5 Diskussion

5.1 Kinderchirurgisches Patientengut

5.1.1 Geschlechtsverteilung, Vererbung und maligne Entartung von Lymphangiomen

↓91

Lymphangiome sind angeborene Malformationen des Lymphgefäßsystems. Die Anlage für diese Fehlbildung wird weder vererbt noch haben Lymphangiome die Tendenz maligne zu entarten. Lymphangiome treten bei beiden Geschlechtern gleich häufig auf und zeigen keine Geschlechtsspezifität [3; 33; 48; 74; 75; 114; 144].

In der vorliegenden Studie waren in dem untersuchten Patientenkollektiv mehr Jungen als Mädchen von einer lymphatischen Malformation betroffen. Somit konnten wir bei der Geschlechtsverteilung ein anderes Ergebnis finden als viele Autoren in der Literatur [3; 33; 48; 74; 75; 114; 144].

Gründe für das Überwiegen des männlichen Geschlechts in unserem Patientengut konnten nicht gefunden werden.

↓92

Die Familienanamnese aller Kinder war frei von schwerwiegenden Erkrankungen. Zuvor waren in den Familien noch keine lymphatischen Fehlbildungen aufgetreten und vorhandene Geschwisterkinder waren soweit erkennbar alle gesund. Bei keinem der Kinder war im Erfassungszeitraum eine maligne Entartung der Malformation aufgetreten. Diese Resultate der Studie stimmen mit den Ergebnissen in der Literatur überein [3; 48; 52; 74].

5.1.2 Altersverteilung zum Zeitpunkt der Diagnose

Lymphangiome können, wie Mulliken, Trauffer und Twinnings beschreiben, bereits pränatal mit Hilfe der Sonographie diagnostiziert werden [74; 132; 133]. Im Durchschnitt werden 18 % der Lymphangiome im Kopf/Halsbereich, 10 % der Lymphangiome im abdominellen Bereich und 7.5 % der Lymphangiome im Bereich des Körperstamms vor der Geburt sonographisch diagnostiziert.

Der überwiegende Anteil der lymphatischen Fehlbildungen wird unmittelbar nach der Geburt bzw. im ersten Lebensjahr diagnostiziert. Gross beschrieb 1953, dass

↓93

50 - 65 % der Lymphangiome direkt nach der Geburt und 80 % im ersten Lebensjahr diagnostiziert werden [50]. Neunzig Prozent der Fehlbildungen, so Gross weiter, manifestierten sich bis zum Ende des zweiten Lebensjahres. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch Williams in 1981, Schloss 1984, de Serres 1995 und Giguère in 2002 [47; 32; 114; 144]. Darüber hinaus können sich Lymphangiome, wenn auch selten, zu einem späteren Lebensalter ausbilden.

In der vorliegenden Studie wurden 28 % der Malformationen bereits pränatal sonographisch festgestellt. Siebzehn Prozent der diagnostizierten Befunde lagen im Kopf/Halsbereich und 11 % der Fehlbildungen befanden sich im Bereich des Körperstamms. Unsere Ergebnisse stimmen diesbezüglich mit denen in der Literatur überein [74; 132; 133].

Fünfzig Prozent der Lymphangiome unserer Studie wurden bei Geburt diagnostiziert. Dieser Wert entspricht den Ergebnissen anderen Studien in der Literatur [32; 47; 50; 114;144]. Siebzehn Prozent der Fehlbildungen unserer Patienten manifestierten sich bis zum Ende des zweiten Lebensjahres. Dieses Ergebnis einer Manifestation der lymphatischen Malformationen im ersten Lebensjahr lag mit 17 % unter den Angaben in der Literatur [32; 41; 50; 114]. Eine mögliche Ursache hierfür könnte sein, dass die in der Literatur erhobenen Zahlen auf längere Beobachtungszeiträume und somit größeren Fallzahlen basieren.

5.1.3 Lokalisation der lymphatischen Malformation

↓94

Lymphangiome können an jeder Lokalisation des Körpers auftreten. Brock und Mulliken beschreiben eine deutliche Prädominanz für das Auftreten von Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich [20; 74]. Zu gleichen Ergebnissen kommt Alqahtani 1999 in einer retrospektiven Studie über 186 Patienten, von denen 55 % an einem zystischen Hygroma colli litten und 34 % eine lymphatische Fehlbildung im Bereich des Kopfes aufwiesen [3]. Kennedy beschreibt in einer ebenfalls retrospektiven Studie aus dem Jahr 2001, dass 74 (62 %) Patienten von einer lymphatischen Malformation im Bereich des Kopfes oder Hals betroffen waren [61]. Als zweithäufigste Lokalisation der Lymphangiome werden die Extremitäten und der Körperstamm angegeben, gefolgt von lymphatischen Malformationen, die einzeln oder multifokal innere Organe betreffen. Am seltensten finden sich Lymphangiome im Bereich des Abdomens [33].

Im untersuchten Patientengut ließ sich ebenfalls eine Prädominanz bei der anatomischen Lokalisation der Lymphangiome feststellen. Bei 56 % der Patienten fand sich eine lymphatische Malformation im Kopf/Halsbereich. Von diesen Patienten wiesen 60 % ein Hygroma colli auf und 40 % litten an einer lymphatischen Malformation im Bereich des Gesichts. Die Extremitäten und der Körperstamm waren bei 33 % der Patienten von einer lymphatischen Fehlbildung betroffen und bei 11 % fand sich eine intraabdominelle Fehlbildung des Lymphsystems.

Diese Ergebnisse über die Lokalisation lymphatischer Malformationen stimmen mit den Angaben in den genannten Studien überein.

5.1.3.1 Kombiniertes Auftreten von lymphatischen Malformationen an unterschiedlichen Körperstellen

↓95

Das kombinierte Auftreten von lymphatischen Fehlbildungen an unterschiedlichen Lokalisationen des Körpers wird in der Literatur von vielen Autoren genannt [3; 31; 52; 61; 74; 97]. Prozentuale Angaben über die Häufigkeit des kombinierten Auftretens der Malformation finden sich jedoch nur wenige.

Ravitch beschreibt, dass bei 2–3 % der lymphatischen Malformationen im Kopf/Halsbereich eine Beteiligung des oberen Mediastinums vorzufinden ist [97]. Hancock kam in seiner retrospektiven Studie über 193 Kinder mit lymphatischen Fehlbildungen zu gleichen Ergebnissen [52]. Zwei Prozent seiner Patienten mit Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich wiesen auch lymphatische Fehlbildungen im Bereich des Mediastinums auf. Hancock beschrieb im weiteren bei 5 % seiner Patienten ein Auftreten von Hygroma colli in Kombination mit einer lymphatischen Fehlbildung im Bereich der Axilla und der Thoraxwand. Bei 4 % der Kinder fand Hancock ein multiples Auftreten von lymphatischen Malformationen. Alqahtani fand in seiner Studie über 186 Kinder mit Lymphangiomen bei 2 % der Patienten ein multiples Auftreten von lymphatischen Malformationen [3]. Bei 15 % der Kinder aus Alqahtanis Studie wurde eine lymphatische Fehlbildung, die sowohl den Rücken als auch die Flanke und das Bein betrafen, gefunden.

In unserer Studie fand sich bei 28 % der Patienten eine lymphatische Malformation, die nicht auf eine Körperregion allein begrenzt war.

↓96

Bei 1 % der Kinder mit einer lymphatischen Malformation im Kopf/Halsbereich, fand sich eine Ausdehnung der Fehlbildung bis in das obere Mediastinum hinein. Dieses Ergebnis liegt etwas unter den Angaben der oben genannten Studien [52; 97].

Bei einem weiteren Prozent der Patienten mit lymphatischer Fehlbildung im Kopf/Halsbereich, fand sich eine zusätzliche Ausdehnung der Malformation in die Axilla und die Thoraxwand. Dieses Ergebnis liegt ebenfalls unter den prozentualen Häufigkeitsangaben der Literatur [3; 52]. Ein möglicher Grund hierfür ist, dass die zitierten Studien ihre Daten auf dem Boden eines längeren Beobachtungszeitraumes erhoben haben.

Bei 6 % Prozent der Patienten fand sich eine multiple Lokalisation der lymphatischen Fehlbildung. Elf Prozent der Patienten wiesen eine lymphatische Fehlbildung im Bereich des Rückens, der Flanke und des Beines auf. Beide Resultate ergeben keine komplette Übereinstimmung mit den Angaben in der Literatur [3; 52]. Mögliche Ursachen für ein Abweichen unserer Ergebnisse von denen in den publizierten Studien könnten zum einen die bereits oben erwähnten längeren Beobachtungszeiträume anderer Analysen sein. Zum anderen finden sich in der Literatur zwar zahlreiche Berichte über das kombinierte Auftreten von lymphatischen Malformationen an unterschiedlichen Körperstellen, jedoch sind prozentuale Angaben über ihre Häufigkeit eher die Ausnahme [33; 48; 74; 144]. Hier müssten weitere Studien erfolgen, um einen repräsentativen Vergleich über die Häufigkeit von kombinierten lymphatischen Fehlbildungen an verschiedenen Körperregionen erstellen zu können.

