1 Einleitung

1.1  Derzeitiger Wissensstand

1.1.1  Das Pankreaskarzinom

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Das Pankreaskarzinom ist eines der bösartigsten Tumorvarianten unter den bekannten Karzinomen. Es ist mit einer steigenden Inzidenz von 10 Fällen pro 100000 Einwohner pro Jahr die vierthäufigste Ursache der krebsbedingten Todesfälle in Mitteleuropa und macht somit 5 - 10% aller Krebstodesfälle aus. Das Pankreaskarzinom ist das fünfthäufigste Karzinom beim Mann und das sechsthäufigste Malignom der Frau. Das Besondere dieser Karzinomart ist, dass bei circa 85% der betroffenen Patienten das Karzinom zum Diagnosezeitpunkt bereits nicht mehr kurativ operabel ist, obwohl das Karzinom selbst auf den Bereich des Pankreas begrenzt ist. Bei Diagnosestellung beträgt die mittlere Überlebensrate 8 - 12 Monate. Die 5-Jahres-Überlebensrate dieses aggressiven gastrointestinalen Tumors liegt nur bei 5 - 25% [1, 2].
Ursache dafür ist, dass die Symptome der Krankheit erst im fortgeschrittenen Stadium und dann noch unspezifisch auftreten und somit die Diagnosemöglichkeiten stark einschränken. Die Spätsymptome können diffuse Oberbauchbeschwerden, Appetitlosigkeit, Völlegefühl, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen sein. In diesem Stadium hat der Tumor bereits die Organgrenzen überschritten. In mehr als 70% der Fälle entspricht das einer Tumorgröße von nur 20 mm. Deutliche diagnostische Hinweise auf eine Pankreasinsuffizienz wie Diabetes mellitus und /oder Steatorrhoe treten nur bei wenigen Patienten auf. Liegt der Tumor in unmittelbarer Nähe zum intrapankreatischen Ductus choledochus oder ist bereits größer als 1,5 – 2 cm, komprimiert er häufig die Gallengänge und kann so einen Ikterus auslösen und erkennbar werden.
Auch die Labordiagnostik im Rahmen einer Früherkennung ist bei Patienten mit Pankreaskarzinom wenig spezifisch. Ursache dafür ist, dass aufgrund der langen Aufrechterhaltung der Funktionsfähigkeit des Organs bei mehr als 70% der Patienten Änderungen der laboranalytischen Blutparameter nicht feststellbar sind. α-Amylase und Lipaseaktivitäten sind meist nur gering erhöht. Normale Werte schließen umgekehrt ein Pankreaskarzinom keineswegs aus. Tumormarker wie das karzinoembryonale Antigen (CEA), das onkofetale Antigen oder CA 19-9 haben wegen fehlender Spezifität für die Erstdiagnostik keine klinische Bedeutung. Die Sensitivität für das Vorliegen von CA 19-9 bei Pankreaskarzinomen wird in der Literatur mit 79% und für CEA mit 39,4% angegeben. Die Höhe der Tumormarker korreliert nicht mit der Größe des Tumors oder der Anwesenheit von Fernmetastasen. Weiterhin muss berücksichtigt werden, dass diese beiden Tumormarker auch bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und Ikterus erhöht sein können und so eine Diffentialdiagnose zwischen benigner und maligner Entitäten nicht getroffen werden kann [2].

Die Ursache des Pankreaskarzinomes ist immer noch unklar. Umfangreiche epidemiologische Studien haben keine eindeutigen Risikofaktoren erbracht. Lediglich Nikotinabusus, fettreiche Ernährung und Diabetes mellitus scheinen prädisponierend zu sein. Familiäre Häufungen von Pankreaskarzinomen kommen selten vor. Bei der hereditären Pankreatitis ist die Häufigkeit eines Pankreaskarzinoms um 15 - 20% erhöht. Ob auch bei sonstigen chronischen Pankreatitiden das Risiko für ein Pankreaskarzinom erhöht ist, wird zurzeit noch kontrovers diskutiert [3]. Im Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass sich Pankreaskarzinome durch Nitrosaminverbindungen und Nitrite induzieren lassen. Molekularpathologisch scheint vornehmlich in den duktalen Stammzellen des exokrinen Pankreas eine mutationsbedingte Aktivierung des ras-Onkogens und eine Inaktivierung der Suppressorgene p53, p161 und DPC4122 vorzuliegen. Diese Besonderheit könnte in der Zukunft die diagnostische Sicherheit nach zytologischer Materialgewinnung erhöhen.
Makroskopisch sind diese weißlich Tumoren von derber Konsistenz und weisen sowohl im Primärtumor als auch in den Metastasen neben zentralen Nekrosen auch perifokale Bindegewebsneubildungen auf. Des weiteren sind die Tumorränder unscharf begrenzt. Die Gangabschnitte distal des Tumors sind durch die Obstruktion stark ausgeweitet, es setzt eine Azinusdegeneration und Fibrosierung des distal gelegenen Gewebes ein.

Das maligne duktale Pankreaskarzinom, welches vom Gangepithel ausgeht, ist mit 90 - 95% der häufigste aller Pankreastumoren. Neben dieser Karzinomart gibt es noch seltenere maligne und benigne Tumore, die in Tabelle 1 aufgeführt sind.

