3 Patienten und Methoden

3.1 Patienten

3.1.1 Patienten der kinderchirurgischen Klinik

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Zur Erfassung des betroffenen Patientenguts der kinderchirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Charité, Campus Mitte/Wedding wurden retrospektiv für den Zeitraum von 1990 bis 2000 alle Krankenakten untersucht. Als Suchkriterien dienten die Diagnosen Hygroma colli, Lymphangiom jeder Lokalisation, sowie lymphatische Malformation. Die Suche ergab 18 Patienten, auf die eine der Diagnosen zutraf. Alle Patienten waren in dem oben angegebenen Zeitraum in der Kinderchirurgie behandelt worden und ihr Verlauf konnte bis zum Jahr 2002 verfolgt werden. Ein weiteres Einschlusskriterium für die Auswertung der vorliegenden Patientendaten war eine histologische Begutachtung des klinisch und radiologisch gesicherten lymphangiomatösen Befundes.

3.1.2 Patienten der Klinik für Pränatale Diagnostik und Therapie

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Zur Bestimmung des Patientenkollektivs der Pränatalen Diagnostik, erfolgte retrospektiv die Durchsicht von Krankenakten der Frauenklinik des Universitätsklinikums Charité, Campus Mitte Abteilung für Pränatale Diagnostik und Therapie.1 Unter dem Suchkriterium Hygroma colli fanden sich in dem Zeitraum von 1990 bis 2000 einunddreißig Patientinnen, in deren Schwangerschaft ein fetales Hygroma colli festgestellt worden war.

Nachfolgend sollen die einzelnen Therapieformen und diagnostischen Maßnahmen die bei den Patienten der kinderchirurgischen Klinik und der Abteilung für Pränatale Diagnostik und Therapie angewandt wurden näher betrachtet werden.

3.2 Methoden

3.2.1  Angewandte Therapien beim kinderchirurgischen Patientengut

Die Therapie der lymphatischen Malformationen stützte sich auf folgende Behandlungsformen:

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3.2.1.1 Therapie des Abwartenden Verhaltens („wait and see“)

Bei einem Teil der Kinder erfolgte nach Feststellung der lymphatischen Malformation zuerst eine Therapie des Abwartenden Verhaltens. In den jeweiligen Patientenfällen bestand nach Diagnose der lymphatischen Fehlbildung zunächst kein unmittelbarer Handlungsbedarf, da die Kinder durch die Malformation in ihrer Entwicklung erst einmal nicht beeinträchtigt waren. In engmaschigen Verlaufskontrollen wurde der Krankheitsverlauf beobachtet, um mögliche Komplikationen rechtzeitig behandeln zu können und um den Entwicklungsverlauf der Kinder zu beurteilen.

Im weiteren Verlauf erfolgte bei allen Kindern an die Phase des abwartenden Verhaltens die Anwendung einer weiteren Therapieform. Der Zeitpunkt der anschließenden Therapie war abhängig von dem klinischen und durch bildgebende Diagnostik gesicherten Befund und von dem Entwicklungsstand der Kinder.

3.2.1.2 Chirurgische Therapie

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Die angewandte chirurgische Therapie in unserem Patientenkollektiv ließ sich in eine Resektion in toto und in eine Teilresektion unterteilen.

Das Ziel aller Operationen war eine komplette Resektion der lymphatischen Malformation, um Rezidive der Erkrankung vermeiden zu können. Aufgrund der Ausbreitung und der Lokalisation der Fehlbildungen war bei einigen Patienten jedoch nur eine Teilresektion des Befundes möglich. Postoperative Komplikationen wurden ihrer Art entsprechend behandelt (Antibiotika bei Infektionen, etc.).

Der Zeitpunkt der jeweiligen Resektion wurde individuell abgestimmt. In den akuten Fällen, bei denen durch die lymphatische Malformation lebensbedrohliche Komplikationen zu erwarten waren, erfolgte eine umgehende Operation. Bei den elektiven Eingriffen wurde versucht, gerade im Hinblick auf sehr junge Patienten (Neugeborene), den optimalen Zeitpunkt für eine chirurgische Intervention zu finden. Hierdurch wurde versucht, dass Auftreten intra- und postoperativer Komplikationen so niedrig wie möglich zu halten.

3.2.1.3 Medikamentöse Therapie

↓30

Die medikamentöse Therapie der Lymphangiome unserer Patienten erfolgte durch unterschiedliche Behandlungsformen. Nachfolgend sollen die angewandten Therapien und ihr Wirkmechanismus kurz erläutert werden.

3.2.1.3.1 Sklerosierungstherapie

Das Ziel der Sklerosierungstherapie ist eine vollständige Involution der lymphatischen Raumforderung bzw. eine deutliche Verkleinerung des Befundes. Das praktische Vorgehen bei der therapeutischen Verwendung von Sklerosierungsmedikamenten war bei allen Substanzen gleich: . Die zunächst erfolgte eine Punktion der zystischen Kammern des Lymphangioms und eine anschließende Aspiration der Zystenflüssigkeit. Dann wurde die jeweilige Sklerosierungssubstanz der Punktatmenge entsprechend direkt in die Zysten injiziert Instillation der verschiedenen Sklerosierungsmedikamente erfolgte bei allen Patienten in mehreren Behandlungseinheiten.

