Aus der Klinik für Kinderchirurgie
der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin

Dissertation

Lymphatische Malformationen im Kindesalter
unter besonderer Berücksichtigung von
Prognose und Spätergebnissen

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité –
Universitätsmedizin Berlin

Von
Dina Giese
aus Hamm

Dekan: Dr. Joachim W. Dudenhausen

Dekan: Prof. Dr. med. Martin Paul

Gutachter:
1. Prof. Dr. Joachim Wit
2. Prof. Dr. Uwe Friedrich
3. Priv.-Doz. Dr. Christian Lorenz

Datum der Promotion: 22. Juni 2005

Inhaltsverzeichnis

• 1 Einleitung
  • 1.1 Klinik und Morphologie der lymphatischen Malformationen (Lymphangiome)
  • 1.2 Historischer Überblick
  • 1.3 Häufigkeit und Vorkommen der Lymphangiome
  • 1.4 Physiologische Entwicklung des Lymphgefäßsystems
  • 1.5 Funktion und Bau des Lymphgefäßsystems
  • 1.6 Pathophysiologie der lymphatischen Malformationen und Klassifikation
    • 1.6.1 Lymphangioma simplex (Lymphangioma circumscriptum)
    • 1.6.2 Lymphangioma cavernosum
    • 1.6.3 Lymphangioma cysticum (Hygroma colli)
    • 1.6.4 Weitere Lymphangiomformen
  • 1.7 Klinische Klassifikationen von Lymphangiomen
    • 1.7.1 Hamburger Klassifikation
    • 1.7.2 Klassifikation nach De Serres
  • 1.8 Andere Fehlbildungen des lymphatischen Systems
  • 1.9 Pathophysiologie des Lymphödems und Klassifikation
    • 1.9.1 Primäres Lymphödem
    • 1.9.2 Sekundäres Lymphödem
  • 1.10 Differentialdiagnostik
    • 1.10.1 Hämangiome
    • 1.10.2 Vaskuläre Malformation (Angiodysplasien)
    • 1.10.3 Mediale und laterale Halszysten
      • 1.10.3.1 Mediale Halszysten
      • 1.10.3.2 Laterale Halszysten
  • 1.11 Lymphangioma cysticum (Hygroma colli) mit assoziierten Fehlbildungssyndromen
    • 1.11.1 Ullrich-Turner-Syndrom
    • 1.11.2 Trisomie 10
    • 1.11.3 Trisomie 21
    • 1.11.4 Anenzephalie
  • 1.12 Bildgebende Verfahren in der Diagnostik der Lymphangiome
    • 1.12.1 Sonographie
      • 1.12.1.1 Pränatale Ultraschalldiagnostik bei Hygroma colli und lymphatischen Fehlbildungen
      • 1.12.1.2 Postnatale Ultraschalldiagnostik und sonographische Verlaufskontrollen bei lymphatischen Malformationen
    • 1.12.2 Computertomographie (CT)
    • 1.12.3 Magnetresonanztomographie (MRT)
    • 1.12.4 Lymphographie
      • 1.12.4.1 Direkte Lymphographie
      • 1.12.4.2 Indirekte Lymphographie
• 2 Ziel der Arbeit
• 3 Patienten und Methoden
  • 3.1 Patienten
    • 3.1.1 Patienten der kinderchirurgischen Klinik
    • 3.1.2 Patienten der Klinik für Pränatale Diagnostik und Therapie
  • 3.2 Methoden
    • 3.2.1  Angewandte Therapien beim kinderchirurgischen Patientengut
      • 3.2.1.1 Therapie des Abwartenden Verhaltens („wait and see“)
      • 3.2.1.2 Chirurgische Therapie
      • 3.2.1.3 Medikamentöse Therapie
        • 3.2.1.3.1 Sklerosierungstherapie
          • 3.2.1.3.1.1 Glukose 50 %
          • 3.2.1.3.1.2 OK-432 (Picibanil)
        • 3.2.1.3.2  Orale Therapie in der Behandlung von Lymphangiomen
        • 3.2.1.3.3  Subkutane Injektionstherapie mit Interferon Alpha 2a
      • 3.2.1.4 Lasergestützte Therapie
        • 3.2.1.4.1 Die Nd:YAG–Lasertherapie mit den verschiedenen Applikationsformen
          • 3.2.1.4.1.1 Endoskopische Anwendung des Nd:YAG-Lasers
          • 3.2.1.4.1.2 Interstitielle bare-fiber Technik
          • 3.2.1.4.1.3 Transkutane Laserapplikation
    • 3.2.2 Diagnostische Maßnahmen beim Patientengut der Abteilung für Pränatale Diagnostik und Therapie
      • 3.2.2.1 Chorionzottenbiopsie
      • 3.2.2.2 Amniozentese
• 4 Ergebnisse
  • 4.1 Analyse des kinderchirurgischen Patientenguts
    • 4.1.1  Geschlechtsverteilung
    • 4.1.2 Alter zum Zeitpunkt der Diagnose
    • 4.1.3 Lokalisation der lymphatischen Malformationen
      • 4.1.3.1 Lymphangiomlokalisation im Kopf/Halsbereich
      • 4.1.3.2 Übrige Lokalisationen
      • 4.1.3.3 Kombiniertes Auftreten von Lymphangiomen an unterschiedlichen Lokalisationen
    • 4.1.4 Komplikationen