5.1.4 Komplikationen und Beschwerden

↓97

Komplikationen bedingt durch Lymphangiome sind vielfach. Die Art der jeweiligen Beschwerden sind in der Regel abhängig von der anatomischen Lokalisation der Malformation.

5.1.4.1 Komplikationen bei Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich

Bei Fehlbildungen im Kopf/Halsbereich finden sich häufig Schluckbeschwerden und Probleme beim Füttern der Kinder. Oft sind diese durch eine enorale Beteiligung des Lymphangioms mit Makroglossie bedingt. Weitere Komplikationen bei lymphatischen Malformationen im Kopf/Halsbereich sind Atemwegsobstruktionen bis hin zu lebensbedrohlichen Dyspnoen. Ursachen sind in der Regel eine Kompression der Trachea und/oder Beteiligung der Epiglottis und supraglottischen Strukturen. Hancock beschreibt in seiner Studie über 193 Patienten, von denen 50 % eine lymphatische Fehlbildung im Kopf/Halsbereich aufwiesen, Komplikationen und Beschwerden mit einer Häufigkeit von 5 % [52]. Kennedy nennt in seiner Studie über 74 Patienten bei 62 % Lymphangiomlokalisation im Kopf/Halsbereich eine Komplikationsrate von 15 % [61]. De Serres unterteilt in ihrer Studie über 56 Patienten mit lymphatischen Malformationen im Kopf/Halsbereich, die Fehlbildungen in ihre Lokalisation und Ausdehnung (uni- und/oder bilateral, supra- und/oder infrahyoidales Lymphangiom) [32]. Sie beobachtete bei insgesamt 20 % der Patienten oben beschriebene Komplikationen, die in unterschiedlicher Häufigkeit bei den einzelnen Lymphangiomlokalisationen auftraten (Tabelle 24).

Tabelle 24: Komplikationen bei Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich in der Studie von De Serres [32]

Lymphangiom-

Lokalisation

unilateral supra-u. infrahyoidal

bilateral supra-u. infrahyoidal

Patienten

27 %

11 %

Komplikationen

13 %

83 %

↓98

In unserer Studie fanden sich bei 56 % der Patienten Lymphangiome im Kopf/Halsbereich. Bei 28 % dieser Kinder traten Komplikationen wie Schluckbeschwerden und Atemwegsobstruktionen bis zu der Notwendigkeit einer Intubation auf. Nach Unterscheidung der anatomischen Lokalisation und Ausdehnung der Lymphangiome ergaben sich folgende Komplikationshäufigkeiten (Tabelle 25).

Tabelle 25: Komplikationen bei Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich in unserer Studie

Lymphangiomlokalisation

unilateral supra-u. infrahyoidal

bilateral supra-u. infrahyoidal

Patienten

28 %

6 %

Komplikationen

80 %

100 %

Im Vergleich mit der Literatur kamen wir in unserer Studie zu einer prozentual höheren Rate an Komplikationen bei den Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich [32; 52; 61]. Möglicherweise lagen bei unseren Patienten ausgeprägtere Befunde der Malformationen vor, die konsekutiv zu mehr Beschwerden und Komplikationen führten. Zusammengefasst geben viele Autoren in der Literatur, de Serres bildet hier eine Ausnahme, nur die Anzahl der aufgetretenen Beschwerden und Komplikationen an, ohne den Grad der Ausprägung der lymphatischen Malformation mitzunennen [3; 38; 52]. Somit ist ein Vergleich unserer Studienergebnisse mit denen in der Literatur schwierig.

5.1.4.2 Komplikationen bei disseminierten Lymphangiomatosen

↓99

In unserer Studie hatte 1 Patient (6 %) eine disseminierte Lymphangiomatose. Bei diesem Patienten fanden sich als Komplikation eine Lymphorroe in verschiedenen Körperregionen. In den Studien von Alqahtani und Hancock sowie in der Literatur werden bei disseminierten Lymphangiomatosen u.a. Komplikationen wie die einer Lymphorroe genannt, eine prozentuale Angabe über die Häufigkeiten findet sich jedoch nicht [3; 33; 52; 74].

5.1.5 Nebendiagnosen

In unserer Studie traten bei 22 % der Patienten Nebendiagnosen auf. Es fanden sich sowohl Fehlbildungen an den Organen (Niere, Herz) und Extremitäten, als auch andere Gefäßmissbildungen wie Hämangiome. Mulliken beschreibt in seinem Buch über angeborene Gefäßmissbildungen, dass vereinzelt und nur in seltenen Fällen Lymphangiome und Hämangiome kombiniert bei einem Patienten auftreten können [74].Weiter konnten im Rahmen der Literaturrecherche keine Studien über aufgetretene Nebendiagnosen bei Patienten mit lymphatischen Malformationen gefunden werden. Um die Häufigkeit und Art der Nebendiagnosen bei Patienten mit lymphatischen Fehlbildungen bestimmen zu können, müssten weitere Studien erfolgen.

5.1.6 Zeitpunkt des Therapiebeginns

Zum Zeitpunkt des Therapiebeginns sind sich nahezu alle Autoren in der aktuellen Literatur einig [3; 32; 41; 47;62]. Zum einen sollte die Therapie so früh wie möglich erfolgen, um Komplikationen, die die Kinder in ihrer weiteren Entwicklung (z.B. Kompression wichtiger Nerven- und Gefäßstrukturen) beeinträchtigen könnten, zu vermeiden. Zum anderen sollte der Beginn einer umfangreichen Diagnostik und Therapie gerade bei Neugeborenen und Säuglingen – insofern es klinisch vertretbar ist - so spät wie möglich erfolgen, damit die Kinder diese physisch besser bewältigen können.

5.1.7 Therapieoptionen und Rezidive

↓100

In der Behandlung von lymphatischen Malformationen gibt es verschiedene therapeutische Optionen. Neben einer konservativen, abwartenden Behandlung („Therapie des wait and see“), ist die chirurgische Resektion der Lymphangiome nach wie vor die Therapie der ersten Wahl [32; 38; 41; 52; 74; 102]. In den letzten Jahren haben jedoch Sklerosierungsagentien wie z.B. das OK-432 eine zunehmende Bedeutung in der Therapie der lymphatischen Fehlbildungen gewonnen. Weitere Therapieoptionen sind eine Lasertherapie, eine Pharmakotherapie und physiotherapeutische Maßnahmen wie z.B. eine Lymphdrainagetherapie.

5.1.7.1 Therapie des abwartenden Verhaltens

Die Möglichkeit einer spontanen Regression der lymphatischen Malformation wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Viele Autoren sind der Auffassung, dass sich Lymphangiome nie vollkommen zurückbilden und empfehlen aus diesem Grund nach Diagnosestellung der Erkrankung eine sofortige, in der Regel chirurgische, Intervention [17; 20; 24; 48; 110]. Andere Autoren nennen in ihren Studien die Möglichkeit einer spontanen Regression und befürworten so eine beobachtende Therapie [47; 61; 114; 144].

Emery nennt in seiner Studie über 37 Patienten mit lymphatischen Malformationen im Kopf/Halsbereich eine spontane Regressionsrate der Fehlbildung von 15 % während eines durchschnittlichen Beobachtungszeitraumes von 6 Jahren [38]. Hancock kam in seiner Publikation über 193 Patienten mit lymphatischen Malformationen lediglich zu einer spontanen Rückbildungsrate der Fehlbildung von unter 1 % während eines Beobachtungszeitraumes von 10 Jahren [52]. Ein ähnlich niedriges Ergebnis verzeichnete Alqahtani in seiner Studie über 186 Patienten bei einem durchschnittlichen Betreuungszeitraum der Patienten von 3 Jahren [3]. Kennedy beobachtete in seiner Studie über 74 Patienten mit lymphatischen Fehlbildungen in einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 9 Jahren eine spontane Regressionsrate von 11 % [61].

↓101

In unserer Studie erfolgte bei 33 % der Patienten zunächst ein abwartendes Verhalten als erste Therapieform, bevor die Kinder weiter operativ und/oder medikamentös behandelt wurden. Bei keinem unserer Patienten wurde eine ausschließliche Therapie des „wait and see“ angewandt. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer war 9 Monate. In dieser Zeit war es bei keinem der Kinder zu einer spontanen Regression der Malformation gekommen.

Bei allen Patienten die initial eine beobachtende Therapie erhielten erfolgte eine enge Kontrolle des gesundheitlichen Zustandes der Patienten. Die Eltern waren eingehend darüber informiert worden ihre Kinder sorgfältig zu beobachten, um rechtzeitig ernsthafte Komplikationen erkennen zu können.