Tab. 1: Klassifikation der Tumoren des Pankreas

Benigne

Seröses Zystadenom

~ 1%

Muzinöses Zystadenom

~ 1%

IPMT

~ 1%

Maligne

Duktales Adenokarzinom

90%

Muzinöses Zystadenokarzinom

1 - 2%

IPMT

~ 1%

Azinuszell-Karzinom

< 1%

Solid- papilläres Karzinom

< 1%

IPMT: intraduktaler papillärer muzinöser Tumor

Histologisch weisen die duktalen Adenokarzinome des Pankreas verschiedene Differenzierungsgrade auf. [4]. 70% der Tumoren befinden sich im Pankreaskopf, 20% im Korpus- und 10% im Schwanzbereich. Ca. 10% der Tumore betreffen das gesamte Pankreas [5]. Die Karzinome der Bauchspeicheldrüse führen aufgrund ihrer komplexen lymphatischen Vaskularisierung und des Fehlens einer Kapsel frühzeitig zur Infiltration des peripankreatischen Gewebes, vor allem der Adventitia der großen Gefäße, wie der V. mesenterica superior und der Pfortader sowie der Nerven und Lymphgefäße.

Insbesondere wegen ihrer sehr frühen Metastasierung, die in keinem Zusammenhang zu der Größe des Tumors steht, ist ihre Prognose ausgesprochen schlecht. Zum Operationszeitpunkt bestehen bei 50% der Tumore bereits Lymphknotenmetastasen, die wie viele Studien gezeigt haben, die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten deutlich verringern [1, 6]. Die ersten Fernmetastasen lassen sich zu 66% in der Leber finden, zu ca. 20% in Lymphknoten und erst später in der Lunge [5]. Auch nach radikaler operativer Sanierung des Primärtumors wird das Überleben der Patienten durch das gehäufte Vorkommen eines lokalen Tumorrezidivs, Lymphknoten- und Lebermetastasen sowie durch das Entstehen einer Peritonealkarzinose gemindert. Gelegentlich werden Pankreaskarzinome als Teil eines paraneoplastischen Syndroms von Venenthrombosen der unteren Körperhälfte begleitet. Dabei kann eine Thrombophlebitis migrans der klinischen Karzinommanifestation vorauseilen [4].

1.1.2  Diagnosemöglichkeiten

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Die derzeitig praktizierten Diagnosemöglichkeiten sind wenig effektiv. So fehlt eine nichtinvasive Screeningmethode mit hinreichender Genauigkeit für nichtsymptomatische Patienten. Die wichtigsten Fragen, die an die bildgebende Diagnostik bezüglich der Resektabilität gestellt werden, sind die lokale Tumorausbreitung, die Infiltration von benachbarten Gefäßen sowie der Nachweis von Lymphknoten- und Fernmetastasen.

Meist ist die perkutane Sonographie die erste diagnostische Maßnahme. Ab einer Größe von 1,5 cm, bei adipösen Patienten sogar erst ab 2 cm Größe, kann ein Pankreaskarzinom erkannt werden. Die Sensitivität (88%) und Spezifität sind stark von den Fähigkeiten des Untersuchers und von der Größe des Tumors abhängig und somit nicht zur Ausschlussdiagnostik eines Pankreaskarzinoms geeignet. Die Tumorinfiltration der Portalvene lässt sich durch die Sonographie mit einer Sensitivität von 33% und einer Spezifität von 94% darstellen. Lebermetastasen und Peritonealkarzinose werden mit einer Sensitivität von 36% und einer Spezifität von 91% erkannt. Die Resektabilität kann mittels Sonographie mit einer Sensitivität von 94% angegeben werden, jedoch kann man Aussagen zur fehlenden Resektabilität nur mit einer Spezifität von 54% treffen [2].

Die endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP) ist eine der sensitivsten Methoden zum Nachweis von duktalen Karzinomen. Mit Hilfe von Kontrastmittel, welches retrograd im Rahmen einer Duodenoskopie in das Gangsystem des Pankreas eingebracht wird, wird das Pankreasgangsystem unter Röntgenkontrolle dargestellt. Typische Zeichen eines Pankreaskarzinoms bei diesem Verfahren sind Stenosen oder Gangabbrüche. Angesichts der hohen Sensitivität und Spezifität zur Diagnostik des Pankreaskarzinoms in der Computertomographie sollte die ERCP nur bei weiterhin unklaren Befunden angewandt werden, da sie eine invasive Methode mit möglichen Komplikationen darstellt. Leider ist eine Abgrenzung eines Pankreaskarzinoms zur chronischen Pankreatitis nicht immer möglich, da das Muster der Kontrastmittelanreicherung bei der chronischen Pankreatitis und bei malignen Tumoren sehr ähnlich ist. Besonders schwierig ist die Diagnose eines Karzinoms auf dem Boden einer chronischen Pankreatitis. Um in diesem Fall eine chronische Pankreatitis von einem Pankreaskarzinom differenzieren zu können, kann eine Endosonographie durchgeführt werden. Sie erkennt intrapankreatische, kleine Tumoren mit einer Sensitivität von 94 - 98% [2, 7]. Mit der Endosonographie lässt sich zwar präzise eine Infiltration des portalvenösen Systems beurteilen, doch erlaubt sie arteriell nur eine Beurteilung des Truncus coeliacus und kann damit eine Gefäßinfiltration nicht komplett ausschließen. Aussagen über die Resektabilität des Tumors können mit der Endosonographie mit einer Genauigkeit von 77 – 92% angegeben werden, obwohl es durch die peritumoröse Entzündung häufig zu falsch positiven Ergebnissen kommt.

