Aus dem
Centrum für Anatomie
Institut für Integrative Neurobiologie
der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Zur Bedeutung der Apolipoproteinexpression für die Entwicklung einer Senilen Demenz vom Alzheimer-Typ
Semiquantitative Bestimmung von Apolipoprotein E und D
im Hippokampus im Verlauf der Erkrankung

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der
Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin

von
Frauke Glöckner
aus Leipzig

Dekan: Prof. Dr. med. Martin Paul

Gutachter:
1. Prof. Dr. Th. G. Ohm
2. Prof. Dr. T. Arendt
3. Prof. Dr. W. März

eingereicht: 02.06.2005

Datum der Promotion: 27.02.2006

Zusammenfassung

Der bedeutendste Risikofaktor für die Demenz vom Azheimer Typ (DAT) ist, neben dem Alter, der Besitz des ε4-Allels des Lipidtransportmoleküls Apolipoprotein E (APOE, Gen; ApoE, Protein). Neben funktionellen Unterschieden der Isoformen könnte auch die quantitative Verfügbarkeit des Proteins bei der Pathogenese der DAT eine Rolle spielen. Da ApoE als Lipidtransporter insbesondere bei plastischen Umbauprozessen in Gehirn wichtig sein könnte, wurde der Proteingehalt in Bezug auf die Schwere der DAT-assoziierten Veränderungen entsprechend der neuropathologischen Stadieneinteilung nach Braak untersucht. Neben ApoE wurde auch Apolipoprotein D (ApoD) in der Pathogenese der DAT diskutiert. Um herauszufinden, ob es hier eine Beziehung zur Schwere der neuropathologischen Veränderungen und/oder dem APOE-Polymorphismus gibt, wurde auch der ApoD-Gehalt untersucht. Bestimmt wurde der Apolipoproteingehalt in 104 nach Alter, Geschlecht, Braak-Stadium und APOE-Genotyp abgeglichenen Hippokampusproben, da diese Hirnregion im Verlauf einer Demenz früh und nachhaltig betroffen ist.
Die Daten zeigen einen Anstieg von ApoE in den frühen Stadien der Erkrankung, in denen neuroplastische Reparationsvorgänge nachweisbar sind, und eine kontinuierliche Zunahme des ApoD-Gehalts mit der Schwere der neurofibrillären Veränderungen in den APOE ε3/3-Proben. In den Proben, die das Risikoallel APOE ε4 trugen, waren keine statistisch signifikanten Veränderungen nachweisbar.

Eigene Schlagworte: Demenz vom Alzheimer Typ, Apolipoprotein E, Apolipoprotein D, Hippokampus

Abstract

The most important risk factor for Alzheimer´s disease (AD), besides age, is the inheritance of the ε4-allele of the lipid transporting apolipoprotein E (APOE, gen; apoE, protein). Apart from functional differences of the apoE isoforms, the quantitative availability of the protein might be important in AD pathogenesis. As a lipidtransporter, apoE should be relevant especially during plastic response of neuronal structures. Hence, apoE levels were investigated in correlation to the severity of pathological changes as staged according to the neuropathological Braak classification of AD. Besides apoE, apolipoprotein D (apoD) is discussed in AD pathogenesis. To clarify whether there is a correlation to AD related neuropathological changes, apoD levels were also determined. The apolipoproteins were determined in 104 age-, gender-, Braak stage- and APOE genotype-matched samples of hippocampal protein extracts because this brain region is early and enduring affected by the disease.
The data show an increase in apoE in the early stages of the disease where plastic remodelling occurs and a continuous increase in apoD with the severity of neurofibrillary changes in the APOE ε3/3-group only. No statistically relevant changes were observed in samples carrying the AD-risk allele ε4.

Keywords: Alzheimer´s disease, apolipoprotein E, apolipoprotein D, hippocampus

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10.07.2006