In der Literatur wird als entscheidender Vorteil des abwartenden Verhaltens für eine Initialtherapie beschrieben, dass gerade bei Umscheidung wichtiger Gefäß- und Nervenstrukturen diese mit zunehmendem Wachstum der Säuglinge und Kleinkinder besser darstellbar sind. Bei einer chirurgischen Resektion kann so das Risiko einer akzidentellen Verletzung dieser Strukturen minimiert werden [3; 47; 114] Zu gleichen Ergebnissen konnten wir auch in unserer Studie kommen.

5.1.7.2 Operative Therapie

↓102

Viele Autoren sind sich einig darüber, dass eine operative Resektion von lymphatischen Malformationen die Therapie der ersten Wahl ist [3; 32; 38; 41; 52; 74; 76; 102]. Das Ziel einer chirurgischen Intervention ist die komplette Resektion des Lymphangioms. Durch die Tendenz der Lymphangiome, umgebende Strukturen zu infiltrieren und wichtige Gefäß- und Nervenbahnen zu umscheiden, bleibt dieses Ziel häufig unerreicht. Da lymphatische Fehlbildungen nicht die Tendenz zur malignen Entartung besitzen, sollten bedeutende Gefäß- und Nervenstrukturen bei einer Resektion unbedingt geschont werden, auch wenn hieraus nur die Möglichkeit einer Teilresektion der Malformation entsteht.

Rezidive nach einer operativen Resektion sind häufig. In der Literatur finden sich Angaben über eine 0 %-27 % Rezidivrate nach makroskopischer Resektion in toto und eine 50 %-100 % Rezidivrate nach chirurgischer Teilresektion [20; 38; 47; 52; 60; 62; 102].

In den unserer Studie ähnlich aufgebauten Publikationen von Alqahtani und Hancock werden folgende Rezidivraten angegeben: Alqahtani nennt in seiner Studie über 186 Patienten eine 17 % Rezidivrate nach erfolgter Totalresektion der lymphatischen Malformation [3]. Insgesamt konnte bei 77 % seiner Patienten eine makroskopische Resektion in toto des Befundes erfolgen. Bei 5 % der Patienten war nur eine Teilresektion möglich. Hier lag die Rezidivrate bei 40 %.

↓103

In der Studie von Hancock über 193 Patienten erfolgte bei 77 % des Patientenguts eine komplette Resektion der Malformation [52]. Hier lag die Rezidivrate bei 19 %. Bei 21 % der Patienten war nur eine Teilresektion der Fehlbildung möglich. Hier fand sich eine Rezidivrate von 53 %.

In unserer Studie erfolgte bei 67 % der Patienten eine chirurgische Resektion der lymphatischen Malformation als Initialbehandlung. Die operative Therapie galt somit auch bei uns als Behandlung der ersten Wahl. Insgesamt erfolgte bei 89 % des Patientenkollektivs eine operative Resektion der Lymphangiome. Bei 38 % der Patienten konnte eine Resektion in toto erfolgen, bei 62 % der Patienten war nur eine Teilresektion der Malformation möglich. Bei keinem der Patienten mit erfolgter Totalresektion trat ein Rezidiv auf. In der Patientengruppe der Teilresektionen lag die Rezidivrate bei 80 %.

Die in unserer Studie ermittelten Ergebnisse bezüglich dem Stellenwert der operativen Therapie und der möglichen Rezidivrate decken sich mit denen in der Literatur veröffentlichten Ergebnissen.

5.1.7.3 Medikamentöse Therapie

5.1.7.3.1 Sklerosierungstherapie mit OK-432 (Picibanil)

↓104

Der Stellenwert einer Sklerosierungsbehandlung als Primärtherapie bei lymphatischen Malformationen wird in der Literatur kontrovers diskutiert.

Seit der klinischen Einführung des Sklerosierungsagens OK-432 (Picibanil) in 1986 hat die medikamentöse Therapie lymphatischer Malformationen insgesamt jedoch zunehmend an Bedeutung gewonnen [3; 49; 52; 61; 62; 69; 72; 84; 85; 115]. In unserem Patientenkollektiv erhielt keines der Kinder OK-432 zur Primärtherapie. Es wurde ausschließlich als Sekundärtherapie angewandt.

Ogita behandelte zwischen 1986 und 1992 insgesamt 64 Patienten mit OK-432, die vornehmlich von Lymphangiomen im Kopf/Halsbereich betroffen waren [86]. Er unterteilte die Patienten in 3 Gruppen: in Gruppe A (72 %) wurde die Therapie mit OK-432 als Ersttherapie angewandt, in Gruppe B (22 %) erfolgte die Behandlung mit Picibanil nach operativer Teilresektion und in Gruppe C (6 %) wurde OK-432 angewandt, nachdem Behandlungsversuche mit anderen Sklerosierungsagentien erfolglos geblieben waren. Ein kompletter Rückgang der lymphatischen Malformation konnte bei den Patienten der Gruppe B in 29 % der Fälle erreicht werden. In 7 % der Fälle konnte ein deutlicher Rückgang der Fehlbildung erreicht werden und bei 64 % dieser Patientengruppe konnte mit OK-432 kein therapeutischer Effekt erzielt werden. Bei den erfolgreich behandelten Patienten der Gruppe B war in den Kontrolluntersuchungen nach der letzten OK-432 Injektion (zwischen 6 Monaten und 7 Jahren) kein Rezidiv aufgetreten.

↓105

Schmidt therapierte zwischen 1988 und 1995 elf Kinder mit Picibanil [115]. Die Lymphangiome waren wie in der Studie bei Ogita überwiegend im Kopf/Halsbereich lokalisiert. Auch Schmidt unterteilte die Patienten in Gruppen: Patienten der Gruppe A (64 %) erhielten OK-432 als Primärtherapie, Patienten der Gruppe B (36 %) wurden mit OK-432 nach chirurgischer Teilresektion behandelt. Die Erfolgsrate bei der Behandlung der Gruppe B lag bei 50 %: in der Hälfte der Fälle konnte ein totaler Rückgang der Malformation erreicht werden, bei den übrigen 50 % der Patienten war ein deutlicher Rückgang der Fehlbildung zu verzeichnen. In den Nachuntersuchungen (zwischen 2 Monaten und 7 Jahren nach der letzten Injektion) der Gruppe B – Patienten konnte kein Rezidiv festgestellt werden.

Elf Prozent der Patienten unserer Studie wurden mit OK-432 behandelt. Die Lymphangiomlokalisation der behandelten Patienten befand sich im Kopf/Halsbereich. Die Behandlung mit OK-432 erfolgte bei diesen Patienten - wie bereits erwähnt - als Sekundärtherapie, keiner der Patienten hatte Picibanil zur Primärtherapie erhalten. Bei 50 % der Patienten war zuvor eine operative Teilresektion der Malformation erfolgt. Die übrigen 50 % waren initial mit einer oralen Prednisolon und einer subkutanen Interferontherapie behandelt worden.

Das Ergebnis der Therapie mit OK-432 war in allen Fällen ein deutlicher Rückgang der Fehlbildung. Rezidive waren bei den regelmäßigen Verlaufskontrollen (3 Monate bis 2 Jahre nach der letzten Injektion) nicht aufgetreten.

↓106

Aufgrund der kleinen Fallzahlen unserer Studie über Patienten die mit OK-432 behandelt wurden gestaltet sich ein Vergleich der vorliegenden Behandlungsergebnisse mit denen anderer Publikationen schwierig. Festhalten lässt sich jedoch, dass auch wir einen Befundrückgang der lymphatischen Malformation nach Behandlung mit OK-432 bei unserem Patientengut feststellen konnten. Inwieweit OK-432 besonders für eine Primärtherapie in der Behandlung lymphatischer Fehlbildung geeignet ist und ob OK-432 als alleiniges Therapeutikum angewandt werden kann und soll, bleibt offen. Möglicherweise wird OK-432 in Zukunft bei ausgeprägten Lymphangiombefunden eine therapeutische Hilfe sein diese in ihrer Ausdehnung zu verkleinern, um sie im Anschluss chirurgisch resezieren zu können.

5.1.7.3.2 Sklerosierungstherapie mit Glucose 50 %

Der Gedanke lymphatische Malformationen mit sklerosierenden Agentien zu behandeln ist nicht neu. Schon vor etwa 50 Jahren wurden Lymphangiome mittels Injektionen behandelt. Es war beobachtet worden, dass insbesondere großzystische Lymphangiome nach Injektionen von Medikamenten, Glukose, Natriumchlorid (NaCl) oder heißem Wasser zu schrumpfen begannen oder sich zum Teil vollständig zurückbildeten [47; 48; 74; 97].

