandteil einer präventiven Wirkung der dual-site Stimulation ist die Bradykardieprophylaxe, deren Wirksamkeit unabhängig von Anzahl und Lokalisation der atrialen Elektroden sein sollte.

Braydykardien und Pausen können atriale Ektopien hervorrufen.160 Außerdem ist bei niedrigen Herzfrequenzen die räumliche Inhomogenität der Refraktärzeiten erhöht.161 Als Konsequenz würde ein erhöhtes Risiko für die Initiation von VHF resultieren. Permanente atriale Stimulation sollte daher die Häufigkeit von SVES senken (overdrive suppression) und das Auftreten von VHF vermindern. De Sisti et al. fanden eine Assoziation zwischen VHF-Rezidiven unter normaler atrialer Stimulation und verlängerten P-Wellen-Dauern.162 Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei Patienten mit atrialen Leitungsstörungen alleinige Bradykardieprophylaxe nicht ausreicht, VHF-Rezidive zu unterdrücken.

↓118

In der DUSTI-Studie durchliefen alle Patienten vor den Überstimulationsphasen eine Phase mit möglichst geringer atrialer Stimulation. Ein Vergleich der Überstimulationsphasen mit dieser backup-Stimulation zeigt, ob Überstimulation bei den Patienten der DUSTI-Studie überhaupt VHF-präventiv wirkt.

4.2.3 Überstimulation vs. backup-Stimulation

Für den Vergleich der backup-Stimulation mit Überstimulation wurden die Daten beider Überstimulationsphasen zusammengefasst, da sich single-site und dual-site Stimulation nicht wesentlich voneinander unterschieden. Ein jeweils separater Vergleich der backup-Stimulation mit den beiden Überstimulationsphasen erbrachte fast identische Ergebnisse. (Diese Ergebnisse wurden nicht einzeln aufgeführt, die zugrunde liegenden Daten sind aber den Tabellen im Ergebnisteil zu entnehmen.) Die Abfolge der Therapiephasen war nicht randomisiert, aus klinischen Gesichtspunkten (vermutete Häufung von Protokollverletzungen durch technische Probleme und Unverträglichkeiten von Medikamenten oder Schrittmacherstimulation) wurde die - nicht primär im Mittelpunkt des Interesses stehende - backup-Phase bei allen Patienten vor den Überstimulationsphasen durchgeführt. Damit können Zeiteffekte, z.B. bei natürlicher Progredienz des VHF, und Phasenfolgeeffekte, z.B. Begünstigung zukünftigen Vorhofflimmerns durch eine schlecht wirksame Therapiephase, die Ergebnisse beeinflussen. Dies muss bei der Interpretation der Daten berücksichtigt werden.

In der DUSTI-Studie war die VHF-Last unter Überstimulation geringer als unter backup-Stimulation (Median 1,5% vs. 2,6%, PP-Analyse), dieser Trend war statistisch allerdings nicht signifikant (p = 0,07). Multivariate Regressionsanalysen ergaben keine Prädiktoren, die ein Ansprechen bzw. Nicht-Ansprechen auf Überstimulation voraussagen konnten.

↓119

Kein Unterschied fand sich bezüglich der Anzahl der VHF-Episoden und der rezidivfreien Zeit.

Während der backup-Phase wurden mehr Symptome angegeben und häufiger Zwischenkontrollen in Anspruch genommen. Das ist jedoch gut dadurch zu begründen, dass die backup-Phase immer die erste Therapiephase nach der Entlassung war; dies erklärt außerdem die Häufung der Komplikationen (Sondendislokationen) und Medikationsänderungen in der backup-Phase.
Die beobachtete Reduktion der VHF-Last um etwa ein Drittel wird von uns als gerade noch klinisch relevant bewertet, nur bei Einschluss der geplanten 30 Patienten wäre die Power der Studie groß genug gewesen, solch einen Unterschied auch statistisch signifikant nachzuweisen. So bleibt nicht auszuschließen, dass der Therapieeffekt zufällig entstanden ist.