Gegenwärtig geht der Trend weg von den invasiven Methoden hin zu Schnittbildverfahren, die in der Lage sind, in einem Untersuchungsgang Aussagen über die Parenchymbeschaffenheit, Gangstrukturen und benachbarte Gefäßen zu treffen. Die Goldstandardmethode zum Nachweis und auch zum Staging des Pankreaskarzinoms ist derzeit die intravenös und oral kontrastmittelverstärkte Spiral- Computertomographie (CT), die ein nahtloses Erfassen topographischer Zusammenhänge erlaubt. Durch die Spiral-CT ist es möglich nahezu lückenlose volumetrische Blöcke zu gewinnen und auch die angiographieähnliche Rekonstruktion von arteriellen und venösen Gefäßen ist möglich. Aber auch hier ist die erreichbare Sensitivität und Spezifität von der Größe des Tumors abhängig. Bei Tumoren unter 2 cm beträgt die Sensitivität der Spiral-CT ebenso wie bei der Magnetresonanztomographie (MRT) zwischen 88% und 95% und ist so der Sonographie überlegen, die bei einer Tumorgröße von 1 cm nur mit einer Sensitivität von 50% arbeitet [2, 7, 8, 14]. Mit dieser Methode wird ein positiver Vorhersagewert von mehr als 90% erzielt. Im Unterschied zur Sonographie ist die CT bei adipösen Patienten treffsicherer. Adenokarzinome des Pankreas zeigen dabei sowohl in der parenchymatösen als auch in der portalvenösen Phase eine verminderte Kontrastierung und heben sich so vom umliegenden Parenchym ab. Da die meisten Pankreaskarzinome im Kopfbereich wachsen und duktalen Ursprungs sind, wird in der Regel eine Erweiterung des Pankreasganges und häufig auch des Gallenganges, das so genannte double duct sign gesehen. Problematisch ist bei der Computertomographie, dass sie in ca. 10 - 15% zu falsch positiven Ergebnissen führt. Die entscheidende Frage nach der Resektabilität kann mit der CT mit einer Sensitivität von 96% beantwortet werden, die Nichtresektabilität hingegen nur mit einer Spezifität von 51% [2, 9, 10].
Die MRT gewinnt durch den schnellen technischen Fortschritt zunehmend an Bedeutung. Durch ihre extrem hohe Weichteilauflösung kann sie peripankreatische Veränderungen und Vaskularisierungsunterschiede zum normalen Pankreasgewebe am besten nachweisen. Mit diesem Schnittbildverfahren ist eine dreidimensionale Darstellung und somit eine topographische Zuordnung der Strukturen möglich. Die unterschiedlichen Dichteeigenschaften der Gewebe erlauben eine genaue Differenzierung der Organe, Nerven, Gefäße und pathologischer Veränderungen, welche im Bereich des Pankreas besondere Bedeutung erlangt haben. Außerdem können durch den Einsatz von Kontrastmitteln Gefäße und deren Perfusion mit hoher Präzision dargestellt werden. Große randomisierte Studien zum Vergleich von Computertomographie und Magnetresonanztomographie fehlen noch, jedoch gibt es erste kleine Vergleichsstudien, die eine Überlegenheit der MRT mit einer Sensitivität von 88% gegenüber der CT mit 63% betonen [5, 11, 12, 13].
Mit der Einführung schneller Sequenzen hat sich die Qualität durch Verringerung von Atem- und Pulsationsartefakten deutlich verbessert. Mit der MRT können Malignome des Pankreas mit einer Sensitivität von 95% erkannt werden [14, 15]. Hierbei stellen sich die Malignome in den T2-gewichteten Sequenzen wenig hyperintens, einige von ihnen auch isointens oder hypointens dar. In den T1-gewichteten Sequenzen stellen sich die Karzinome zumeist hypointens dar. Für die MRT werden Sensitivitäten bzw. Spezifitäten für das Erkennen von Gefäßinfiltrationen durch das Pankreaskarzinom zwischen 89% und 96% angegeben, die durch den Einsatz von speziellen Sequenzen und die MR-Angiographie sogar auf bis zu 100% steigen [14, 16, 17]. Für die Entscheidung der Resektabilität werden positive und negative prädiktive Werte von 90% bzw. 83%, für die Nichtresektabilität wird eine Sensitivität von 69% angegeben. Auch bei den Schnittbildverfahren besteht die Schwierigkeit der Differenzierung zwischen chronisch entzündlichen Umbauvorgängen und malignen Veränderungen. Für die Differenzierung von benignen Pankreaserkrankungen werden Sensitivitäten zwischen 82 - 95% und ein positiver Vorhersagewert von 91% sowie ein negativer Vorhersagewert von 90% angegeben.
In letzter Zeit hat sich zunehmend die Verwendung eisenhaltiger Kontrastmittel bzw. eine Kombination eisenhaltiger Kontrastmittel mit üblichen Gadoliniumverbindungen bei magnetresonanztomographischen Untersuchungen durchgesetzt, da sie die diagnostische Genauigkeit erhöhen.

Mit der konventionellen Angiographie allein ist eine Aussage zur Resektabilität mit einer Sensitivität von 77% und einer Spezifität von 90% möglich. Diese Methode lässt es zu, die Infiltration der Portalvene mit einer Sensitivität von 76% und einer Spezifität von 65% zu bestimmen und ist damit von den oben vorgestellten Methoden zu dieser Fragestellung die sicherste Vorgehensweise.

Durch die Kombination von MRT, MRCP (Magnetresonanzcholangio-pancreaticographie) und MR-Angiographie als all-in-one-Untersuchung ist die Diagnose oder ein Staging von Pankreastumoren exzellent möglich ohne den Patienten wie bei der ERCP durch das invasive Verfahren möglichen Komplikationen auszusetzen. Da durch die Kombination dieser drei Untersuchungsverfahren eine mindestens ebenso präzise Aussage zur Identifikation, Ausdehnung, Gefäßinvasion und Resektabilität des Tumors sowie zur extra- und intrahepatische Gangdilatation getroffen werden kann, sollte die ERCP nur noch in den Fällen durchgeführt werden, bei denen die Implantation einer biliären Drainage erforderlich ist [14, 15].
Führt eine dieser Methoden zum Verdacht eines Pankreaskarzinoms, der sich aber allein durch die Bildgebung nicht erhärten lässt, so kann man mittels der Feinnadelpunktion unter CT-Kontrolle und anschließender zytologischer Aufarbeitung des suspekten Gewebes die Diagnose mit einer Sensitivität von 71% sichern [2]. Dies birgt allerdings die Gefahr der Tumorzellverschleppung entlang des Punktionskanals und der peritonealen Aussaat von Tumorzellen [5].