Eine Sklerosierungstherapie mit Glukose in Kombination bzw. nach bereits erfolgter operativer Therapie wird vielfach in der Literatur erwähnt. Die Ergebnisse dieser Behandlungen sind mit einem oft schlechten Ansprechen der Therapie und einer hohen Rezidivrate nicht besonders gut [3; 41; 52; 74]. Studien über eine alleinige Sklerosierungstherapie mit Glukose bei lymphatischen Malformationen, konnten auch nach intensiver Literaturrecherche nicht gefunden werden.

↓107

In unserer Studie wurden 11 % der Patienten nach erfolgter Teilresektion der lymphatischen Malformation, mit einer Glukose 50 % Sklerosierungstherapie behandelt. Die therapierten Fehlbildungen waren im Kopf/Halsbereich und am Oberschenkel lokalisiert. Auch wir konnten keine guten Resultate mit dieser Form der Therapie erzielen. Frühe Rezidive der Fehlbildungen oder nur ein vermindertes Ansprechen auf die Behandlungen waren die Ergebnisse. Dies bestätigt die Angaben in der Literatur.

5.1.7.3.3 Orale Therapie mit Glukokortikoiden (Prednisolon)

Bislang ist es nicht gelungen, den Wirkmechanismus einer Kortikosteroidtherapie auf Lymphangiome ausreichend zu erforschen. Die Effektivität einer Behandlung mit Prednisolon bei lymphatischen Malformationen wird in den proliferationshemmenden und suppressiven Eigenschaften der Glukokortikoide gesehen. Dokumentierte Erfahrungsberichte oder Studien über eine Behandlung lymphatischer Malformationen mit Glukokortikoiden, sind in der aktuellen Literatur kaum zu finden. Sires et al. berichten in ihrer Fallstudie aus dem Jahr 2001 über 2 Kinder mit einer lymphatischen Malformation im Bereich der Orbita, die mit einer oralen Glukokortikoidtherapie therapiert wurden [120]. Die Behandlung dauerte bei beiden Kindern bis zu einem Monat und bewirkte bei ihnen einen Rückgang des Befundes. Sires beschreibt bei seinen Patienten keine unerwünschten Nebenwirkungen der Behandlung. Er beurteilt die Glukokortikoidtherapie als ein geeignetes therapeutisches Mittel in der Behandlung von Lymphangiomen, das sowohl alleine angewendet werden kann, als auch in Kombination mit einer chirurgischen Therapie und/oder anderen medikamentösen Optionen.

Aufgrund der z.T. erheblichen Nebenwirkungen bei einer Glukokortikoidtherapie, wie z. B. der einer Nebennierenrindensuppression und/oder einer Wachstumsverzögerung, insbesondere bei einer Therapiedauer von mehreren Monaten, sollte die Indikation für eine solche Therapie streng gestellt werden. Sie sollte den Fällen vorbehalten bleiben, in denen eine chirurgische Resektion, eine Sklerosierungstherapie oder eine lasergestützte Therapie der lymphatischen Malformation absolut nicht durchführbar ist.

5.1.7.3.4 Subkutane Injektionstherapie mit Interferon Alpha

↓108

Anfang 1990 wurden zum ersten Mal bei Kindern mit Hämangiomen subkutane Injektionstherapien mit Interferon Alpha durchgeführt. Klinische Erfolge wurden u.a. von Alan und White, C. berichtet [2; 142]. Shapiro behandelte in 1991 Kinder mit Interferon Alpha, die an einer kombinierten hämangiomatösen und lymphangiomatösen Fehlbildung erkrankt waren [119]. Im Jahr 1996 berichtete Reinhardt erstmalig in 2 Fallbeispielen von der subkutanen Injektionstherapie mit Interferon Alpha bei Kindern mit rein lymphatischen Fehlbildungen [99]. Beide Kinder waren an einer disseminierten Lymphangiomatose erkrankt, die chirurgisch nicht behandelt werden konnte. Die subkutane Injektionstherapie wurde bei einem der Kinder durch eine Diuretikatherapie unterstützt und es konnte im Verlauf der Behandlung ein Rückgang der Erkrankung erzielt werden. Das zweite in den Fallbeispielen vorgestellte Kind, musste sich zu Beginn der Interferontherapie einer Thorakozentese zur Drainierung eines ausgeprägten Pleuraergusses unterziehen. Bei diesem Patienten konnte im weiteren Verlauf eine Stabilisierung des Krankheitsprozesses erreicht und eine weitere Ausdehnung der Erkrankung verhindert werden. Die Behandlungen der Kinder mit Interferon dauerten zwischen 12 und 40 Monaten.

In unserer Studie wurden 16 % der Kinder mit einer subkutanen Interferontherapie behandelt. Von diesen Patienten wurden 6 % ausschließlich mit Interferon behandelt, die übrigen wurden in Kombination mit anderen Medikamenten (OK-432, Prednisolon) oder einer chirurgischen Teilresektion behandelt. Bei den betroffenen Patienten lag jeweils eine lymphatische Fehlbildung vor, die chirurgisch allein nicht therapiert werden konnte. In allen Patientenfällen die mit Interferon behandelt worden waren, konnte eine Stabilisierung des Krankheitsprozesses erzielt werden. Eine Rückbildung der Erkrankungen konnte jedoch nicht erreicht werden.

Unsere Ergebnisse bei der Behandlung lymphatischer Malformationen mit einer subkutanen Interferon-Injektionstherapie, stimmen soweit mit den Ergebnissen von Reinhardt überein [99]. Durch dieses Medikament kann in der Mehrzahl der behandelten Fälle eine Stabilisierung des Krankheitsprozesses erreicht werden. Auf Grund unserer kleinen Fallzahlen und den wenigen Publikationen über den Einsatz von Interferon in der Behandlung von Lymphangiomen, ist ein Vergleich unserer Ergebnisse mit denen anderer Studien schwierig. Jedoch ist zu bedenken, dass bei einer subkutanen Injektionstherapie mit Interferon neben den milden Nebenwirkungen, wie denen einer grippalen Symptomatik zu Beginn der Behandlung, Übelkeit und Appetitlosigkeit, es auch zu einer Erhöhung der Leberenzyme und einer Neutropenie kommen kann. Letztere Nebenwirkungen (Erhöhung der Leberenzyme, Neutropenie) sind in der Regel jedoch wieder reversibel. In Einzelfällen wurden auch neurotoxische Nebenwirkungen beschrieben [9]. Weiterhin ist die lange Dauer einer Interferontherapie von mehreren Monaten, bei einer bislang nicht gesicherten Effektivität, zu bedenken.

5.1.7.4 Lasergestützte Therapie (Nd:YAG Laser)

↓109

In den vergangenen Jahren hat die Lasertherapie eine zunehmende Bedeutung in der Behandlung lymphatischer Fehlbildungen gewonnen. Der Erfolg einer lasergestützten Behandlung wird deutlich durch die Morphologie der lymphatischen Malformation bestimmt. Extratrunkuläre Anteile einer lymphatischen Fehlbildung, die laut Belov et al von Resten des primitiven lymphatischen Netzwerkes stammen, sind einer primären Lasertherapie gut zugänglich [11; 12]. Bei trunkulären Anteilen einer lymphatischen Malformation, die Belov als Dysembryoplasie differenzierter Gefäße beschreibt, ist eine Laserbehandlung dagegen selten als einziges Therapieverfahren geeignet. Hier müssen i.d.R. mehrere Therapieformen in Kombination angewandt werden [12; 13; 92].

Über die Effektivität einer Lasertherapie bei der Behandlung von Lymphangiomen, insbesondere unter Verwendung des Nd:YAG-Lasers, wird von vielen Autoren berichtet [53; 141; 143; 146]. Poetke berichtet 1999 in ihrer Dissertationsschrift über den Einfluss der Lasertherapie auf die Behandlungsstrategien bei Hämangiomen und vaskulären Malformationen u.a. über 56 pädiatrische Patienten mit lymphatischen Malformationen, die mittels einer lasergestützten Therapie behandelt wurden [95]. Die therapierten Lymphangiome waren mit 64 % im Kieferwinkel/Wangenbereich und in der Halsregion lokalisiert. Bei 8 % der Patienten fand sich eine orotracheale Malformation und bei 6 % der Kinder wurden lymphatische Fehlbildungen im Bereich der Extremitäten versorgt. Das Lebensalter der behandelten Kinder lag zwischen wenigen Monaten und 14 Jahren. Ein Teil der Kinder wurde primär mit Laseranwendungen therapiert, während der andere Teil der Kinder zuvor operativ oder mittels einer Sklerosierungstherapie behandelt worden war. Bei 45 % der Patienten konnte ein gutes bis sehr gutes Ergebnis nach der Therapie erreicht werden. Hier konnte eine vollständige bzw. teilweise Beschwerdefreiheit respektive einer Beseitigung oder Besserung von malformationsbedingten Komplikationen erreicht werden. Bei 27 % der behandelten Kinder konnte ein befriedigendes Ergebnis mit der Lasertherapie erzielt werden, während bei 16 % der Patienten Residuen der Malformationen zurückblieben, die einer weiteren Folgetherapie bedurften [95].