Bisher ist die Wirksamkeit der Überstimulation zur VHF-Prävention nicht sicher belegt. Patienten mit sogenannten physiologischen Schrittmachermodi (DDD oder AAI) entwickeln signifikant seltener VHF als Patienten mit reiner Ventrikelstimulation.87-90 Auf diese Erkenntnisse aufbauend wurde untersucht, ob möglichst durchgehende atriale Stimulation VHF vermindern kann. Während in einigen Studien ein Nutzen gezeigt werden konnte,93,94 finden andere Autoren keinen Effekt.96-99 Bisher wurden keine elektrophysiologischen Untersuchungen veröffentlicht, die einen protektiven Effekt von normaler rechtsatrialer Stimulation nahelegen. Als eine mögliche Ursache für die mangelhafte Wirkung der Überstimulation wurden unzureichende atriale Stimulationsraten diskutiert. Daraufhin wurden Algorithmen entwickelt, die die atriale Interventionsfrequenz möglichst immer über der intrinsischen Frequenz halten, um permanent atrial zu stimulieren. Mit diesen Algorithmen wurden atriale Stimulationsraten von 86% - 97% erreicht, die Häufigkeit von SVES verminderte sich auf etwa ein Drittel, eine Prävention von VHF wurde jedoch in den meisten Studien nicht beobachtet.100-102,137,138 Lediglich in der ADOPT-Studie sank die Vorhofflimmerlast unter einem Überstimulationsalgorithmus um 25%.103

↓120

Eine abschließende Bewertung über den Nutzen von Überstimulation ist bisher nicht möglich, zu unterschiedlich sind die in den bisher veröffentlichten Studien untersuchten Patientenkollektive und auch die untersuchten Endpunkte sind keineswegs per se gleichwertig. Bisher ist nicht etabliert, dass eine Therapie, die die Anzahl und Dauer von Vorhofflimmerepisoden mindert auch die Progression in chronisches VHF aufhält und umgekehrt.

Für das häufigere Auftreten von chronischem Vorhofflimmern bei Ventrikelstimulation könnte auch ein vorhofschädigender Effekt dieser Stimulation verantwortlich sein. So beschreiben Sparks et al. eine Veränderung der atrialen Refraktärzeiten, deren Dispersion und der
P-Wellen-Dauer unter VVI-Stimulation. Als mögliche Ursache wird die vermehrte atriale Dehnung durch die fehlende atrioventrikuläre Synchronität angesehen.163 Neuere klinische Studien unterstützen die Vermutung, dass ventrikuläre Stimulation auch bei erhaltener atrioventrikulärer Synchronität (DDD-Modus) Vorhofflimmern begünstigt. Eine Analyse der Daten der MOST-Studie ergab, dass die Wahrscheinlichkeit, Vorhofflimmern zu entwickeln, mit dem Anteil der ventrikulären Stimulation korrelierte.164 Nielsen et al. fanden in einer prospektiven Untersuchung verschiedener Stimulationsmodi bei Patienten mit Sinusknotensyndrom, dass ventrikuläre Stimulation zu einer Zunahme des linksatrialen Durchmessers führte und mit erhöhtem Risiko für Vorhofflimmern einherging.165

In der DUSTI-Studie wurde allerdings in den Überstimulationsphasen deutlich mehr ventrikulär stimuliert als in der backup-Phase. Trotzdem trat unter Überstimulation nicht mehr VHF auf. Damit scheint zumindest unter den Bedingungen der DUSTI-Studie die atriale Stimulation das entscheidende Agens zu sein.

↓121

Die DUSTI-Studie legt zwar einen protektiven Effekt der Überstimulation nahe, statistisch signifikante Ergebnisse liegen jedoch nicht vor. Mit diesem Trend wird aber klar, dass die fehlende Überlegenheit der dual-site Stimulation über die single-site Stimulation in der DUSTI-Studie nicht auf einer gänzlich fehlenden Wirksamkeit atrialer Überstimulation beruht. Dafür müssen andere Gründe in Betracht gezogen werden.