Als jüngste Methode zur Diagnostik von Pankreastumoren gewinnt die Positronenemissionstomographie zunehmend an Bedeutung. Bei dieser Methode wird radioaktiv markierter Traubenzucker 18F-Fluor-Desoxyglukose (FDG) intravenös injiziert und reichert sich bei erhöhter Aktivität des Gewebes an. Mit einem ringförmigen Detektor, dem so genannten PET-Scanner werden dann Schnittbilder des Körpers angefertigt. Dabei können Tumoren bis unter 1 cm Durchmesser erkannt werden [18, 84, 85].

Häufig werden zur Diagnostik von Pankreastumoren zwei oder mehrere Verfahren gleichzeitig angewandt und die Ergebnisse der einzelnen Verfahren miteinander in Kontext gebracht. So ist es möglich, die Vorteile der einzelnen Verfahren optimal zu nutzen und die Sicherheit in der Diagnosefindung, Ausdehnung und der weiteren Therapieentscheidung zu erhöhen. Durch Kombination von Sonographie und Computertomographie kann die Sensitivität der Diagnostik von Pankreastumoren auf 94% gesteigert werden. Insgesamt sollte man, auch aus ökonomischer Sicht, nur die Verfahren anwenden, die zur Sicherung der Diagnose führen, ohne ein erhöhtes Risiko für den Patienten darzustellen [2].

Tab. 2: Diagnosemöglichkeiten für das Pankreaskarzinom

Verfahren

Sensitivität

Spezifität

Abdomensonographie

69 - 88%
bei Tumoren
< 3 cm 40%

40%

Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatiko-
graphie

91 - 96%

72%

Endosonographie

94 - 98%

100%

Computertomographie

(Lebermetastasen, Peritonealkarzinose)

Gefäßinvasion

88 - 94%

36 - 42%


84 - 100%

53%

91%


84-100%

Magnetresonanztomographie

(Lymphknotenmetastasen)

(Lebermetastasen)

(Gefäßinfiltration)

85 - 95%

63%

82%

83%

 

Positronenemissions-tomographie

94%

66%

1.1.3  Therapiemöglichkeiten

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Die bisher einzige kurative Therapie ist die chirurgische Intervention. Die Ausdehnung des Tumors in den Magen, das Duodenum und das Mesokolon stellen keine Kontraindikation für eine Operation dar, da hier eine Resektion en bloc möglich ist. Letztlich wird die lokale Operabilität intraoperativ bestimmt, denn erst dann kann die Mobilisierbarkeit des Primärtumors bzw. die Beziehung des Tumors zu den Gefäßen geklärt werden. Dabei wird bei einem Drittel der Tumoren, die präoperativ resektabel erscheinen, intraoperativ eine peritoneale Aussaat gefunden [19]. Klassische Kontraindikationen für eine Resektion stellt die Invasion in große Gefäße dar, aber hier gibt es in der jüngsten Zeit auch die Möglichkeit der Gefäßrekonstruktion.

Vor einer radikalen chirurgischen Therapie muss erst die allgemeine Belastbarkeit des Patienten geklärt werden. Dazu gehören die kardiale, pulmonale, renale und hepatische Funktionsprüfung. Deutliche Einschränkungen dieser Organsysteme stellen eine Kontraindikation für die Operation dar. Das klassische und standardmäßige Resektionsverfahren für das Pankreaskopf- bzw. Papillenkarzinoms ist die partielle Duodenopankreatektomie (Whipple-Operation). Bei dieser Operation werden der Pankreaskopf, das Duodenum, der distale Ductus choledochus, die Gallenblase, der distale Magen sowie die Lymphknoten systematisch reseziert. Dieses Verfahren ist eine der größten Bauchoperationen und für den Patienten sehr belastend. Auch wenn dieser chirurgische Eingriff kurativ verläuft, liegt die 5-Jahresüberlebensrate nur bei 10 - 30% [5, 20]. Beim Pankreaskorpus- und -schwanzkarzinom wird eine Pankreaslinksresektion mit Splenektomie durchgeführt. Bei 90% der Pankreaskorpus- und -schwanzkarzinome sowie bei Auftreten von Fernmetastasen sind bisher nur Palliativeingriffe möglich. Die perioperative Letalität bei der Whipple-Operation liegt auch in erfahrenen Zentren bei ca. 5% [5].

Weitere Therapiemethoden sind die Radio- und die Chemotherapie, die sowohl prä-, intra- und postoperativ als auch kombiniert angewandt werden. Präoperativ sollen sie vor allem die Resektabilität verbessern, indem sie die Oxygenierung des Tumors reduzieren und die Tumormassen verkleindern. So konnte die Resektabilität und die 5-Jahresüberlebensrate verbessert werden. Durch die intraoperative Bestrahlung wurde die Häufigkeit lokaler Rezidive gesenkt. Die Langzeitprognose konnte allerdings nicht signifikant gebessert werden. Studien zur postoperativen Radiochemotherapie zeigen zwar einen günstigen Einfluss auf die lokale Tumorkontrolle, doch konnte keine signifikante Verbesserung für das Überleben erzielt werden. In 80% der Fälle kam es schon wenige Monate nach Therapieabschluss zu einer Lebermetastasierung [5].