Aus unserem Patientenkollektiv wurden 16 % der Kinder mit einer Lasertherapie behandelt. Bei allen Patienten war zuvor eine operative oder medikamentöse Therapie erfolgt, welche jedoch nicht zu einer völligen Beschwerdefreiheit der Kinder geführt hatte. Mit Hilfe der Lasertherapie konnte bei allen Patienten ein Befundrückgang der lymphatischen Malformationen erzielt werden, so dass zwar noch ein Restbefund der Erkrankung vorlag, dieser schränkte die Kinder in ihrer weiteren Entwicklung jedoch nicht ein.

↓110

Insgesamt werden mit Hilfe der Lasertherapie in der Behandlung von Lymphangiomen gute Ergebnisse erzielt. Besonders im orotrachealen Bereich können mittels der Lasertechnik lymphatische Malformationen direkt und nebenwirkungsarm behandelt werden [95]. Postoperative Infektionen sind selten und i.d.R. werden gute kosmetische Ergebnisse erzielt. Die stationäre Verweildauer der Patienten ist kurz und z.T. können die Eingriffe ambulant durchgeführt werden. Die Entscheidung für eine Lasertherapie als Primärbehandlung von Lymphangiomen ist, wie bereits erwähnt, in besonderem Maße durch die Morphologie der Malformation bestimmt [10; 12; 13; 92]. Klinisch lassen sich lymphatische Fehlbildungen jedoch nicht immer exakt in eine trunkuläre oder extratrunkuläre Erscheinungsform unterteilen. Gerade bei ausgedehnten Lymphangiombefunden mit einer kombinierten Morphologie (trunkuläre und extratrunkuläre Anteile), ist die Lasertherapie als primäre Behandlungsform selten indiziert. Häufig bedarf es hier einer ersten operativen Behandlung oder einer medikamentösen Sklerosierung der Fehlbildung - wie im Falle unserer Patienten - in deren Anschluss eine Lasertherapie gute Erfolge erzielen kann. Bei ausgeprägten Befunden mit der Gefahr von schwerwiegenden Komplikationen (Ateminsuffizienz, zunehmende Schluckbeschwerden, größere Einblutungen in zystische Strukturen der Malformation), wird eine chirurgische Intervention sicherlich auch in Zukunft die Therapie der Wahl sein.

5.2 Diskussion des pränatalen Patientenkollektivs

Das Hygroma colli ist eine angeborene Fehlbildung der Lymphgefäße und tritt vermehrt im Zusammenhang mit chromosomalen Aberrationen auf [18; 81; 116; 133; 136; 147]. In den meisten Fällen entsteht ein fetales Hygroma colli am Ende der 6. Schwangerschaftswoche (SSW) durch eine Obstruktion des lymphatischen und venösen Gefäßsystems im Bereich des Halses. Die sonographische Darstellung eines Nackenhygroms kann ein erstes Hinweiszeichen für eine Chromosomenanomalie sein und besitzt somit einen hohen Stellenwert im Rahmen des pränatalen Screenings [1; 25; 37; 58; 79; 89; 96; 100].

5.2.1 Maternales Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, Anzahl der bisherigen Schwangerschaften und Geburten, Familienanamnese

Das mütterliche Alter zum Zeitpunkt der fetalen Diagnose betrug in unserer Studie im Durchschnitt 28 Jahre. Dieses Ergebnis ist mit den Resultaten aktueller Studien vergleichbar. Autoren wie Brumfield (1996; Durchschnittsalter 28 Jahre), Descamps (1997; Durchschnittsalter 32 Jahre), Mangione (2001; Durchschnittsalter 29 Jahre), Ogita, K. (2001; Durchschnittsalter 30 Jahre), Sohn (1996; Durchschnittsalter 30 Jahre) und Tanriverdi (2001; Durchschnittsalter 32 Jahre) konnten in ihren Arbeiten über die Prognose fetaler Hygroma colli im I. und II. Trimenon ein maternales Durchschnittsalter von 28 +2 Jahren feststellen [22; 31; 71; 87; 124; 127]. Wie in unserer Arbeit, wurden auch in den zitierten Analysen sowohl Nullipare-, als auch Multipare- Patientinnen untersucht.

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Wir kamen zu dem Ergebnis, dass kein Zusammenhang zwischen der Anzahl der bisherigen Schwangerschaften und Geburten der Frauen und dem Auftreten eines fetalen Hygroma colli bestand. Dieses Resultat deckt sich mit den Angaben der genannten Autoren, die in ihren Untersuchungen ebenfalls keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der Inzidenz eines fetalen Hygroma colli und der Anzahl bisheriger Schwangerschaften und Geburten finden konnten.

Die Eigen- und Familienanamnesen der Schwangeren unseres Patientenguts war, vergleichbar mit den Patientenkollektiven in den angegebenen Studien, frei von schwerwiegenden oder genetischen Erkrankungen. Bereits geborene Kinder waren soweit erkennbar ebenfalls gesund.

5.2.2 Diagnosezeitpunkt des fetalen Nackenhygroms

Fetale Anomalien im Hals- und Nackenbereich können mit Hilfe der Sonographie bereits zwischen der 10. und 14. SSW diagnostiziert werden [18; 22; 31;124; 133] .

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Descamps beschreibt in seiner Arbeit über 25 Patientinnen mit fetalen Nackenhygromen ein mittleres Gestationsalter von 15 SSW zum Zeitpunkt der Erstdiagnose [31]. Zum gleichen Ergebnis kommt Tanriverdi in seiner Studie über 95 Schwangere [127]. Mangione beschreibt in seiner Arbeit über ein Patientenkollektiv von 252 Frauen eine Erstdiagnose der fetalen Anomalie in der 12. SSW, während Brumfield in ihrer Analyse über 61 Feten mit Hygroma colli ein durchschnittliches Gestationsalter von 16. SSW angibt [22; 71]. Sohn nennt in seiner Studie über 57 Patientinnen mit fetalen Nackenhygromen ein mittleres Schwangerschaftsalter von 13 SSW [124].

Im Durchschnitt wurden bei unseren Patientinnen die fetalen Hygrome in der 12. SSW erstdiagnostiziert. Dieser Diagnosezeitpunkt ist mit einer Varianz von + 4 SSW übereinstimmend mit den Analyseergebnissen der genannten Studien.

5.2.3 Größe der fetalen Hygroma colli

Die sonographisch bestimmte Größe der fetalen Hygroma colli betrug in unserer Patientengruppe im Durchschnitt 5.8 mm. In der aktuellen Literatur bestehen Differenzen bei der Festlegung, ob das Ausmaß der Hygroma colli mit einer chromosomalen Anomalie korreliert und ob sich anhand der Hygromdicke genetische Syndrome schon sonographisch vorhersagen lassen: Nicolaides untersuchte 1992 im Rahmen einer Studie 51 Feten mit einem Hygroma colli. Er konnte feststellen, dass 35 % der Feten mit einer Hygrombreite ab 3 mm eine chromosomale Anomalie aufwiesen [82]. Zwei Jahre später kam Nicolaides zu dem Ergebnis, dass 86 % aller Feten mit Trisomien ein Nackenhygrom > 3 mm im Sonogramm zeigten, im Vergleich zu 4.5 % aller Feten mit euploidem Chromosomensatz mit einer vergleichbaren Hygromdicke [81]. Auch van Zalen-Sprock konnte in ihrer Studie über 22 Schwangere mit fetalen Hygroma colli bei 32 % der Feten mit einer Hygromdicke von 3 mm eine chromosomale Anomalie nachweisen [147]. Autoren wie Toi, Watson und Vintzileos fordern in ihren Arbeiten mindestens eine Hygromdicke von 5 bzw. 6 mm, um als Hinweiszeichen für eine chromosomale Anomalie gelten zu können [130; 138; 135].Voigt erstellte 1994 eine Normkurve, in der die Zunahme der Dicke fetaler Hygrome von der 10. bis zur 24. SSW aufgezeigt ist. Ab einer Hygromdicke von 5 mm gehen Voigt et al. von einem pathologischen Befund aus und deuten diesen als Hinweiszeichen für eine vorliegende Chromosomenanomalie [136].

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Wie in den genannten Studien ließ sich auch bei unserem Patientenkollektiv feststellen, dass die Häufigkeit einer Chromosomenanomalie mit zunehmender Dicke des fetalen Hygroma colli steigt. Als Grenzwert für die Hygromdicke hat sich in unserer Analyse ein Wert von ≥ 5 mm bestätigt: 29 von 31 untersuchten Feten wiesen ein Nackenhygrom von ≥ 5 mm auf. Bei 19 (62 %) dieser Patienten fand sich im Karyogramm eine chromosomale Anomalie. Unsere Ergebnisse stimmen hierin mit den Resultaten der Studien von van Zalen-Sprock, Sohn, Rezai und Nicolaides überein [77; 80; 81; 101; 124; 147]. Eine entsprechende Zuordnung zwischen der Dicke des fetalen Hygroms und einer bestimmten Chromosomenaberration konnte in unserer Studie nicht festgestellt werden.