4.2.4 Gründe für die Ineffektivität der dual-site Stimulation in der DUSTI-Studie

Eine mögliche Ursache für das Fehlen eines VHF-präventiven Effekts wäre eine mangelnde atriale Stimulation. In der DUSTI-Studie war die atriale Stimulationsrate in beiden Überstimulationsphasen gleich und mit 88% auch sehr hoch. Außerdem begannen von 151 VHF-Episoden, bei denen der Beginn der Arrhythmie in AEGM oder Markerannotation zu erkennen war, 128 (85%) während atrialer Stimulation. Dies übertrifft die durchschnittliche atriale Stimulationsrate von 67% (über alle Therapiephasen) und deutet damit sogar darauf hin, das VHF während atrialer Stimulation nicht seltener ist als bei Eigenrhythmus. Damit scheidet eine zu niedrige atriale Stimulationsrate als Grund für die fehlende VHF-Prävention aus.

Unterschiedliche Raten von ventrikulärer Stimulation könnten einen Effekt auf die Entwicklung von VHF ausüben. Für ventrikuläre Stimulation wird eine VHF-begünstigende Wirkung vermutet.163 Bei atrialer dual-site Stimulation wird gegenüber single-site lateraler Stimulation die Region des AV-Knotens vorzeitig erregt. Weil die programmierte AV-Zeit in der DUSTI-Studie nicht verändert wurde, führte dies zu verminderter ventrikulärer Stimulation (dual-site 43% vs. single-site 64%). Sollte ventrikuläre Stimulation tatsächlich VHF begünstigen, würde ein Bias zugunsten der dual-site Stimulation entstehen. Die unterschiedlichen Raten von ventrikulärer Stimulation erklären also die fehlende VHF-Prävention von dual-site Stimulation nicht. Ein negativer Effekt der vermehrten ventrikulären Stimulation in der dual-site Phase könnte allerdings den positiven Effekt einer atrialen dual-site Stimulation überdecken. Schließt man jedoch nur Patienten ohne wesentliche Unterschiede im Anteil der ventrikulären Stimulation in die Analyse ein (Daten nicht aufgeführt), findet sich bei stark reduzierter Power ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen single-site und dual-site.

↓122

Andererseits könnte die unveränderte programmierte AV-Zeit bei dual-site Erregung und ventrikulärer Stimulation - das betrifft Patienten mit langsamer intrinsischer AV-Überleitung, relativ zu lang sein. Bei Stimulation am Koronarsinusostium ist eine kurze programmierte AV-Zeit für die linksatriale Hämodynamik günstiger.166 Dieser Effekt könnte die präventive Wirkung von dual-site Stimulation negativ beeinflussen. Allerdings ist die dual-site Stimulation auch in der Subgruppe der Patienten mit vorwiegend eigener AV-Überleitung der single-site Stimulation nicht überlegen.(Daten nicht aufgeführt) Dies macht einen relevanten Einfluss der programmierten AV-Zeit unwahrscheinlich.

In den Studien, die physiologische Schrittmacherstimulation (AAI oder DDD) mit ventrikulärer Stimulation verglichen, zeigte sich der beobachtete Effekt, d.h. die geringere Entwicklung von chronischem VHF, teilweise erst nach zwei Jahren.88,89 Die Beobachtungszeit von 3 Monaten je Therapiephase in der DUSTI-Studie könnte zu kurz gewesen sein, um den Nutzen der dual-site Stimulation zu beweisen. Allerdings sind sowohl Patientengut (Patienten ohne VHF vs. Patienten mit paroxysmalem VHF), als auch primärer Endpunkt (Entwicklung von chronischem VHF vs. VHF-Last) unterschiedlich. Um Unterschiede in der Progression zu chronischem Vorhofflimmern aufzudecken, sind - selbst bei Risikopatienten wie in der DUSTI-Studie - hohe Fallzahlen und lange Beobachtungszeiten notwendig. In der DUSTI-Studie entwickelte sich bei keinem Patienten chronisches VHF. Ausgehend von der Beobachtung, dass VHF-Episoden weiteres VHF begünstigen, scheint es vorerst ausreichend zu prüfen, ob sich Zahl und Dauer der Rezidive vermindern. Außerdem ist ein Cross-over-Design ungeeignet, einen Endpunkt zu untersuchen, der vermutlich auf langfristigen Veränderungen beruht. Zur Beurteilung der kurz- und mittelfristigen Effekte der dual-site Überstimulation auf die Rezidivrate von paroxysmalem VHF genügt eine Beobachtungszeit von 3 Monaten. 18 von 19 unserer Patienten hatten ein VHF-Rezidiv während der Studie. Das Fehlen einer protektiven Wirkung der dual-site Überstimulation in der DUSTI-Studie beruht also vermutlich nicht auf einer zu kurz gewählten Beobachtungszeit.