Derzeit gibt es verschiedene palliative Therapiemethoden, die vor allem der Wiederherstellung des Gallenabflusses bei Ikterus und der Schmerzreduktion dienen. Zu ihnen zählen die chirurgische Therapie, die endoskopische Therapie mit Einlage eines Plastikstents und die perkutan transhepatische Cholangiographie bei fehlendem endoskopischem Zugang. Durch die regionale Chemotherapie beim inoperablen Pankreaskarzinom und Tumorrezidiven konnte die Schmerzpalliation und die Überlebenszeit gegenüber der systemischen Chemotherapie verbessert werden. Die systemische Chemotherapie zeigt nur eine eingeschränkte Effektivität, besonders was das Überleben anbelangt. Somit besteht derzeit keine regelhafte Indikation für die systemische Chemotherapie. Die Hormontherapie hat zurzeit keinen etablierten Stellenwert in der Behandlung des Pankreaskarzinoms. In mehreren Studien konnte für die palliative Radiochemotherapie nachgewiesen werden, dass sie zu einer geringen Verbesserung des Überlebens führt und dass in einigen Fällen eine langandauernde Remission erreicht werden konnte. Ebenso ist sie sehr effektiv bei der Schmerzlinderung. Eine kurative Therapie zur Behandlung eines Rezidivs gibt es bislang nicht [5].

Tab. 3: Therapieverfahren für das Pankreaskarzinom mit wichtigen Merkmalen

Verfahren

Bewertung/Anwendung

Operation

selten kurativ, eingeschränkte Anwendbarkeit bei organischen Vorerkrankungen, Op-Letalität 5%
5-Jahresüberlebensrate 10 - 30% bei hoher Rezidivhäufigkeit

Radiotherapie

prä-, intra- und postoperativ anwendbar
Verbesserung der 5-Jahresüberlebensrate

Chemotherapie

gering bessere Überlebensraten
in einigen Fällen langdauernde Remission erreicht
zur Schmerzlinderung sehr effektiv

Stentimplantation

keine Beeinflussung der Grundkrankheit
Verbesserung des Sekretabflusses


Zusammenfassend ist festzustellen, dass trotz aller Weiterentwicklungen die bisherigen Therapien für inoperable Pankreastumoren und Rezidive die Prognose für betroffene Patienten nicht entscheidend verbessern konnten. Somit ist eine neue Therapiemethode dringend geboten. Die nachfolgend vorgestellte laserinduzierte Thermotherapie könnte deshalb für diese Patienten eine attraktive Behandlungsalternative sein.

1.2 Prinzip der laserinduzierten Thermotherapie

↓4


Nachdem 1960 der erste funktionstüchtige Laser (Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation) von Maiman [21] erbaut worden war, fand diese Technik auch in der Medizin bald vielfältigen Einsatz. Vor allem in der Chirurgie wurden Laser immer häufiger eingesetzt. Zunächst wurden hauptsächlich Kohlendioxid, Rubin- und Argon-Laser verwendet, bis dann in den 70er Jahren zunehmend der Neodymium-Yttrium-Aluminium-Granat-Laser (Nd:YAG-Laser) Verbreitung fand, der vor allem zur Gewebekoagulation eingesetzt wird. Nachdem Bown 1983 erstmals die laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (LITT) als neue Behandlung von benignen und malignen Tumoren als Alternative zur chirurgischen Intervention vorstellte, hat sie gerade wegen ihrer geringen Invasivität und patientenschonenden Art in vielen Bereichen Einzug gehalten [22]. Vor allem für Patienten mit kardialen, pulmonalen, hepatischen oder renalen Begleiterkrankungen, für die nur eingeschränkte Behandlungsalternativen existieren, ist die LITT eine interessante Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten. Besonders hat sich der Einsatz des Nd:YAG-Laser bei der Exstirpation von stark vaskularisierten Tumoren und Metastasen bewährt. Auch bei angio-venösen Fehlbildungen, die oftmals Ursache spontaner intrazerebraler Blutungen sind, erwies sich der Nd:YAG-Laser durch bevorzugte Kopplung des Laserlichts an Hämoglobin mit lokaler Koagulation der Gefäße als sehr vorteilhaft [23, 24].

Als laserinduzierte interstitielle Thermotherapie bezeichnet man ein Verfahren, bei dem Laserstrahlung mit Hilfe eines Lichtwellenleiters direkt in das zu therapierende Gewebevolumen eingebracht wird. Unter dem Begriff „Laser“ versteht man ein Lichtverstärkersystem mit interner Rückkopplung. Einem bestimmten Lasermedium (Verstärker) wird Energie zugeführt und diese dann durch eine spezielle Anordnung von Spiegeln um das Medium (Resonatorkonfiguration) wiederholt rückgekoppelt, bis eine spontane Emission von Licht auftritt. Die Strahlung muss dabei drei wichtige Merkmale aufweisen. Sie muss:

  1. kohärent sein, d.h. die Wellenzüge stehen in zeitlich und räumlich exakter Phase zueinander,
  2. kollimiert sein, d.h. die Strahlenbündel sind parallel zueinander und
  3. monochromatisch sein, d.h. die Wellenzüge sind identisch in Wellenlänge, Frequenz und Energie.