    • 4.1.5 Nebendiagnosen
    • 4.1.6 Familienanamnese
    • 4.1.7 Altersverteilung zum Zeitpunkt des Therapiebeginns
    • 4.1.8 Angewandte Therapien
      • 4.1.8.1 Therapie des abwartenden Verhalten („wait and see“)
      • 4.1.8.2 Operative Therapie
        • 4.1.8.2.1 Operative Resektionen in toto
        • 4.1.8.2.2 Rezidive nach operativer Resektion in toto
        • 4.1.8.2.3 Operative Teilresektionen
        • 4.1.8.2.4 Rezidive nach operativer Teilresektion
      • 4.1.8.3 Medikamentöse Therapie
        • 4.1.8.3.1 Rezidive nach medikamentöser Therapie
      • 4.1.8.4 Lasertherapie
        • 4.1.8.4.1 Rezidive nach Lasertherapie
      • 4.1.8.5 Lymphdrainage
      • 4.1.8.6 Kombination der einzelnen Therapieformen
    • 4.1.9 Aktueller Stand (Dezember 2002)
  • 4.2 Fallbeispiele aus dem kinderchirurgischen Patientenkollektiv
    • 4.2.1 Fallbeispiel 1: weibliches Neugeborenes, geb. 06.05.1996, verstorben 18.06.1996
    • 4.2.2 Fallbeispiel 2: männliches Kind, geb. 04.10.1999
  • 4.3 Analyse des Patientenkollektivs der Pränatalen Diagnostik
    • 4.3.1 Maternale Altersverteilung zum Zeitpunkt der Diagnose
    • 4.3.2 Familienanamnese
    • 4.3.3 Diagnostik
      • 4.3.3.1 Zeitpunkt der Erstdiagnose des fetalen Hygroma colli
      • 4.3.3.2 Größe und Septierungen der fetalen Hygroma colli
      • 4.3.3.3 Ergebnisse der Chromosomenanalyse, genetischer Befund, Größe und Septierungen der Hygroma colli
      • 4.3.3.4 Hydrops fetalis, Septierung der Hygroma colli und chromosomale Aberrationen
      • 4.3.3.5 Die maternale Altersverteilung und das Auftreten fetaler Hygroma colli mit assoziierten Chromosomenaberrationen
    • 4.3.4 Fetale Geschlechtsverteilung
    • 4.3.5 Beendigung der Schwangerschaft
    • 4.3.6 Fortsetzung der Schwangerschaften und Sonographiekontrollen
    • 4.3.7 Geburt
• 5 Diskussion
  • 5.1 Kinderchirurgisches Patientengut
    • 5.1.1 Geschlechtsverteilung, Vererbung und maligne Entartung von Lymphangiomen
    • 5.1.2 Altersverteilung zum Zeitpunkt der Diagnose
    • 5.1.3 Lokalisation der lymphatischen Malformation
      • 5.1.3.1 Kombiniertes Auftreten von lymphatischen Malformationen an unterschiedlichen Körperstellen
    • 5.1.4 Komplikationen und Beschwerden
      • 5.1.4.1 Komplikationen bei Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich
      • 5.1.4.2 Komplikationen bei disseminierten Lymphangiomatosen
    • 5.1.5 Nebendiagnosen
    • 5.1.6 Zeitpunkt des Therapiebeginns
    • 5.1.7 Therapieoptionen und Rezidive
      • 5.1.7.1 Therapie des abwartenden Verhaltens
      • 5.1.7.2 Operative Therapie
      • 5.1.7.3 Medikamentöse Therapie
        • 5.1.7.3.1 Sklerosierungstherapie mit OK-432 (Picibanil)
        • 5.1.7.3.2 Sklerosierungstherapie mit Glucose 50 %
        • 5.1.7.3.3 Orale Therapie mit Glukokortikoiden (Prednisolon)
        • 5.1.7.3.4 Subkutane Injektionstherapie mit Interferon Alpha
      • 5.1.7.4 Lasergestützte Therapie (Nd:YAG Laser)
  • 5.2 Diskussion des pränatalen Patientenkollektivs
    • 5.2.1 Maternales Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, Anzahl der bisherigen Schwangerschaften und Geburten, Familienanamnese
    • 5.2.2 Diagnosezeitpunkt des fetalen Nackenhygroms
    • 5.2.3 Größe der fetalen Hygroma colli
    • 5.2.4 Septierung und Nicht-Septierung fetaler Hygrome und chromosomale Aberrationen
    • 5.2.5 Septierung und Nicht-Septierung fetaler Hygrome in Verbindung mit einem nicht-immunen Hydrops congenitus und chromosomalen Aberrationen
    • 5.2.6 Die maternale Altersverteilung und das Auftreten fetaler Hygroma colli mit assoziierten Chromosomenaberrationen
    • 5.2.7 Beendigung und Fortsetzung der Schwangerschaften
    • 5.2.8 Geburt
    • 5.2.9 Stellenwert der Sonographie m Rahmen der Pränatalen Diagnostik
    • 5.2.10 Intrauterine Behandlung fetaler Hygroma colli mit OK-432 (Picibanil)
• 6 Zusammenfassung
• Literaturliste
• Danksagungen
• Erklärung an Eides Statt