Theoretisch sollte ein AAT-Modus, bei dem auch bei einer spontanen atrialen Depolarisation der Vorhof an beiden Stimulationsorten nahezu gleichzeitig erregt wird, die beste Wirkung haben. Dieser Modus war bei den Patienten, die z.T. ventrikuläre Stimulation benötigten, mit dem von uns benutzten Schrittmachersystem nicht realisierbar. Angesichts der hohen atrialen Stimulationsrate von 88% dürfte die fehlende Vorhofsynchronisierung bei den verbleibenden 12% spontanen Erregungen einen Therapieeffekt allenfalls verkleinern, ihn aber nicht vollkommen aufheben.

↓123

Nicht auszuschließen sind proarrhythmische Effekte der bifokalen Stimulation, auch wenn solche bisher nur in einer Studie zur Prävention von postoperativem VHF mittels biatrialer Stimulation durch epikardiale Elektroden beschrieben wurden.167 Hinweise auf proarrhythmische Wirkungen der dual-site Stimulation haben wir bei keiner Kontrolluntersuchung festgestellt, auszuschließen sind sie aber nicht.

Bei drei Patienten wurde bei der single-site Stimulation septal stimuliert. Wenn ein potentieller präventiver Effekt der dual-site Stimulation vor allem auf der Stimulation am Vorhofseptum beruhen würde, könnten deren Daten die single-site Stimulation besser erscheinen lassen als rein laterale single-site Stimulation. Eine Analyse der Daten nach Ausschluss dieser Patienten erbringt jedoch keine anderen Ergebnisse (Daten nicht aufgeführt).

Möglicherweise profitieren nur bestimmte Patientengruppen von dual-site Stimulation (z.B. Patienten mit intraatrialen Leitungsdefekten - erkennbar an einer verlängerten P-Wellen-Dauer, Patienten mit einem Syndrom des erkrankten Sinusknotens (SSS) - als Marker für eine evtl. zugrunde liegende Störung der atrialen Elektrophysiologie oder nur Patienten, bei denen Pulmonalvenenfoci nicht an der Genese des VHF beteiligt sind). Untersuchungen im elektrophysiologischen Labor wurden vor Einschluss in die DUSTI-Studie nicht durchgeführt. Subgruppenanalysen zeigten keine signifikante Assoziation der VHF-Prävention mit kardiovaskulären Grunderkrankungen (inkl. SSS) und elektrophysiologischen Parametern (inkl. P-Wellen-Dauer). Allerdings ist die statistische Aussagekraft bei insgesamt 19 Patienten gering, so dass eine Zusammensetzung unseres Patientenkollektivs, die vermehrt Patienten aus Subgruppen mit fehlender Wirkung der dual-site Stimulation beinhaltet, nicht auszuschließen ist.

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Zuletzt ist in Betracht zu ziehen, das dual-site Stimulation in der Praxis keinen, oder keinen klinisch relevanten, Vorteil gegenüber der single-site Stimulation besitzt. Auch wenn mögliche elektrophysiologische Vorteile gezeigt wurden und einige klinische Studien die dual-site Stimulation favorisieren, steht der endgültige Beweis noch aus, dass dual-site Stimulation die Rezidivrate von paroxysmalem Vorhofflimmern wesentlich mindert. Anlass für eine kritische Bewertung der dual-site Stimulation geben auch Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Saksena, Prakash und Mitarbeiter, obwohl sie gute Ergebnisse der dual-site Stimulation berichten. Diese sind jedoch sowohl unabhängig vom Vorliegen intraatrialer Leitungsstörungen,168 als auch vom Vorhandensein von Bradykardien.169

Damit wird als hauptsächlich zugrunde liegender Wirkmechanismus sowohl die Korrektur atrialer Leitungsstörungen, als auch die Bradykardieprophylaxe unwahrscheinlich.