Grundlage des Laserlichts ist die induzierte Emission. Dabei werden Elektronen im Lasermedium kurzfristig auf höhere Energieebenen angehoben. Diese angeregten Elektronen kehren in das ursprünglich niedrigere Energieniveau zurück und emittieren dabei Licht.
Es werden Laser des nahen Infrarotbereiches verwendet, da durch Lichtleiter eine hohe Eindringtiefe der Photonen und eine problemlose Strahlungsübertragung möglich ist. Grundlage der LITT ist die klassische Hyperthermie, die durch den koagulativen Effekt ergänzt wird, der zur irreversiblen Schädigung des Gewebes führt [25, 26, 27]. Wie van Beuningen [28] in seinen Studien zeigte, ist die Hyperthermie in der Lage, Zellen abzutöten. Dazu sind Temperaturen von mindestens 42°C nötig um eine Wachstumsverzögerung der Zellen zu erreichen und damit einen zytotoxischen Effekt auszulösen. Der koagulative Effekt ist eine Eiweißdenaturierung infolge der Hitzeeinwirkung, die durch die Gewebeübersäuerung im Nekrosegebiet in Gang gebracht wird. Durch das Aufbrechen von Disulfidbrücken kommt es zu irreversiblen chemischen Veränderungen der räumlichen Molekülketten. Der Verlust von energiereichen Phosphaten hat zur Folge, dass intra- und transzelluläre Transportprozesse erlöschen, so dass große Mengen ionisierten Calciums in die Zelle einströmen und eine Zellmembranschädigung hervorrufen. Daraufhin kommt es zur Auflösung der Zellkontakte (Nexus) im Nekrosegebiet. Das Auslaufen intrazellulärer Enzyme zusammen mit der Zerstörung des Zytoskeletts führen zum Verlust der Bewegungsabläufe im Bereich der Zellmembran und im Zytoplasma. Die Zellen kugeln sich ab, fallen in eine Totenstarre und bilden so eine Nekrose.

Ziel der LITT ist es, durch homogene Zufuhr von thermischer Energie (temporärer Hyperthermie) eine letale Zellschädigung in einem bestimmten Gewebevolumen durch Induktion uniformer, reproduzierbarer Koagulationsnekrosen zu erreichen [22]. Mittels eines speziellen Laserapplikators wird das Laserlicht im Gewebe verteilt und dort durch Absorption in Wärme umgewandelt, welche die Verödung von malignen Gewebebereichen bewirkt. Neben der Absorption ist die Verteilung des Laserlichtes im Gewebe abhängig von den optischen Eigenschaften des Gewebes wie Reflexion und Streuung und von den physikalischen Eigenschaften des Lasersystems wie Dichte, Energie und Fasercharakteristik [30]. Dabei ist der zeitliche Verlauf der Temperaturverteilung in biologischem Gewebe bei der lokalen Erwärmung mittels Laserlicht durch die örtliche Entstehung von Wärme und die simultane Ausbreitung und Ableitung der Wärme bestimmt.
Das Ausmaß der Läsion wird durch die Fasergeometrie selbst bestimmt sowie durch die Wärmeeigenschaften des Gewebes wie zum Beispiel Abkühlung über die Oberfläche, Wärmespeicherung, Konduktion und Blutperfusion. Gerade die Perfusion spielt bei der Entstehung einer Läsion eine entscheidende Rolle. Ist die Dauer der Energieeinwirkung durch den Laser nur kurz, vergrößert sich das Läsionsvolumen durch Perfusion. Besteht jedoch eine längere Energieeinwirkung und es wird ein stady state erreicht, verkleinert und limitiert damit die Perfusion das Läsionsvolumen [30].

Problematisch bei der LITT ist die geringe Vorhersagemöglichkeit der Wärmeleitung aufgrund der unterschiedlichen Gewebeperfusion. Sie unterliegt extremen inter- und intraindividuellen Schwankungen. Schon allein durch die Temperaturerhöhung infolge der Lasertherapie ist eine Änderung der Perfusion infolge körpereigener Regelmechanismen durch vasomotorische Einstellungen zu erwarten. So kommt es durch therapiebedingte Schrumpfungsprozesse der Gefäße zu einer Verminderung der Perfusionsrate. Besonders problematisch erscheint die Beschreibung der Perfusion in pathologisch veränderten Geweben, insbesondere bei Tumoren, die aufgrund ihrer zentralen Nekrotisierung oder pathologisch veränderten Gefäßen erhebliche Abweichungen von der umliegenden Perfusion des gesunden Gewebes aufweisen.
Die optimale Tiefenwirkung des Lasers im Gewebe wird durch die Absorptionseigenschaften von Wasser und Hämoglobin bestimmt. Anfangs wurden „nackte Lichtleiter für die interstitielle Laserkoagulation verwendet, doch wegen der hohen Energiedichte am Ende des Lichtleiters kam es leicht zur Selbstzerstörung der Faser. Da eine verkohlte Faserspitze die weitere Lichttransmission verhindert und so eine weitere Bestrahlung uneffektiv macht, musste in bisherigen Studien die Laserleistung niedrig gehalten werden und die erzielten Koagulationszonen waren begrenzt auf einen Durchmesser von 1,5 - 2 cm [31].
Mit der Entwicklung diffus abstrahlender, wassergekühlter Applikatoren erhöhte sich die Effektivität der Laserkoagulation. Zur Anwendung kam der Nd:YAG-Laser mit einer Wellenlänge von 1064 nm, welche nahe dem Infrarotlicht ist. Nahes Infrarotlicht besitzt eine vergleichsweise hohe Eindringtiefe in Gewebe und ermöglicht somit eine tiefe thermale Koagulation [32]. Der Nd:YAG-Laser ist der am häufigsten verwendete Festkörperlaser. Er kann gepulst oder kontinuierlich verwendet werden und liefert dabei Ausgangsleistungen bis zu 1000 Watt. Die daraus resultierende Temperaturerhöhung bleibt aber nicht auf den Bereich der optischen Eindringtiefe beschränkt, sondern wird durch Wärmeleitungsprozesse wesentlich vergrößert. Schon Roggan und Müller haben in ihren Versuchen gezeigt, dass das Volumen der Koagulationsnekrose erheblich gesteigert werden kann, wenn man einen gespülten Laser verwendet, der das umliegende Gewebe um den Applikator abkühlt [33].
Durch die Verwendung von gekühlten Applikatorsystemen kann die Laserleistung von 3 - 10 Watt bei einem ungekühlten Applikatorsystem auf 25 - 30 Watt bei einem gekühlten System gesteigert werden, ohne den kritischen Wert zu überschreiten, bei dem eine Karbonisierung eintreten würde. Dadurch können mit gekühlten Applikatorsystemen größere Läsionen erzeugt werden. Mit den herkömmlichen Applikatoren können annähernd kugelförmige Koagulationsnekrosen erzielt werden, wobei höhere Energien eine höhere Asymmetrie der Läsionskonfiguration zur Folge haben [30]. Die gekühlten Applikatoren ermöglichen eine möglichst gleichmäßige zirkumferente Abstrahlung des Laserlichtes mit dem Resultat einer ellipsoiden Koagulationsnekrose.
Für das Ausmaß der Läsion sind neben der Applikatorgeometrie die Parameter Strahlungsleistung und Bestrahlungszeit, sowie spezifische Gewebeeigenschaften und die Perfusionsrate entscheidend. Die Interaktion dieser Faktoren ist ein außerordentlich komplizierter Prozess, der von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich ist. Aufgrund der speziellen Tumorphysiologie und des veränderten Stoffwechselstatus in malignen Geweben geht man jedoch von einer höheren Thermosensibilität aus. Der Zelltod in hyperthermisch erwärmten Bereichen kann auch erst mit einer Verzögerung von einigen Tagen bis Wochen auftreten.