5.2.4 Septierung und Nicht-Septierung fetaler Hygrome und chromosomale Aberrationen

In unserer Analyse konnten wir zwei Arten von fetalen Nackenhygromen unterscheiden: septierte und nicht-septierte Hygroma colli. In der Literatur finden sich zahlreiche Studien über pränatal sonographisch befundete septierte bzw. nicht-septierte Hygroma colli und ihre Übereinstimmung mit genetischen Anomalien: Ville unterteilte 85 Feten mit Nackenhygromen in eine Gruppe septierter und in eine Gruppe nicht-septierter Hygroma colli und fand in beiden Gruppen eine gleichgroßes Vorkommen (jeweils 28 %) von chromosomalen Aberrationen [134]. Brumfield hingegen, die in ihrer Studie 61 fetale Hygroma colli untersuchte, kam zu dem Ergebnis, dass 85 % der Feten mit septierten Hygromen einen abnormalen Karyotyp hatten, im Vergleich zu 56 % der Feten mit nicht-septierten Hygroma [22]. Auch Tanriverdi kam in seiner Studie über 30 Feten zu ähnlichen Ergebnissen wie Brumfield zuvor: in der Gruppe der Feten mit septierten Hygroma colli lag die Rate chromosomaler Anomalien mit insgesamt 71 % höher als in der Gruppe mit nicht-septierten Hygromen, deren Anteil mit einem pathologischem Karyotyp bei 61.1 % lag [127].

In unserem Patientenkollektiv wiesen 39 % der Feten ein septiertes Nackenhygrom und eine Chromosomenaberration auf. Im Vergleich dazu fand sich in der Gruppe der Feten mit nicht-septiertem Hygroma colli und einer Chromosomenanomalie ein Anteil von 29 %. Unsere Ergebnisse über das häufigere Auftreten von septierten Nackenhygromen in Kombination mit aneuploiden Chromosomensätzen im Vergleich zu nicht-septierten Nackenhygromen mit Chromosomenanomalien, können die Resultate der Analysen von Brumfield und Tanriverdi bestätigen.

5.2.5 Septierung und Nicht-Septierung fetaler Hygrome in Verbindung mit einem nicht-immunen Hydrops congenitus und chromosomalen Aberrationen

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Neben dem Merkmal einer Septierung bzw. Nicht-Septierung der fetalen Hygrome, ließ sich bei einigen der untersuchten Feten in unserer Studie ein nicht-immuner Hydrops congenitus nachweisen. Der prognostische Wert eines Hydrops fetalis in Kombination mit einem septierten oder nicht-septierten Hygroma colli in bezug auf eine Chromosomenanomalie wird bis auf wenige Autoren als sehr bedeutend eingeschätzt: Wilson kam in seinen Analysen zu dem Schluss, dass das Vorliegen eines Hydrops fetalis bei Feten mit Hygroma colli gleichbedeutend mit einem besonders hohen Risiko für chromosomale Anomalien ist [145]. Auch Bronshtein und Blumenfeld fanden bei ihren Forschungen über Feten mit septierten und nicht-septierten Hygroma colli, dass bei jenen mit septierten Nackenhygromen und gleichzeitig vorliegendem Hydrops fetalis zu 100 % ein aneuploider Chromosomensatz zu finden ist [21]. Nadel untersuchte im Rahmen einer Studie 61 Patientinnen bei deren Feten sonographisch ein Nackenhygrom nachgewiesen werden konnte. Er unterteilte die Feten in eine Gruppe mit septierten Hygromen und Hydrops fetalis und in eine Gruppe mit nicht-septierten Hygromen und Hydrops fetalis. Nadel kam ebenfalls zu dem Ergebnis, dass mit 31 % die Rate chromosomaler Aberrationen in der Gruppe der Feten mit septierten Hygromen und einem Hydrops fetalis höher lag, als in der Gruppe der Feten mit nicht-septierten Hygromen und Hydrops fetalis, in der nur bei 20 % eine Chromosomenanomalie nachgewiesen werden konnte [77]. Brumfield kam in ihrer Studie über 61 Feten zu ähnlichen Ergebnissen: in der Gruppe der Feten mit septierten Hygroma colli und einem Hydrops congenitus waren chromosomale Aberrationen mit 60 % häufiger zu finden, als in dem Kollektiv mit nicht-septierten Hygromen und einem Hydrops fetalis. Hier betrug die chromosomale Anomalierate nur 19 % [22]. Descamps hingegen fand in seiner Studie über fetale Nackenhygrome eine gleichgroße Verteilung der Aneuploidierate bei Feten mit septierten bzw. nicht-septierten Hygroma colli und einem Hydrops fetalis. Er konnte so die Ergebnisse anderer Autoren nicht bestätigen [31]. Auch Bernard wertete in seiner Studie über 42 Feten die Inzidenz chromosomaler Aberrationen bei Vorliegen eines fetalen Nackenhygroms und einem Hydrops congenitus nicht höher als bei fetalen Hygromen ohne Hydrops congenitus [15].

In unserer Analyse lag die Rate der chromosomalen Anomalien bei den Feten mit septierten Nackenhygromen und einem Hydrops congenitus mit 29 % ebenfalls höher als bei den Feten mit nicht-septierten Hygroma colli und einem Hydrops fetalis. Hier betrug der prozentuale Anteil an chromosomalen Aberrationen nur 25 %.

In unserer Analyse fiel die Differenz zwischen diesen beiden Gruppen nicht so ausgeprägt aus wie in den zitierten Studien. Dennoch können wir mit unseren Ergebnissen die Resultate der Untersuchungen von Wilson, Bronsthein u. Blumenfeld, Brumfield und Nadel über ein vermehrtes Vorliegen chromosomaler Anomalien bei sonographisch dargestellten septierten Hygroma colli und gleichzeitig vorliegendem Hydrops fetalis, bestätigen [21; 22; 77; 145].

5.2.6 Die maternale Altersverteilung und das Auftreten fetaler Hygroma colli mit assoziierten Chromosomenaberrationen

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Viele Autoren haben sich mit der Frage beschäftigt, ob das maternale Alter ein Einflussfaktor für ein häufigeres Auftreten fetaler Nackenhygrome ist. Nach Auswertung zahlreicher Studien und Patientendaten selektierter und nicht-selektierter Schwangerer ist man zu dem Ergebnis gekommen, dass kein Zusammenhang zwischen dem maternalen Alter und dem Auftreten von fetalen Hygroma colli besteht [19; 51; 81; 82; 112; 113; 123]. Allerdings ist man sich darüber einig, dass das Auftreten eines Hygroma colli bei Schwangeren mit einem Lebensalter über 35 Jahren in der Mehrzahl der Fälle mit einem atypischen Karyotyp verbunden ist. Szabó et al verglichen im Rahmen einer Studie das Auftreten aneuploider Chromosomensätze in Verbindung mit fetalen Hygroma colli bei Frauen über und unter 35 Lebensjahren [125]. In der Gruppe der Frauen unter 35 Jahren (n=2100) fanden sich bei 0.4 % der Feten atypische Chromosomensätze, während in der Gruppe der Schwangeren über 35 Lebensjahren (n=1280) bei 3 % Chromosomenanomalien zu finden waren. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Mangione et al und Sohn et al in ihren Analysen. Mangione untersuchte 252 Feten mit Hygroma colli und fand in dem Patientenkollektiv unter 35 Jahren (n=186) mit einer Häufigkeit von 23 % aneuploide Chromosomensätze. In dem Kollektiv der Schwangeren über 35 Jahren (n=66) ermittelte Mangione mit 77 % ein wesentlich häufigeres Auftreten von atypischen Chromosomensätzen [71]. Sohn untersucht u. a. 57 fetale Nackenhygrome und analysierte in der Gruppe der Patientinnen unter 35 Lebensjahren (n=48) 43 % atypische Karyogramme. In der Gruppe der Patientinnen über 35 Jahren (n=9) fanden sich bei 56 % der Feten chromosomale Atypien [124].

Die Resultate der zitierten Studien über ein vermehrtes Auftreten chromosomaler Anomalien bei sonographisch diagnostiziertem Hygroma colli und einem mütterlichen Alter über 35 Jahren können wir mit unseren Ergebnissen überraschenderweise nicht bestätigen. Bei unseren Patientinnen unter 35 Jahren (n=24) fand sich mit 57 % ein deutlich häufigeres Auftreten von atypischen fetalen Karyogrammen als bei den über 35-jährigen Frauen (n=4). Hier fand sich nur bei 14 % eine fetale Aneuploidie. Allerdings können wir mit unseren Ergebnissen die Analysen von Voigt et al bestätigen, dass 70-80 % aller Feten mit Chromosomenaberrationen bei Frauen unter 35 Lebensjahren diagnostiziert werden [136].