Die durchgeführten Eingriffe fanden in Allgemeinanästhesie und unter strengen sterilen Bedingungen statt.

3.2.1.3.1.1 Glukose 50 %

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Bei einigen der Patienten die mittels der Sklerosierungstherapie behandelt wurden erfolgte die Verwendung von Glukose 50 %. Durch die Instillation von Glukose in die zystischen Strukturen der lymphatischen Malformationen wird eine Reizung der endothelialen Auskleidung der Zysten bewirkt. Die Folge ist eine konsekutive Entzündungsreaktion. Man vermutet, dass es durch diese Entzündungsreaktion zu einer Aktivierung des Immunsystems kommt, die letztendlich eine Sklerosierung der zystischen Wandstrukturen bewirkt. Klinisch kann im günstigen Fall eine komplette Regression bzw. ein Rückgang der Malformation beobachtet werden.

Nebenwirkungen einer Sklerosierungstherapie mit Glukose werden in der Regel nur bei versehentlich intravasaler Injektion beobachtet.

3.2.1.3.1.2 OK-432 (Picibanil)

OK-432 ist eine lyophilisierte Mixtur aus niedrig virulenten Gruppe A Streptokokken (Streptococcus pyogenes), die mit Penicillin G inkubiert wird. Diese Substanz ist immunstimulierend und führt zu einer Proliferation von Neutrophilen, Makrophagen, natürlichen Killerzellen und T-Zellen mit einer konsekutiven Erhöhung verschiedener Zytokin- und Interleukinspiegel. Wird OK-432 in die zystischen Kammern einer lymphatischen Malformation injiziert, so kommt es durch die Stimulation des Immunsystems zu einer erhöhten Permeabilität der Endothelmembranen. Nachfolgend führt dies zu einer Beschleunigung des lymphatischen Abstroms. Man nimmt an, dass es durch den beschleunigten Lymphabfluss zu einem Schrumpfungsprozess des Lymphangioms und zu einer nachfolgenden Rückbildung der zystischen Strukturen kommt.

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Die Instillationstherapie mit OK-432 erfolgte bei den betreffenden Patienten in mehreren Sitzungen. Zwischen den einzelnen Eingriffen gab es jeweils ein behandlungsfreies Intervall von etwa drei Wochen.

Beschriebene Nebenwirkungen einer OK-432 –Therapie sind vorübergehendes Fieber, Erytheme, Parästhesien und Schwellungen an der Einstichstelle. Diese Nebenwirkungen bilden sich i.d.R. nach dem vierten Tag post injectionem zurück.

3.2.1.3.2  Orale Therapie in der Behandlung von Lymphangiomen

Zur oralen Therapie der lymphatischen Malformation wurden Glukokortikosteroide verwendet. Die jeweiligen Patienten erhielten Prednisolongaben mit einer Initialgabe von 3 mg/kg KG. Nach 14 Tagen Therapie wurde die Dosis schrittweise reduziert und nach 8 Wochen beendet. Bei einigen Patienten erfolgte nach wenigen Wochen eine erneute Therapie mit Glukokortikoiden nach dem oben genannten Schema.

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Die häufigsten Nebenwirkungen bei Kindern nach oder während einer Therapie mit Glukokortikosteroiden können eine Wachstumsretardierung und eine Nebennierenrindensuppression sein. Letztere ist jedoch nach Absetzen der Therapie für gewöhnlich rückläufig.

3.2.1.3.3  Subkutane Injektionstherapie mit Interferon Alpha 2a

Einige Patienten aus dem kinderchirurgischen Patientenkollektiv wurden medikamentös mit Interferon Alpha 2a s.c. (3 Mio.I.E./m² Köperoberfläche/Tag) behandelt. Die Therapie dauerte bei den Kindern über mehrere Monate bis zu drei Jahren an.

3.2.1.4 Lasergestützte Therapie

Die Lasertherapie lymphatischer Malformationen kann mit unterschiedlichen Techniken erfolgen. Nachfolgend sollen die Techniken erläutert werden die bei den betreffenden Patienten angewandt wurden.

3.2.1.4.1 Die Nd:YAG–Lasertherapie mit den verschiedenen Applikationsformen

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Die jeweiligen Behandlungen wurden mit einem Nd:YAG-Laser (Neodym dotierter-Yttrium-Aluminium-Granat-Laser) durchgeführt. Der Nd:YAG-Laser zeichnet sich durch eine hohe thermische Leitfähigkeit und eine gute optische Qualität aus. Er emittiert ein Licht im Wellenlängenbereich von 1064 ηm, welches nahe dem infraroten Licht liegt.

Die Nd:YAG–Lasertherapie erfolgte bei den Patienten dem jeweiligen Krankheitsbild entsprechend als direkte, transkutane Anwendung mittels einer interstitiellen bare-fiber Technik oder durch eine endoskopische Applikation.