Im Temperaturbereich von 40 bis 45°C resultieren aus einer Bestrahlung Effekte wie reversible Enzyminduktion, Ödemausbildung und Membranauflockerung. Ab 60°C kommt es zur vollständigen Proteindenaturierung und ab 80°C zur Kollagendenaturierung bis hin zur Trocknung und Karbonisierung über 150°C [34]. Nach begonnener Nekrotisierung verhindert eine Karbonisierung, durch gesteigerte innere Streuung des Laserlichtes, die Penetration der weiteren Bestrahlung. Damit kann sich das Läsionsvolumen nicht mehr ausdehnen. Daher hält man die Temperatur unter 100°C. Die Dauer der Behandlung und die Wahl der Leistung des Lasers richten sich nach der Größe des zu therapierenden Gewebevolumens. Bei mehreren Tumorläsionen und bei großen Tumoren besteht die Möglichkeit mehrere Applikatoren simultan oder nacheinander einzusetzen, um das Läsionsvolumen zu erhöhen.

Die Laserenergie wird hierbei über eine Quarzfaser direkt in das Parenchym des Pankreas eingebracht [29]. Insbesondere wegen der ungünstigen Zugänglichkeit des Pankreas, welche die Operation besonders schwierig macht, scheint die LITT des Pankreaskarzinoms eine schonende Alternative zu sein, eine präzise Zerstörung des Tumors zu erzielen, ohne das umliegende benigne Gewebe wesentlich zu schädigen. Als vorteilhaft erweist sich hierbei der minimalinvasive Charakter der Therapie.
Aufgrund der Komplexität des Koagulationsvorganges und der engen topografischen Beziehung des Pankreas zu den benachbarten Strukturen ist eine Online-Kontrolle der Wärmezufuhr und der zielgenauen Positionierung des Applikators zwingend erforderlich.

1.3 Herleitung der Aufgabenstellung

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Seit der Entwicklung der LITT hat dieses Verfahren schon in vielen Fachbereichen und in vielen Indikationsgebieten Einzug erhalten [34, 35, 36, 37]. Nach vorliegender Kenntnis gibt es jedoch keine Studien zur Anwendung der LITT an der Bauchspeicheldrüse, die als Organ in schwieriger topographischer Lage fast allen diagnostischen und therapeutischen Verfahren nur schwer zugänglich ist. Zusätzlich ist das Pankreas ein sehr empfindliches Organ, das bei jeder Manipulation mit einer generalisierten Pankreatitis reagieren kann und somit alle therapeutischen Maßnahmen erschwert.

Bei der LITT handelt es sich um ein in situ Verfahren, das sich im Vergleich zum chirurgischen Eingriff der direkten visuellen Kontrolle durch Resektion und histologische Auswertung entzieht. Zu beachten ist auch, dass die Gewebewirkung des Lasers zwar grundsätzlich temperaturabhängig ist, aber außerdem noch von den oben genannten weiteren Faktoren abhängig ist, die im Einzelnen nur schwer kontrollierbar und vorhersagbar sind. Das Ausmaß der Gewebeschädigung könnte ohne ein geeignetes Monitoringverfahren nur geschätzt werden. Daher ist es für den Erfolg der Behandlung von besonderer Bedeutung den thermischen Effekt im behandelten Gewebe mit einem geeigneten Echtzeit-Monitoring-Verfahren sichtbar zu machen. Entscheidend ist es, die Positionierung des Lasers und den akuten Therapieeffekt zu überwachen. Insbesondere für das Pankreas, als empfindliche Drüse, die in enger Nachbarschaft zu Gefäß- und Nervenstraßen liegt, ist eine extrem genaue Überwachung der Therapieeffekte besonders wichtig. Durch das Monitoringverfahren sollte die induzierte Läsion sicher detektierbar sein und sich gegebenenfalls bei insuffizienter Behandlung ein Tumorrezidiv frühzeitig erkennen lassen.