5.2.7 Beendigung und Fortsetzung der Schwangerschaften

Die überwiegende Mehrzahl von Schwangerschaften mit sonographisch und/oder genetisch nachgewiesenen Anomalien wird vorzeitig beendet: Nadel untersuchte 71 Schwangere mit sonographisch nachgewiesenem fetalen Hygroma colli. Von diesen Schwangerschaften wurden 86 % durch einen induzierten Abort beendet. Bei 61 der Feten war eine genetische Untersuchung möglich. Die Befunde ergaben in 32 % der Fälle keine chromosomale Anomalie. Sechzehn Prozent dieser Feten mit Euploidie wurden letztendlich geboren und waren phäno – und genotypisch gesund [77]. Brumfield untersuchte in ihrer Studie über 61 Feten mit Nackenhygrom bei 55 Feten den Karyotyp und fand bei 76 % von ihnen eine Aneuploidie [22]. Einundfünfzig Prozent der Frauen beendeten ihre Schwangerschaft durch eine vorzeitige Interruptio. Fünf (8 %) der Feten mit euploider Genetik wurden geboren: eines der Kinder zeigte auch postnatal ein Hygroma colli ohne weitere Fehlbildungen, während ein weiteres Kind einen hypoplastischen linken Ventrikel aufwies und sich noch während der Neonatalperiode einer Herztransplantation unterziehen musste. Die übrigen 3 Kinder waren gesund.

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Tanriverdi fand in seiner Analyse über 30 Feten mit Nackenhygromen bei 23 durchführbaren zytogenetischen Untersuchungen in 56 % einen aneuploiden und in 44 % einen euploiden Chromosomensatz [127]. Sechzig Prozent der Patientinnen entschieden sich für einen induzierten Abort. Bei 10 % der vorzeitig beendeten Schwangerschaften hatte eine Euploidie vorgelegen. Drei (10 %) der Feten wurden genetisch und phänotypisch gesund geboren. Eins der Kinder verstarb jedoch kurz nach der Geburt aufgrund seiner Frühgeburtlichkeit. Descamps untersuchte im Rahmen seiner Studie 25 Feten mit Nackenhygromen und fand bei 52 % des Kollektivs einen aneuploiden und bei 48 % der Feten einen euploiden Chromosomensatz [31]. Sechsundsiebzig Prozent der untersuchten Patientinnen entschlossen sich für eine Interruptio. Bei 24 % der induzierten Aborte fand sich keine chromosomale Anomalie. Sechs (24 %) der Feten mit genetischer Euploidie wurden geboren: 5 der Babys waren frei von sichtbaren Fehlbildungen, während ein Kind postnatal multiple Dysmorphien zeigte. Diese konnten keinem genetischen Syndrom zugeordnet werden.

Christian et al untersuchten retrospektiv die Rate an Schwangerschaftsabbrüchen bei sonographisch und/oder im Karyogramm nachgewiesenen fetalen Anomalien zwischen 1971 und 1997 [27]. In diesem Zeitraum wurden 169 Frauen ins Medizinisch-Genetische Zentrum von British Columbia, Kanada, aufgrund des Verdachts einer fetalen Anomalie überwiesen. Gründe für die Überweisung in das Zentrum waren ein maternales Alter ≥ 35 Jahren (58 %), vorangegangene Schwangerschaften mit atypischen fetalen Karyogrammen (4 %), positive Triple-Tests (2 %) oder auffällige Ultraschallbefunde (36 %). Als pathologisch waren bei den sonographischen Untersuchungen ein fetales Hygroma colli und/oder ein Hydrops congenitus gewertet worden. Sechzig Prozent der Schwangerschaften wurden durch eine Interruptio vorzeitig beendet. Interessanterweise wurden 40 % der Schwangerschaften mit aneuploidem Karyogramm und unauffälligen Sonographiebefund vollendet, während, im Gegensatz dazu, nur 17 % der Schwangerschaften ausgetragen wurden, bei denen neben der chromosomalen Anomalie zusätzlich ein auffälliger Sonographiebefund zu finden war. Einflussreiche Faktoren bei der Entscheidungsfindung der Schwangeren - bezogen auf eine Weiterführung oder Beendigung der Schwangerschaft - waren offenbar das Vorhandensein bzw. Nicht-Vorhandensein sonographisch darstellbarer fetaler Anomalien.

Holmes-Siedle, Drugan und Evans kamen in ihren Analysen zu gleichen Ergebnissen über die Beweggründe von Schwangeren - nach Diagnosestellung einer fetalen Anomalie - die Schwangerschaft fortzusetzen oder vorzeitig zu beenden [36; 39; 54].

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Ob die von Christian genannten Faktoren auch in unserem Patientenkollektiv einen Einfluss auf die Entscheidungsfindung der Frauen im Hinblick auf eine Schwangerschaftsfortsetzung bzw. - beendigung hatten, ließ sich retrospektiv nicht ermitteln. Allerdings konnten wir in unserer Analyse feststellen, dass sich die Mehrzahl der Patientinnen für eine Interruptio entschlossen hatten, weil sie sich seelisch nicht in der Lage fühlten, eine Schwangerschaft mit nachgewiesener fetaler Anomalie fortzusetzen.

Die Anzahl der vorzeitig beendeten Schwangerschaften war in unserer Studie ebenfalls deutlich höher, als die Anzahl der vollendeten Schwangerschaften (87 % induzierte Aborte versus 13 % vollendete Schwangerschaften). Wie in den Studien von Nadel, Christian, Brumfield und Tanriverdi fanden sich auch in unserem Patientenkollektiv vorzeitig beendete Schwangerschaften bei einem genetisch unauffälligem Befund der Feten (18 %). Unter den 13 % der vollendeten Schwangerschaften fanden sich keine aneuploiden Chromosomensätze.

5.2.8 Geburt

In unserer Analyse vollendeten vier Patientinnen (13 %) die Schwangerschaft.

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Eins von vier der geborenen Kinder war postnatal phänotypisch und genotypisch völlig gesund. Das fetale Hygroma colli des Kindes war in der 15. SSW diagnostiziert worden und zeigte während der sonographischen Verlaufskontrollen ab der 20. SSW eine komplette Regression. In der Literatur finden sich ähnlich beschriebene Fälle in denen fetale Hygroma colli, ohne chromosomale Aberrationen in der genetischen Analyse, zwischen der 18. und 20. SSW eine Regression in toto zeigten [7; 15; 16; 29; 70; 125; 126; 138].

Die übrigen 3 Kinder unserer Studie wurden mit mehr oder weniger schweren Fehlbildungen, bei genotypischer Gesundheit, geboren. Eins der geborenen Kinder zeigte in den engmaschigen Sonographiekontrollen nach Diagnosestellung einen leichten Befundrückgang des Hygroma colli. Postnatal wurden bei diesem Baby multiple Dysmorphien mit einem kurzen, verdickten Hals, Fehlbildungen an den Fingern, Anomalien im Gesichtsbereich und einem Ventrikelseptumdefekt festgestellt. Ein hinzugezogener Genetiker konnte die multiplen Fehlbildungen des Kindes keinem bestimmten Syndrom zuordnen.

Eins der anderen Kinder, welches keine Regression des Nackenhygroms in den Ultraschall-Verlaufskontrollen gezeigt hatte, wurde anenzephal geboren. Bei diesem Baby fand sich auch postnatal eine verdickte Nackenregion.

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Das vierte der geborenen Kinder unserer Analyse zeigte postnatal im Bereich des Halses eine unilaterale Malformation im Sinne eines Lymphangioma colli. Neben diesem Befund fanden sich keine weiteren Fehlbildungen. Das fetale Hygroma colli war zuvor bei einem auswärtigen Gynäkologen erst in der 37. SSW diagnostiziert worden. Bei dieser Mutter war bekannt, dass sie eine mangelnde Compliance gegenüber den regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen während der Schwangerschaft gezeigt hatte.

Die Ergebnisse in der Literatur über die Geburt und den Verlauf von euploiden Kindern mit sonographisch diagnostiziertem Hygroma colli in der Fetalperiode sind nicht einheitlich. Während Nadel in seinen Untersuchungen bei den geborenen Babys ausschließlich phäno- und genotypisch gesunde Kinder verzeichnen konnte [77], ermittelten Autoren wie Brumfield, Descamps, Fujita, Mangione und Tanriverdi in ihren Analysen sowohl phäno- und genotypisch gesunde Kinder, als auch - bei genetisch unauffälligem Befund - Kinder mit Malformationen [22; 31; 45; 71; 127]. Die gefundenen Fehlbildungen umfassten in unterschiedlichen Ausprägungen u.a. multiple Dysmorphien ohne genetische Zuordnungsmöglichkeit, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Lymphangioma colli und Herzfehlbildungen.