Tabellen

• Tabelle 1: Lymphangiomklassifikation nach De Serres [32]. In Klammern ist die Häufigkeit von Komplikationen wie Infektionen, Rezidive, Atemwegsobstruktionen, Notwendigkeit einer Intubation oder Tracheotomie in Prozent angegeben.
• Tabelle 2: Lokalisation der lymphatischen Fehlbildungen im Kopf/Halsbereich
• Tabelle 3: Lymphangiomlokalisation in den übrigen Körperregionen
• Tabelle 4: Lymphangiom bedingte Komplikationen
• Tabelle 5: Aufgetretene Nebendiagnosen (ASD: Atriumseptumdefekt)
• Tabelle 6: Patientengruppe mit initial abwartender Therapie
• Tabelle 7: Patienten mit erfolgreicher Resektion in toto
• Tabelle 8 gibt die Patienten wieder, bei denen nur eine Teilresektion der lymphatischen Malformation möglich gewesen war. Tabelle 8: Rezidivhäufigkeit und Anschlusstherapie bei Patienten mit Lymphangiomteilresektion
• Tabelle 9: Patienten mit Rezidiven nach Teilresektion
• Tabelle 10: Medikamentös behandelte Patienten
• Tabelle 11: Patienten, die mittels Lasertherapie behandelt wurden
• Tabelle 12: Patienten mit sekundärer Lymphdrainagetherapie
• Tabelle 13: Gesundheitszustand der untersuchten Patienten Ende Dezember 2002
• Tabelle 14: Anzahl der bisherigen Schwangerschaften und Geburten bei 31 untersuchten Patientinnen (numerische Werte entsprechen der Anzahl der Patientinnen)
• Tabelle 15: Beziehung zwischen Größe des fetalen Hygroma colli und der Häufigkeit von chromosomalen Aberrationen in unserem Patientenkollektiv
• Tabelle 16: Aufteilung der Ergebnisse der Chromosomenanalyse nach Syndromen und den entsprechenden Dicke-Messungen der Nackenhygrome (n=28; in 3 Fällen konnte keine Chromosomenanalyse durchgeführt werden)
• Tabelle 17: Anzahl der im Sonogramm dargestellten septierten Hygroma colli und dem zugehörigen genetischen Befund (n=28; in 3 Fällen konnte keine Chromosomenanalyse durchgeführt werden)
• Tabelle 18: Anzahl der im Sonogramm dargestellten nicht-septierten Hygroma colli und dem zugehörigen genetischen Befund (n=28; in 3 Fällen konnte keine Chromosomenanalyse durchgeführt werden)
• Tabelle 19: Anzahl der Hygroma colli bei gleichzeitig bestehendem Hydrops fetalis mit dazugehörigen genetischen Befund
• Tabelle 20: Anzahl der Feten mit Hydrops congenitus, sonographischer Darstellung der Hygroma colli und zytogenetischem Befund (Hc: Hygroma colli); * in 3 Fällen konnte keine Chromosomenanalyse durchgeführt werden
• Tabelle 21: Vergleich des maternalen Alters und der genetischen Ergebnisse bei fetalen Hygroma colli (n=28; in 3 Fällen konnte keine Chromosomenanalyse durchgeführt werden)
• Tabelle 22: Geschlecht des Fetus und Chromosomenanalyse (die numerischen Angaben entsprechen der Anzahl der Fälle)
• Tabelle 23: Sonographiekontrollen bei vollendeten Schwangerschaften mit nachweisbarem Hygroma colli und Angabe von zusätzlich vorhandenen Anomalien
• Tabelle 24: Komplikationen bei Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich in der Studie von De Serres [32]
• Tabelle 25: Komplikationen bei Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich in unserer Studie