In der Vergangenheit wurden bereits viele nichtinvasive Temperaturmessungen vorgestellt, die größtenteils auf Infrarot- und Mikrowellen basieren, aber keine erfüllt die Anforderungen der ausreichenden Genauigkeit [30]. Da die Magnetresonanztomographie als ein Monitoringverfahren mit hoher Präzision bei anderen Organen erfolgreich eingesetzt wurde, scheint sie auch für die Bauchspeicheldrüse geeignet zu sein. Mit diesem Verfahren ist eine dreidimensionale Darstellung des zu therapierenden Bereiches und benachbarter Strukturen in Echtzeit möglich. Die Überlegenheit der MRT gegenüber der Computertomographie resultiert vor allem aus dem höheren Kontrast zwischen der Läsion und umgebenden gesunden Gewebe mit einer hervorragenden Weichteilauflösung.
Mit der MRT ist bereits eine Früherkennung der laserinduzierten Effekte möglich, da verschiedene bildcharakteristische Magnetresonanzparameter temperaturabhängig sind. So können thermische Effekte entweder durch den veränderten Diffusionskoeffizienten des Wassers, durch chemische Verschiebung oder eine veränderte T1-Relaxationszeit dargestellt werden. Dies führt zu einer Abnahme der Pixelintensität während der Applikation und einer Zunahme der Pixelintensität bei Abkühlung des Gewebes. Je größer die Laserleistung und damit die Hitzeentwicklung im Gewebe ist, desto größer ist der Signalitätsverlust [40]. Damit ist auch eine Darstellung der Temperaturverteilung im Gewebe unter der Thermotherapie möglich [25, 26, 35, 38, 39, 40, 41].
Die Magnetresonanztomographie stellt die Temperatur durch die Molekulardiffusion dar, welche auf der direkten Beziehung zwischen Temperatur und Diffusionskoeffizient nach der Brown`schen Bewegungstheorie basiert. Dabei bewirkt 1°C Temperaturänderung die Änderung des Diffusionskoeffizienten um 2,4%. Die Korrelation zwischen invasiver Temperaturmessung mittels Thermosensoren und nichtinvasiver Temperaturdarstellung mittels Magnetresonanztomographie beträgt 0,2°C [30]. Die MRT hat das Potential die Perfusion im Gewebe bis in die Kapillaren hinein sichtbar zu machen, welcher ein Schlüsselparameter für die Effektivität der klinisch eingesetzten Hyperthermie ist. Durch die Entwicklung neuer schneller Sequenzen gelingt auch eine Überwachung der LITT an bewegten Organen. Mittels Atemanhaltetechnik während der Anfertigung von zweidimensionalen (2D) turbo fast low angle shot (FLASH)-Sequenzen wurde eine Echtzeitüberwachung der laserinduzierte Thermotherapie erreicht. Gegenüber den typischerweise verwendeten T1-gewichteten Sequenzen ergibt sich aus den Turbo-Flash-Sequenzen der Vorteil, dass sie mit einer Messzeit von 2s pro Messdurchgang eine erheblich kürzere Messzeit erzielen und so die höchste Genauigkeit in der Wiedergabe der thermischen Effekte erreichen. Damit ist die Bildzeit nicht länger zeitlimitierender Faktor für ein Experiment unter Magnetresonanztomographie [42]. Bei geeigneter Parameterauswahl ergeben sich im Temperaturbereich zwischen 20°C und 60°C eine hohe lineare Korrelation zwischen Temperaturanstieg und Signalabnahme im Gewebe [43].
Bisher wurde die Resektion von Tumoren meist unterlassen, wenn diese die Grenzen des Pankreas überschritten hatten oder wichtige angrenzende Strukturen wie Nerven und Gefäße infiltrierten. Bei einer Verringerung des Operationsrisikos und gleichzeitiger Reduzierung der Morbidität als Folge neuer Behandlungstechniken erscheint die laserinduzierte Thermotherapie von Pankreastumoren aussichtsreich. Die bisherigen experimentellen Ergebnisse über den Nd:YAG-Laser weisen einen erfolgversprechenden Weg hin zum klinischen Einsatz.
Die im Rahmen dieses Forschungsthemas ermittelten Ergebnisse sollen zeigen, dass die laserinduzierte interstitielle Thermotherapie im Bereich des Pankreas eine interessante Alternative zu chirurgischen sowie radio- und chemotherapeutischen Therapien darstellt.

1.4 Detaillierte Fragestellung


Erstes Ziel dieser Studie war es, die Durchführbarkeit der laserinduzierten interstitiellen Thermotherapie mit verschiedenen Applikationstechniken am Pankreas zu erproben und den Zusammenhang zwischen Laserleistung und Läsionsgröße zu ermitteln.
Darüber hinaus sollte mit der histopathologischen Vergleichsanalyse die besondere Eignung der MRT als Online-Monitoringverfahren für die LITT des Pankreas nachgewiesen werden.
Im Detail wurden folgende Zusammenhänge untersucht:

  1. Wie reagiert das normale Pankreasgewebe auf die LITT?
  2. Ist das Pankreas als weit dorsal gelegenes Organ der LITT zugänglich?
  3. Wie stellt sich die laserinduzierte Läsion im gesunden Pankreasgewebe im Monitoring der Magnetresonanztomographie dar?
  4. Wie stellen sich die Läsionen in der makroskopischen Beobachtung und der histologischen Untersuchung der Präparate dar?
  5. Wie stellt sich die induzierte Läsion im zeitlichen Verlauf dar?
  6. Ist die Magnetresonanztomographie eine geeignete Methode zur Online-Überwachung der LITT?
  7. Gibt es mögliche Nebeneffekte/ Komplikationen der LITT?
  8. Besteht eine Korrelation zwischen Laserleistung und Läsionsgröße und wenn ja, wie lautet eine erste Näherungsgleichung (Approximationsfunktion)?
  9. Wie korreliert die Läsionsgröße gemessen in der Magnetresonanztomographie mit der Läsionsgröße gemessen in der Histopathologie und lässt sich eine hinreichend zuverlässige Vorhersage treffen?


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28.08.2006