Wie oben beschrieben fanden sich auch unter den in unserer Studie geborenen Feten - bei genetisch unauffälligen Befunden - sowohl Kinder die frei von jeglichen Fehlbildungen waren, als auch solche, die Fehlbildungen aufwiesen. Hierin stimmen unsere Ergebnisse mit denen der zuletzt genannten Autoren überein.

5.2.9 Stellenwert der Sonographie m Rahmen der Pränatalen Diagnostik

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Nach einer Studie von Watson et al werden 70-80 % aller Kinder mit chromosomalen Anomalien von Frauen unter 35 Jahren geboren [138]. Diese Schwangeren fallen somit nicht unter die Altersindikation einer Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie, die ab einem Alter von 35 Jahren gilt.

In unserer Studie fanden sich nur 4 Frauen (ca. 14 % des Patientenkollektivs), die älter als 34 Jahre waren. Bei 3 von diesen Schwangeren lag eine fetale Chromosomenanomalie vor. Das bedeutet, dass in unserer Analyse 16 von 19 fetalen Chromosomenaberrationen ohne eine weitere Ultraschalldiagnostik nicht erkannt worden wären. Diese Ergebnisse betonen die Bedeutung und den Stellenwert der Sonographie im Rahmen der Pränataldiagnostik und unterstreichen die Empfehlungen der Literatur zur Anwendung dieser nicht-invasiven, reproduzierbaren und altersunabhängigen Untersuchungsmethode [22; 31; 71; 80; 101; 104; 125; 129; 147].

5.2.10 Intrauterine Behandlung fetaler Hygroma colli mit OK-432 (Picibanil)

Bislang gibt es in der Literatur 5 veröffentliche Fälle über die intrauterine Behandlung fetaler Hygroma colli mit dem Sklerosierungsagens OK-432 [87; 78; 111; 137]. Die Behandlungen mit Picibanil erfolgten jeweils durch eine ultraschallgestützte Punktion des Hygroms mit nachfolgender Aspiration der Zystenflüssigkeit. Nachfolgend wurde eine der Aspirationsmenge entsprechende Lösung OK-432 in die Zysten injiziert. In den Verlaufsuntersuchungen zeigte sich - bis auf eine Ausnahme - in allen behandelten Fällen ein merklicher Rückgang des Hygroma colli bis hin zu einer kompletten Regression.

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In unserem Patientenkollektiv wurde keines der fetalen Hygrome pränatal behandelt. Im Hinblick auf die Möglichkeit fetale Hygroma colli in Zukunft bereits intrauterin behandeln zu können, sollen die veröffentlichen Fallbeispiele näher betrachtet werden.

Der erste Fall einer intrauterinen Anwendung von OK-432 wurde 1991 von Watari et al beschrieben [137]. Das Nackenhygrom des Feten wurde neben einem Hydrops congenitus in der 16. SSW diagnostiziert. Der genetische Befund war unauffällig und weitere Anomalien konnten sonographisch nicht festgestellt werden. Die Behandlung mit OK-432 erfolgte in der 21. und 28. SSW. In den Verlaufskontrollen konnte neben der Rückbildung des fetalen Hygroma colli ein Rückgang des Hydrops fetalis festgestellt werden. Das Kind wurde in der 38. SSW spontan auf natürlichem Weg geboren. Im Bereich des pränatal diagnostizierten Hygroms zeigte sich eine leicht verdickte Nackenfalte. Postnatal wurde bei dem Neugeborenen ein hypoplastischer linker Ventrikel festgestellt. Wenige Tage nach der Geburt verstarb das Kind.

Negishi berichtet 1997 über ein fetales Hygroma colli, welches ebenfalls kombiniert mit einem Hydrops fetalis in der 21. SSW diagnostiziert wurde [78]. Die Genetik war unauffällig und es fanden sich keine weiteren Fehlbildungen des Feten. Nach Behandlung mit OK-432 zeigte das zystische Hygrom eine Regression, jedoch kam es nicht wie in dem von Watari [137] geschilderten Patientenfall zu einer Rückbildung des Hydrops fetalis. Das Kind verstarb in der 33. SSW in utero.

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Ogita K. et al analysierten in ihrer retrospektiven Studie (1988-1997) 31 pränatal diagnostizierte Hygroma colli. [87]. Zwei dieser fetalen Nackenhygrome wurden intrauterin mit Picibanil behandelt. Im ersten Patientenfall wurde das fetale Hygrom in der 25. SSW diagnostiziert. Als Nebendiagnosen fanden sich ein Hydrops fetalis und eine Duodenalatresie. Ein erstelltes Karyogramm des Feten war unauffällig. Die Therapie mit OK-432 erfolgte in der 27. und 29. SSW. In der 32. SSW wurde das Kind per Sectio caesarea aufgrund einer Amnionruptur entbunden. Postnatal fand sich im Nacken/Hals des Neugeborenen eine kleine Verdickung im Bereich des zuvor sonographisch dargestellten Hygroma colli. Das frühgeburtliche Kind verstarb in der Neonatalperiode. Postmortal wurde neben der bereits bekannten Duodenalatresie eine Ebstein-Anomalie des Herzens und eine bilaterale Lungenhypoplasie festgestellt. Im zweiten Patientenfall wurde das fetale Hygroma colli in der 21. SSW diagnostiziert. Bei diesem Feten fand sich neben einem aneuploiden Chromosomensatz (45,X0) ein ausgeprägter Hydrops fetalis und eine bereits eingetretene Bradykardie. Noch in der 21. SSW erfolgte die Therapie mit OK-432, um u.a. ein Kreislaufversagen des Feten zu verhindern. Ein Tag nach Beginn der Sklerosierungstherapie mit OK-432 verstarb der Fetus intrauterin. In der durchgeführten Obduktion zeigten sich zu dem Hygroma colli ein unterentwickeltes Organsystem und ein Hydrops congenitus.

Sasaki berichtet 2003 über die vermutlich erste intrauterine Anwendung von OK-432 mit anschließender Entbindung eines gesunden Neugeborenen [111]. Das fetale Hygroma colli wurde in diesem Patientenfall erstmalig in der 25. SSW diagnostiziert. Fehlbildungen, ein Hydrops congenitus oder chromosomale Aberrationen konnten keine festgestellt werden. Die Behandlungen mit OK-432 erfolgten daraufhin in der 27. und 30. SSW. In der 38. SSW erfolgte die spontane, transvaginale Geburt des Kindes. Im Bereich des pränatal diagnostizierten Hygroms fand sich eine Hautschwellung, die sich jedoch im Laufe des ersten Lebensmonats zurückbildete. Ansonsten fanden sich bei dem Kind keine phäno- oder genotypischen Auffälligkeiten.

Die intrauterine Behandlung fetaler Hygroma colli mit OK-432 befindet sich derzeit noch in der klinischen Erprobungsphase. Die Erfolgsrate der pränatalen Behandlung von Nackenhygromen ist, wie die beschriebenen Fälle zeigen, stark abhängig von den Nebendiagnosen der Feten. Von besonderer Bedeutung scheinen hier das Vorliegen eines Hydrops fetalis und strukturelle Anomalien wie z.B. Herzfehler zu sein. Betrachtet man isoliert die pränatale Behandlung zystischer Hygrome mit OK-432, so kommt man zu einer guten Erfolgsrate. Bis auf den Patientenfall eines Feten mit Turner-Syndrom aus der Studie von Ogita K. [87], hatte die Anwendung von OK-432 in den übrigen Fällen zu einer kompletten bis nahezu vollständigen Regression der Hygroma colli geführt.

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Zusammenfassend kann gesagt werden, das, wenn die pränatale Behandlung eines fetalen Hygroma colli in Erwägung gezogen wird, vorhandene Nebendiagnosen unbedingt als mögliche Einflussfaktoren auf eine intrauterine Therapie und ein postnatales Ergebnis berücksichtigt werden müssen. Ferner sollte beachtet werden, dass eine pränatale Therapie mit OK-432 nicht vor der 20. SSW erfolgen sollte, da zum einen die Möglichkeit einer spontanen Regression der Hygroma colli besteht [7; 15; 16; 29; 70; 125; 126; 138] und zum anderen in Studien ein intrauterines Absterben von Feten mit Nackenhygromen (mit oder ohne assoziierte Fehlbildungen) bis zur 20. SSW beschrieben wurde [22; 87; 125]. Werden diese Faktoren beachtet, so scheint das Sklerosierungsagens OK-432 in der Zukunft eine mögliche Therapieoption in der intrauterinen Behandlung fetaler Hygroma colli zu sein.


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20.07.2006