4.3 Limitationen der DUSTI-Studie

In die DUSTI-Studie wurden lediglich 19 Patienten eingeschlossen. Bei der großen Variabilität des Auftretens von VHF-Episoden, können auch im Cross-over-Design nur relativ große Unterschiede mit ausreichender Sicherheit statistisch signifikant festgestellt werden. Wir können daher nicht ausschließen, dass Therapieeffekte von grenzwertiger klinischer Bedeutung nicht detektiert wurden. Problematisch ist zudem, dass der Einschluss nach 19 von 30 geplanten Patienten - auch wegen vermuteter (eine statistische Auswertung war nicht erfolgt) Ineffektivität der Therapie - beendet wurde. So wie ein Abbruch einer Studie zu einem "günstigen" Zeitpunkt ein positives Ergebnis begünstigt, kann das vorzeitige Ende der DUSTI-Studie zu einer Unterschätzung des Therapieeffekts führen. Aufgrund der geringen Patientenzahl können Unterschiede in der Wirksamkeit der Therapie bei verschiedenen Subgruppen nicht ausgeschlossen werden.

↓125

Im Verlauf der Studie musste die antiarrhythmische Medikation bei 10 Patienten verändert werden, während der beiden Überstimulationsphasen aber nur bei vier Patienten. Dies könnte Einfluss auf die Rezidivrate des VHF haben. Die DUSTI-Studie ist bisher die erste Studie, bei der die Medikation konstant gehalten werden sollte und dies auch durch Bestimmung der Sotalolspiegel im Blut bestätigt wurde. Somit ist zu erwarten, dass die Medikationsänderungen eine geringere Bedeutung haben, als in anderen Studien.

Im von uns genutzten Schrittmachersystem war es nicht möglich, den Ort der single-site Stimulation festzulegen. Dadurch entstanden bei single-site Stimulation zwei Subgruppen (laterale bzw. septale Stimulation), für die eine unterschiedliche Wirkung der präventiven Stimulation vermutet wird. Da nur drei Patienten septal stimuliert wurden, kann nicht ermittelt werden, ob diese Inhomogenität relevant ist.

Bezüglich des Anteils der ventrikulären Stimulation waren die Therapiephasen nicht gleichwertig, dies könnte zu einer Unterschätzung des Effekts der dual-site Stimulation geführt haben.

↓126

Die größte Limitation bleibt jedoch die unsichere Messung des Therapieerfolgs. Die schrittmacherbasierte Diagnostik des VHF war in der DUSTI-Studie nur teilweise zuverlässig. Wenn die Diagnostikfehler bei einem Patienten in allen Therapiephasen gleich häufig sind, können die Daten verwendet werden, da jeder Patient seine eigene Kontrolle ist. Dass dies zutrifft, vermag die Studie allerdings nicht zu beweisen.

4.4 Schlussfolgerungen

In einer nicht selektierten Population von Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern und einer Standardindikation zur Herzschrittmacherimplantation birgt die atriale dual-site Stimulation mit einem DDDR-Schrittmacher gegenüber der atrialen single-site Stimulation keinen zusätzlichen Nutzen zur Rezidivprophylaxe des Vorhofflimmerns.

Die Ergebnisse der DUSTI-Studie deuten an, dass atriale Überstimulation gegenüber der einfachen antibradykarden (backup-) Stimulation die Häufigkeit von paroxysmalem Vorhofflimmern vermindern kann.

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Den erhofften Vorteilen der dual-site Stimulation steht die erhöhte Komplexität des Schrittmachersystems gegenüber. In der DUSTI-Studie erwies sich die dual-site Stimulation
- insbesondere auch die Platzierung und Funktion der zusätzlichen septalen Sonde - als ausreichend sicher. Problematisch ist jedoch die korrekte Wahrnehmung und damit die notwendige schrittmacherbasierte Diagnostik des Vorhofflimmerns.

Die Daten der DUSTI-Studie sprechen daher gegen den Einsatz der dual-site Stimulation zur Rezidivprophylaxe von paroxysmalem Vorhofflimmern außerhalb klinischer Studien.


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20.07.2006