1  Einleitung

Der ischämische Schlaganfall ist die dritthäufigste Todesursache nach Herzinfarkt und Tumorerkrankungen in der westlichen Welt (Berlit, 2000). Pathophysiologische Grundlage einer zerebralen Ischämie stellt der thrombotische oder thrombembolische Verschluß eines hirnversorgenden Gefäßes mit nachfolgender Verminderung des zerebralen Blutflusses dar. Die daraus resultierende Hypoxie und der Verlust der ATP-Reserven führt über die Aktivierung sekundärer Schadenskaskaden zum Gewebeschaden. Mangels suffizienter direkt neuroprotektiver Wirkstoffe beruht derzeit die Akuttherapie und Sekundärprävention auf der Wiederherstellung bzw. dem Erhalt des zerebralen Blutflusses durch die Anwendung thrombolytischer oder thrombozytenaggregationshemmender Medikamente (Endres et al., 2004).

NO, ursprünglich als „endothelium derived relaxing factor“ (EDRF) entdeckt, ist ein wichtiger Vasodilatator und gilt als gefäßprotektive Substanz im Säugetierorganismus (Furchgott et al., 1980). NO, das durch das Enzym eNOS bei der Umsetzung von L-Arginin zu L-Citrullin freigesetzt wird, erhöht den regionalen Blutfluß (Loscalso, 1995 und Iadecola, 1997). Dagegen wurden bei Mäusen, denen das Gen zur Kodierung der eNOS fehlt, Hypertonus und größere Infarktvolumina nach zerebraler Ischämie nachgewiesen (Huang PL et al., 1995 und Huang Z et al., 1996). Die Zunahme der eNOS-mRNA mit nachfolgend erhöhter NO-Freisetzung führte jedoch bei experimentell induziertem Schlaganfall zu einer Verbesserung des zerebralen Blutflusses mit resultierender Neuroprotektion (Morikawa et al., 1994). Darüberhinaus wird durch Applikation von L-Arginin NO-abhängig die Thrombozytenaggregation vermindert (Radomski et al., 1990). Außerdem zeigen eNOS-defiziente Mäuse eine verstärkte Hämostase (Freedman et al., 1999).

Hypercholesterinämie spielt bei der Entwicklung von Arteriosklerose eine wichtige Rolle, wobei Arteriosklerose wiederum als Risikofaktor für das Auftreten zerebraler Ischämien gilt (Haberl und Dembowski, 1999). Dagegen wird die Bedeutung des Cholesterins als eigenständiger Risikofaktor kontrovers diskutiert, zumal Studien mit anderen Lipidsenkern wie Fibraten keine Inzidenzsenkung für das Auftreten eines Schlaganfalls zeigen konnten (Hachinski et al., 1996; Hebert et al., 1997). Statine sind Medikamente, die zuverlässig bei Patienten mit Hypercholesterinämie eingesetzt werden. Statine bewirken über eine [Seite 2↓]kompetitive Hemmung des Schrittmacherenzyms HMG-CoA-Reduktase die Inhibition des Mevalonat-Syntheseweges mit nachfolgend verminderter Cholesterinproduktion in Hepatozyten (Abbildung 1), (Goldstein et al., 1990).

	Abbildung 1. Cholesterinsyntheseweg

Darüberhinaus konnten aber auch cholesterinunabhängige, sogenannte pleiotrope Effekte der Statine, wie z.B. die Induktion der endothelialen NO-Synthase, nachgewiesen werden (Vaughan et al, 1996; Laufs et al., 1998a). Ursächlich konnte eine verminderte Isoprenylierung mit daraus resultierender erniedrigter Membrantranslokation der Rho-GTPase, einem negativen Regulatorenzym der eNOS-mRNA-Stabilität, in vitro identifiziert werden (Laufs et al., 1998b). Isoprenoide sind Intermediate des Mevalonat-Syntheseweges, deren Bildung durch Statingabe ebenfalls gehemmt wird.

Statinbehandlung führt eNOS-abhängig zu zerebraler Blutflußsteigerung mit nachfolgender Neuroprotektion während eines experimentell induzierten Schlaganfalls (Endres et al., 1998). Ob jedoch NO-abhängige, antithrombotische Effekte durch Statinbehandlung im Zusammenhang zur eNOS-Regulation stehen, ist bis dato nicht untersucht.

Desweiteren gibt es in klinischen Untersuchungen Hinweise auf mögliche negative Effekte [Seite 3↓]nach Absetzen einer Statinbehandlung. So zeigten Patienten einen dreifachen Anstieg an thrombovaskulären Ereignissen nach Umstellung von einem hoch- auf ein niedrigpotentes Statin (Thomas und Mann, 2000). In in vitro Experimenten wurde eine verminderte NO-Verfügbarkeit nach akutem Absetzen einer Statinbehandlung nachgewiesen. Kausal konnte hierzu ein negativer Regulationsmechanismus der Transkription des für die Rho-GTPase kodierenden Gens gefunden werden (Laufs et al., 2000). Untersuchungen zu möglichen negativen Auswirkungen auf eNOS-abhängige Endothelfunktion und Thrombozytenaggregation in vivo fehlen jedoch.

Auf der Suche nach Maßnahmen zur Prävention des ischämischen Schlaganfalls konnte körperliche Inaktivität als ein weiterer Risikofaktor identifiziert werden (Bronner et al., 1995). So führt körperliches Training ebenfalls zu einer verringerten Inzidenz kardio- und zerebrovaskulärer Ereignisse (Lee et al., 1999 und Sacco et al., 1998). Der mechanistische Hintergrund ist jedoch unklar. Darüberhinaus wurde nach regelmäßigem körperlichen Training eine verbesserte Endothelfunktion bei Patienten mit kardialer Vorbelastung wie koronarer Herzkrankheit (KHK) und chronischer Herzinsuffizienz gezeigt (Hornig et al., 1996). Außerdem konnte eine vermehrte eNOS-Expression nach regelmäßigem Training nachgewiesen werden (Sessa et al., 1994). Ob es jedoch neben der Inzidenzreduktion nach regelmäßiger körperlicher Aktivität eNOS-abhängig zur Erhöhung des zerebralen Blutflusses und Neuroprotektion bei einer zerebralen Ischämie kommt, ist derzeit ebenfalls unbekannt.