Bilder

• Abbildung 1: Vereinfachte Darstellung des Lymphgefäßsystems
• Abbildung 2: Embryologie zervikaler lymphatischer Malformationen. Die Abbildung zeigt das Verhältnis des sich entwickelnden jugulären Lymphsackes zum venösen System in einem Embryo in der 6. Gestationswoche [Zeichnung nach Sabin [109]]
• Abbildung 3: Vereinfachte schematische Darstellung einer vaskulären Malformation mit Beteiligung aller Gefäßtypen [nach Mulliken [74]]
• Abbildung 4-1: Patientenalter zum Zeitpunkt der Diagnose
• Abbildung 4-2: Lokalisation der Lymphangiome bei 18 Patienten (Angaben in Prozent)
• Abbildung 4-3: Altersverteilung bei Beginn der chirurgischen, medikamentösen oder lasergestützten Therapie
• Abbildung 4-4: Angewandte Therapien beim kinderchirurgischen Patientengut
• Abbildung 4-5: Art der angewandten operativen Therapie (in Prozent)
• Abbildung 4-6: Auftreten des ersten Rezidivs nach erfolgter Teilresektion
• Abbildung 4-7: Medikamentöse Lymphangiomtherapie
• Abbildung 4-8: Verhältnis von operativer (OP)-, medikamentöser (Med.)-, Lasertherapie und Lymphdrainage (Lymph.) im untersuchten Patientengut (Angaben in Prozent)
• Abbildung 4-9: Weibliches Neugeborenes mit Lymphangioma colli rechts (präoperativer Befund)
• Abbildung 4-10: Entsprechender MRT-Befund des Kopfes und des Halses (siehe Abbildung 4-9)
• Abbildung 4-11: : Entsprechender MRT-Befund des Kopfes und des Halses (siehe Abbildung 4-9)
• Abbildung 4-12: Lymphatische Malformation nach Exstirpation
• Abbildung 4-13: Postoperativer Befund mit liegender Drainage
• Abbildung 4-14: Rezidivfreier Befund bei der Nachuntersuchung (2 Monate postoperativ)
• Abbildung 4-15: Rezidivfreier Befund bei der Nachuntersuchung (2 Monate postoperativ)
• Abbildung 4-16: Weibliches Neugeborenes mit bilateralem Hygroma colli (Fallbeispiel 1). Das Kind wurde in der 35. SSW durch eine primäre Sectio ceasarea entbunden.
• Abbildung 4-17: Entsprechende MRT-Aufnahme des Kopfes/Halses (Fallbeispiel 1).
• Abbildung 4-18: Fetales Sonogramm des Kindes aus Fallbeispiel 2 mit Darstellung der zystischen Malformationen im Abdomen (36. SSW)
• Abbildung 4-19: MRT-Befund des Jungen im Alter von 3 Lebenswochen (Fallbeispiel 2)
• Abbildung 4-20: MRT-Befund des Jungen im Alter von 3 Lebenswochen (Fallbeispiel 2)
• Abbildung 4-21: : Der Junge (Fallbeispiel 2) im Alter von 3 Jahren mit Restbefunden der lymphatischen Malformation links im Bereich des Abdomens und der Flanke (postoperativer Befund).
• Abbildung 4-22: Lymphatische Malformation im Bereich des Abdomens und der Flanke des Jungen aus Fallbeispiel 2 in seitlicher Aufnahme.
• Abbildung 4-23: Lymphatische Malformation im Bereich der Flanke des Jungen (Fallbeispiel 2).
• Abbildung 4-24: Lymphatische Malformation im Bereich des Beines mit Fußfehlbildung (Fallbeispiel 2)
• Abbildung 4-25 Nahaufnahme der Fußfehlbildung des Jungen (Fallbeispiel 2)
• Abbildung 4-26: Lebensalter der Schwangeren zum Zeitpunkt der Diagnose Anzahl der bisherigen Schwangerschaften und Geburten
• Abbildung 4-27: Diagnosezeitpunkt der fetalen Malformation
• Abbildung 4-28: Ergebnisse der fetalen Chromosomenanalyse (Angaben in Prozent)
• Abbildung 4-29: Fetale Geschlechtsverteilung (in Prozent)
• Abbildung 4-30: Fetales Hygroma colli in der 12. SSW von 10 mm Größe, welches bis in den thorakalen Bereich hineinreichte. Die Chromosomenanalyse ergab einen euploiden Befund.
• Abbildung 4-31: Fetales Hygroma colli, welches bis zum Steiß des Kindes reichte. Erstdiagnose in der 12. SSW. Die Chromosomenanalyse ergab eine Trisomie 21.