3.2.1.4.1.1 Endoskopische Anwendung des Nd:YAG-Lasers

Mit Hilfe der endoskopischen Applikation des Nd:YAG-Lasers ist eine exakte enorale Behandlung lymphatischer Malformationen möglich. Die bei dieser Anwendungsform entstehende höhere Lasereindringtiefe in das Gewebe kann durch kürzere Expositionszeiten in Grenzen gehalten werden. Eine unerwünschte Koagulation benachbarter Strukturen kann so größtenteils vermieden werden.

3.2.1.4.1.2 Interstitielle bare-fiber Technik

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Die Laseranwendung der interstitiellen bare-fiber Technik erfolgt über die Punktion der Gefäßanomalie mit einer Teflonkanüle über die ein Katheter vorgeschoben wird. Über den liegenden Teflonkatheter wird eine Quarzglasfaser eingebracht, dessen Faserspitze dann in unmittelbarem Kontakt zu dem Gewebe steht und über den dann die Laserapplikation erfolgt.

3.2.1.4.1.3 Transkutane Laserapplikation

Bei der direkten, transkutanen Nd:YAG–Laserapplikation wirkt der Laserstrahl im freien Strahlengang durch die Haut auf die Gefäße.

Als Nebenwirkungen einer Lasertherapie können generell thermische Schäden des angrenzenden, gesunden Gewebes sowie Vaskulitiden der umliegenden Gefäße auftreten. Häufig wird zum Schutz vor Überwärmung des umliegenden Gewebes bei der Laserapplikation mit einer intermittierenden bzw. kontinuierlichen Eiswürfelkühlung der Haut gearbeitet.

3.2.2 Diagnostische Maßnahmen beim Patientengut der Abteilung für Pränatale Diagnostik und Therapie

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Bei einem Teil der Patientinnen der Abteilung für Pränatale Diagnostik und Therapie, wurde der Befund eines fetalen Hygroma colli auswärtig bei der/dem behandelnden Frauenärztin/arzt diagnostiziert. Die Frauen wurden daraufhin zur weiteren Ultraschallfeindiagnostik in das Universitätsklinikum Charité, Campus Mitte, überwiesen. Hier wurde die auswärts gestellte Diagnose des fetalen Hygroma colli erneut verifiziert. Bei dem anderen Teil der Patientinnen war der Erstbefund des fetalen Nackenhygroms in der Charité gestellt worden. Alle Patientinnen wurden durch ultraschallerfahrene Untersucher mit Hilfe der transabdominellen (3.5 MHz Schallkopf) oder der transvaginalen (7.5 MHz Schallkopf) Sonographie befundet. Das mittlere Schwangerschaftsalter wurde sonographisch durch die Messung der Schädel-Steißlänge bestimmt und die Größe der fetalen Hygrome wurde im Ultraschallbild ausgemessen.

Nach Diagnosestellung des fetalen Nackenhygroms erfolgte bei allen Patientinnen eine Chromosomenanalyse. Für die Gewebeentnahme erfolgte bei den Schwangeren eine Chorionzottenbiopsie oder eine Amniozentese.

Nach Ergebniserhalt der Chromosomenanalyse wurden die jeweiligen Patientenfälle im Rahmen einer wöchentlich stattfindenden Pränatalkonferenz am Campus Mitte des Universitätsklinikums Charité erörtert. Das Gremium der Pränatalkonferenz setzt sich aus Pränataldiagnostikern, Gynäkologen, Neonatologen, Kinderchirurgen und Genetikern zusammen und besteht seit 1985.

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Nach Erörterung des jeweiligen Patientenfalls in der Pränatalkonferenz erfolgte ein ausführliches Aufklärungsgespräch der Pränataldiagnostiker mit der Schwangeren über die mögliche Prognose des Fötus und über etwaige Therapieoptionen. Die Aufklärungsgespräche fanden jeweils in Zusammenarbeit mit den Fachdisziplinen der Pränatalkonferenz statt.

Ein Teil der Patientinnen entschied sich nach Befunderhalt der Chromosomenanalyse und im Anschluss an das Beratungsgespräch für eine Fortsetzung der Schwangerschaft. Bei diesen Frauen erfolgten engmaschige Sonographiekontrollen während der gesamten Schwangerschaft. Der übrige Teil der Patientinnen, entschied sich für eine vorzeitige, therapeutische Beendigung der Schwangerschaft.

3.2.2.1 Chorionzottenbiopsie

Die durchgeführten Chorionzottenbiopsien fanden transabdominal bzw. transvaginal unter Ultraschallkontrolle statt. Das Ziel einer Chorionzottenbiopsie ist es, aus dem Chorion frondosum der Plazenta Throphoblastzellen für die Erstellung eines Karyogrammes zu gewinnen.

3.2.2.2 Amniozentese

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Die Punktion der Amnionhöhle erfolgte bei den jeweiligen Patientinnen transabdominal. Die Gewinnung des Fruchtwassers diente auch hier zur Chromosomenanalyse des Foetus.


Fußnoten und Endnoten

1  Wir danken Prof. Dr. med. R. Bollmann, Leiter der Abteilung für Pränatale Diagnostik und Therapie des Universitätsklinikums Charité, Campus Mitte, für die Daten.



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20.07.2006